Особенности поражения центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией в Новосибирской области

Резюме
Цель работы. Изучить особенности поражения центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией в Новосибирской области.
Материалы и методы. Обследованы 204 взрослых пациента с ВИЧ-инфекцией, госпитализированных с поражением центральной нервной системы, средний возраст – 39 ± 3,82 года. Оценивались клинические симптомы и лабораторные показатели, уровень лимфоцитов СD4+. Проводился молекулярно-генетический анализ ВИЧ-1 (наиболее распространенный тип вируса, чаще всего встречающийся в России, США, Европе, Японии и Австралии) на базе ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор».
Результаты. Из 204 больных этиология поражения центральной нервной системы верифицирована у 75,6%, в том числе туберкулез центральной нервной системы – у 21,1%, церебральный токсоплазмоз – у 17,2%. Заболевание протекало в тяжелой форме – 68,9%, а также крайне тяжелой с летальным исходом – у 17,5% пациентов. Наибольшая летальность была среди больных с первичной лимфомой центральной нервной системы (100%), цитомегаловирусным энцефалитом (80%) и прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатией (44,4%). Наиболее низкие значения CD4+ наблюдались у больных с прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатией (78,6 ± 30,1 кл/мкл), криптококковым менингитом (53,8 ± 19,4 кл/мкл) и цитомегаловирусным энцефалитом (32,8 ± 10,3 кл/мкл). Головная боль чаще отмечалась при криптококковом менингите (100%), двигательные нарушения – при церебральном токсоплазмозе (94,3%), когнитивные и психические расстройства – при прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (88,8%) по сравнению с другими нозологиями (р < 0,001 χ2). Воспалительные изменения в ликворе чаще отмечались при туберкулезе центральной нервной системы (95,3%) и криптококковом менингите (80%), реже при церебральном токсоплазмозе (37,1%) и прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (11,1%), р < 0,001 χ2. Генотипирование ВИЧ-1 у 36 пациентов выявило два генетических варианта вируса – субтипы CRF63_02A6 (91,7%) и A6 (8,3%). У всех пациентов с субтипом А6 было среднетяжелое течение заболевания.
Заключение. Вторичные заболевания центральной нервной системы при ВИЧ-инфекции чаще сопряжены с тяжелой степенью иммунодефицита. Установленные особенности их проявлений способствуют ранним диагностике и терапии.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

В числе вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией инфекционные и опухолевые поражения центральной нервной системы (ЦНС) занимают особое место и характеризуются сложностью диагностики, тяжестью клинического течения и высокой частотой летальных исходов [1]. Чаще других регистрируются такие оппортунистические инфекции ЦНС, как церебральный токсоплазмоз, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), цитомегаловирусный (ЦМВ) энцефалит, криптококковый менингит и туберкулезный менингоэнцефалит [2]. Реже встречается поражение ЦНС такими инфекционными агентами, как Candida albicans, вирус Эпштейна – Барр, вирусы герпеса 1-го, 2-го и 3-го типов, а в ряде случаев выявляется комбинированное поражение нервной системы несколькими возбудителями [2, 7]. Особой тяжестью течения и сложностью лечения характеризуются опухолевые процессы в ЦНС, среди которых наиболее злокачественно протекает первичная лимфома головного мозга [3].

Увеличение охвата антиретровирусной терапией (АРТ) привело к существенному снижению частоты связанных с ВИЧ-инфекцией оппортунистических заболеваний ЦНС, однако в клинической практике продолжают регистрироваться случаи ее тяжелого поражения у больных ВИЧ-инфекцией [2, 4]. Наиболее уязвимы по риску развития оппортунистических заболеваний ЦНС пациенты с тяжелым иммунодефицитом (уровень лимфоцитов СD4 – менее 200 кл/мкл) [5]. Ряд исследователей связывают более агрессивное течение ВИЧ-инфекции, в том числе развитие церебральных и неврологических нарушений, с инфицированием различными субтипами ВИЧ, вирулентность которых может существенно различаться [7].

К ведущим причинам, влияющим на частоту встречаемости ВИЧ-ассоциированных инфекций ЦНС, относятся отсутствие или позднее начало АРТ, инфицирование резистентными штаммами ВИЧ, нарушение приверженности лечению, а также фоновая патология ЦНС в анамнезе [2, 6].

В лечении оппортунистических заболеваний ЦНС у пациентов с ВИЧ-инфекцией важное значение имеет ранняя диагностика и своевременное начало этиотропной терапии.

Для совершенствования диагностики и лечения поражения ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией требуется детальное изучение особенностей патогенеза и клинической картины, данных морфологических исследований при летальных случаях.

Целью данного исследования было изучить клинические и лабораторные особенности поражения ЦНС у пациентов с ВИЧ-инфекцией в Новосибирской области.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 204 пациента с ВИЧ-инфекцией в возрасте от 29 до 56 лет, госпитализированных в ГБУЗ НСО «Городская инфекционная клиническая больница № 1» г. Новосибирска с поражением ЦНС с октября 2020 г. по март 2022 г. В исследование также вошли пациенты 18 лет и старше со стадией вторичных заболеваний 4В.

Критериями исключения были:

• наличие фоновых онкологических заболеваний, в т. ч. метастатическое поражение ЦНС (кроме первичной локализации объемного образования в головном мозге);
• неврологические заболевания, в т. ч. острые сосудистые катастрофы в анамнезе с резидуальными явлениями;
• тяжелые черепно-мозговые травмы в анамнезе с резидуальными явлениями;
• эпилепсия;
• цирроз печени;
• состояние наркотического опьянения при поступлении в стационар (положительный результат иммунохроматографического анализа – ИХА – экспресс-теста на наркотические вещества). От каждого больного было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании, с соблюдением добровольности обследования в соответствии с Федеральным законом РФ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».

У всех больных оценивались выраженность и продолжительность клинических симптомов, лабораторные показатели в динамике, уровень лимфоцитов СD4‒, анамнез приема АРТ или ее отсутствие, данные лабораторной и инструментальной диагностики вторичных инфекционных заболеваний.

Подтверждение поражения ЦНС осуществлялось на основании клинических данных, а также лабораторных и инструментальных методов исследования: общий анализ цереброспинальной жидкости; компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга (КТ и МРТ соответственно). Исследование цереброспинальной жидкости проводилось на автоматическом анализаторе BC-6200; для оценки использовались общепринятые референсные значения при исследовании ликвора [13].

Для этиологической верификации поражения ЦНС проводились:

• бактериологическое исследование цереброспинальной жидкости;
• исследование ликвора путем полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ДНК ЦМВ, вируса Эпштейна – Бар (ВЭБ), Toxoplasma gondii, вирусов простого герпеса (ВПГ) 1-го, 2-го типов, микобактерий туберкулеза, криптококков, C. albicans;
• иммуноферментный анализ (ИФА) на антитела класса IgM и IgG (титр) к токсоплазме;
• морфологическое исследование тканей головного мозга умерших больных.

Для верификации этиологии вторичных заболеваний других локализаций выполнялись:

• бактериологическое исследование мокроты;
• ПЦР-исследование мокроты на ВЭБ, ЦМВ, микобактерии туберкулеза, С. albicans, Pneumocystis carinii;
• ИХА фекалий на криптоспоридии.

Для исключения септического процесса проводились бактериологическое исследование крови на стерильность; ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗИ ОБП) и сердца; рентгенограмма органов грудной клетки. Осуществлялись консультации узких специалистов – невролога и офтальмолога.

Суммарную геномную ДНК выделяли из клеточного осадка лимфоцитов с помощью набора для выделения ДНК из цельной крови «diaGene» («Диаэм», Россия) в соответствии с рекомендациями производителя. Для реакции амплификации провирусной ДНК использовали готовый мастер-микс, содержащий все компоненты для ПЦР «БиоМастер HS-Taq ПЦР-Color» («Биолабмикс», Россия), и разработанный лабораторный набор праймеров. Для каждого образца были получены фрагменты гена pol ВИЧ-1, кодирующие область протеазы – обратной транскриптазы (PR-RT, 1400 нт) вируса. Определение нуклеотидной последовательности ВИЧ-1 проводили на автоматическом секвенаторе 3130xl (AppliedBiosystems, США). Все расшифрованные фрагменты ВИЧ-1 собирали в целые последовательности в программном обеспечении Sequencher 4.1 (Gene Codes Corporation, Ann Arbor, MI). Собранные последовательности фрагментов pol (PR-RT) сравнивали с соответствующими эталонными последовательностями различных подтипов и рекомбинантных форм ВИЧ-1 из международной базы данных Los Alamos National Laboratory HIV Sequence Database [10] с использованием программного обеспечения MEGA11 [11].

Для исследуемых последовательностей ВИЧ проводили филогенетический анализ методом максимального правдоподобия с использованием IQTree v1.6.12. [12] с бутстрепом 1000 повторов на основе модели замещения GTR+I+G. Статистическую значимость топологии филогенетического дерева оценивали с помощью анализа бутстрепов.

Лечение ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний проводилось в соответствии с актуальной версией Клинических рекомендаций: ВИЧ-инфекция у взрослых.

АРТ до поступления в стационар получали только 24,0% больных (49 чел.), 21,6% больных (44 чел.) прервали ранее назначенную АРТ, 54,4% не принимали АРТ (111 чел.). Из числа 49 пациентов, получавших АРТ до госпитализации, все больные начали прием препаратов в ближайшие 5 лет на стадии вторичных заболеваний 4А-Б.

Статистический анализ данных проводился с помощью программы Statistica 10. Различия частотных характеристик качественных переменных оценивали с помощью критерия χ² Пирсона. Различия средних значений количественных показателей оценивали с помощью критерия Манна – Уитни. Значимыми считали различия при ρ < 0,05. Для количественной оценки статистического изучения связи между явлениями использовался коэффициент корреляции Спирмена.

Результаты исследования и обсуждение

Среди 204 обследованных больных преобладали мужчины – 77,9% (159 чел.). Возраст пациентов варьировал от 29 до 56 лет и в среднем составил 39 ± 3,82 года. По результатам эпидемиологического расследования установлено, что у большинства пациентов преобладал парентеральный путь инфицирования – 67,2% (137 из 204 абс.); на долю полового гетеросексуального пути пришлось 32,8% (67 из 204 абс.). Интересно отметить, что среди женщин значительно чаще регистрировался половой путь инфицирования – 82,2% (37 из 45 абс.) по сравнению с мужчинами, где доля полового пути составила 18,9% (30 из 159 абс.) (p < 0,001).

По результатам клинических, лабораторных и инструментальных данных этиология поражения ЦНС была верифицирована у 75,6% больных (154 из 204 абс.). В общей структуре заболеваний ЦНС у 204 больных ВИЧ-инфекцией преобладали туберкулезный менингит/менингоэнцефалит – 21,1% (43 из 204 абс.) и церебральный токсоплазмоз 17,2% (35 из 204 абс.) (рис. 1).

На долю серозного менингита, вызванного ВЭБ, пришлось 11,3% (23 из 204 абс.). Грибковое поражение ЦНС было представлено кандидозным менингоэнцефалитом (C. albicans) – 3,4% (7 из 204 абс.) и криптококковым менингитом – 4,9% (10 из 204 абс.) соответственно. ПМЛ выявлена у 8,8% больных (18 из 204 абс.). ЦМВ-энцефалит встречался в 2,5% случаев (5 из 204 абс.). На долю поражения ЦНС неуточненной этиологии пришлось 24,4%, среди которых очаговое поражение ЦНС зарегистрировано у 10,2% (21 из 204 абс.); серозный менингит – у 14,2% (29 из 204 абс.).

Комбинированное поражение ЦНС несколькими возбудителями встречалось в 3,4% случаев (7 из 204 абс.) и было представлено сочетанием таких агентов, как Mycobacterium tuberculosis + ВЭБ (4 чел.), ЦМВ + ВЭБ (2 чел.), T. gondii + ВЭБ (1 чел.). Гнойный менингит зарегистрирован у 4 больных (2%) и был вызван Streptococcus pneumoniae.

Объемные образования ЦНС выявлены у 2 пациентов (1%) и представлены первичной лимфомой ЦНС.

На первом этапе диагностики поражения ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией важную роль играет нейровизуализация (КТ или МРТ ГМ), которая, в дополнение к лабораторным методам исследования, позволяет ускорить процесс этиологической верификации и начала этиотропной терапии. Особенно востребованы данные исследования у лиц с подозрением на ПМЛ, этиологическое подтверждение которой требует сложных методов исследования (определение генетического материала JC-вируса в ликворе), малодоступных во многих стационарах.

Среди пациентов с установленной этиологией поражения ЦНС (n = 154) на момент поступления в стационар уровень лимфоцитов СD4+ варьировал от 9 до 301 кл/мкл^-1 и в среднем составил 127,4 ± 19,4 кл/мкл. У 11 из 154 обследованных больных (7,1%) отмечался выраженный иммунодефицит (CD4+ от 200 до 349 кл/мкл^-1), у всех остальных пациентов – тяжелый (CD4+ < 200 кл/мкл^-1) – 92,9%. Учитывая известную зависимость риска развития различных оппортунистических заболеваний и степени иммуносупрессии, проведен анализ частоты встречаемости различных нозологических форм поражения ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от уровня лимфоцитов СD4+ (рис. 2).

Пороговый уровень CD4-лимфоцитов (синий цвет) – значение СD4+ лимфоцитов, при котором начинают регистрироваться случаи оппортунистического поражения ЦНС в зависимости от этиологии, по данным медицинской литературы [1]. У пациентов с церебральным токсоплазмозом средний уровень лимфоцитов CD4+ составил 94,0 ± 11,2 кл/мкл, туберкулезным менингитом/менингоэнцефалитом – 178,1 ± 44,3, ВЭБ-менингитом – 154,5 ± 17,3. Наиболее низкие средние значения CD4+ наблюдались у больных с ПМЛ (78,6 ± 30,1 кл/мкл), криптококковым менингитом (53,8 ± 19,4 кл/мкл) и ЦМВ-энцефалитом (32,8 ± 10,3 кл/мкл).

У большинства госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС установленной этиологии заболевание протекало в тяжелой форме – 68,9% (106 из 154 абс.); среднетяжелое течение наблюдалось у 13,6% (21 и 154 абс.); крайне тяжелое с летальным исходом – у 17,5% (27 из 154 абс.). Тяжесть течения заболевания зависела не только от этиологии и распространенности патологического процесса в ЦНС, но и от органных поражений других локализаций различными вторичными агентами. Изолированное поражение ЦНС зарегистрировано только у 20,7% больных ВИЧ-инфекцией. Структура выявленных сочетанных вторичных заболеваний (за исключением ЦНС) представлена на рис. 3.

Анализ диагностированных вторичных инфекций (за исключением ЦНС) показал, что у пациентов наиболее часто регистрировался орофарингеальный кандидоз – 41,0% больных (50 чел.). Нередко регистрировались Herpes zoster – в 13,9% случаев (17 чел.) и диссеминированный и очаговый туберкулез легких – 24,5% (30 чел.). Важно отметить, что у большинства пациентов с туберкулезным поражением ЦНС выявлено активное течение туберкулеза легких с наличием свежих очагов и инфильтратов – 74,4% (32 из 43 абс.). Пневмоцистная пневмония зарегистрирована у 9,8% больных (12 чел.), ЦМВ-пневмония – у 3,8% (4 чел.), ЦМВ-ретинит выявлен у 1 больного (0,8%). Множественные вторичные инфекции зарегистрированы у 4,7% больных (6 чел.) и были представлены сочетанием: орофарингеальный кандидоз + H. zoster (4 чел.); орофарингеальный кандидоз + туберкулез легких (2 чел.).

В соответствии с целью исследования проведен анализ частоты встречаемости неврологических и церебральных симптомов при наиболее распространенных оппортунистических инфекциях ЦНС: церебральный токсоплазмоз, туберкулез ЦНС, ПМЛ и криптококковый менингит. Результаты проведенного анализа представлены в табл. 1. Оценка данных симптомов проводилась при госпитализации (первичное обращение) до начала лечения.

Установлено, что при криптококковом менингите у 100% больных регистрируется головная боль, что чаще по сравнению с церебральным токсоплазмозом – 48,6% (р = 0,004 χ²), туберкулезом ЦНС – 60,5% (р = 0,016 χ²) и ПМЛ – 11,1% случаев (р < 0,001 χ²). Головная боль носит преимущественно распирающий характер. Рвота также регистрируется, но преимущественно при криптококковом менингите (90% случаев), по сравнению с другими нозологиями с поражением ЦНС (р < 0,001 χ²).

Менингеальные симптомы в виде ригидности затылочных мышц выявлялись чаще при туберкулезе ЦНС (53,5%) и криптококковом менингите (50%) по сравнению с церебральным токсоплазмозом и ПМЛ (11,4% и 5,5% соответственно, р < 0,05 χ²). Двигательные нарушения достоверно чаще регистрировались при церебральном токсоплазмозе – 94,3% по сравнению с туберкулезом ЦНС – 53,5% и ПМЛ (61,1%) (р < 0,001 и p = 0,004 χ²), при этом интересно отметить, что при туберкулезе ЦНС и ПМЛ у большинства больных данные нарушения протекали в виде гемипареза (91,3% и 90,1% соответственно), в то время как при церебральном токсоплазмозе у 42,4% больных встречался верхний монопарез (р < 0,05 χ²). Доля больных с гемипарезом при церебральном токсоплазмозе составила 57,6%. При криптококковом менингите двигательных нарушений не зарегистрировано. Глазодвигательные нарушения при туберкулезе ЦНС встречались у 25,6% больных, то есть чаще, чем при церебральном токсоплазмозе – 5,7% (р < 0,05 χ²). При ПМЛ и криптококковом менингите глазодвигательных нарушений не выявлено. Нарушения чувствительности в виде гиперестезии и гипестезии зарегистрированы у 38,8% больных с ПМЛ, в то время как при церебральном токсоплазмозе и туберкулезе ЦНС они встречались значительно реже (8,6% и 4,6%; р = 0,008 и р < 0,001 χ² соответственно).

Судорожный синдром зафиксирован у 34,3% больных церебральным токсоплазмозом и у 25,6% больных туберкулезом ЦНС. Реже генерализованные тонико-клонические судороги наблюдались у больных ПМЛ и криптококковым менингитом (11,1% и 10% соответственно). Достоверно установлено, что когнитивные и психические нарушения в виде эмоциональной лабильности, снижения памяти и интеллекта чаще регистрировались у больных ПМЛ – 88,8% по сравнению с другими нозологиями (р < 0,001 χ²). Практически у всех больных ПМЛ с когнитивными и психическими нарушениями (15 из 16 абс. – 93,7%) данные симптомы являлись первично манифестными и послужили поводом для обращения за медицинской помощью. Нарушения сознания чаще регистрировались у больных церебральным токсоплазмозом и туберкулезом ЦНС (32,6% и 20% соответственно), по сравнению с другими вторичными заболеваниями (р < 0,05 χ²), при этом у больных туберкулезом ЦНС чаще регистрировались тяжелые формы угнетения сознания (сопор) – 42,9% по сравнению с церебральным токсоплазмозом – 14,3%.

Анализ показателей цереброспинальной жидкости при наиболее распространенных оппортунистических инфекциях ЦНС, таких как церебральный токсоплазмоз, туберкулез ЦНС, ПМЛ и криптококковый менингит, представлен в табл. 2.

Воспалительные изменения в ликворе чаще регистрировались при туберкулезе ЦНС и криптококковом менингите (95,3% и 80% соответственно) по сравнению с церебральным токсоплазмозом (37,1%) и ПМЛ (11,1%), при которых они встречались значительно реже (р < 0,001 χ²). Стоит отметить, что при туберкулезе ЦНС чаще наблюдался высокий уровень цитоза (> 100 × 10⁶ /л) – 70,7% больных с выявленными воспалительными изменениями в ликворе, в то время как при криптококковом менингите у большинства больных (75%) его уровень варьировал от 50 до 100 × 10⁶. Анализ клеточного состава ликвора не выявил характерных для определенного возбудителя особенностей. Достоверно установлено, что у больных с криптококковым менингитом и туберкулезом ЦНС чаще встречалось снижение уровня глюкозы в ликворе (70% и 93% соответственно), чем при других нозологиях, что соответствует литературным данным (р < 0,001 χ²). Повышение уровня белка в ликворе более характерно для криптококкового менингита (80%) по сравнению с ПМЛ (33,3%), туберкулезом ЦНС (44,2%) и церебральным токсоплазмозом (25,7%) (р < 0,05 χ²).

Для оценки генетического разнообразия ВИЧ-1 у больных с поражением ЦНС 36 пациентов проведено генотипирование ВИЧ-1, что выявило инфицирование двумя генетическими вариантами вируса: субтипом A6 (8,3%) и CRF63_02A6 (91,7%). Важно подчеркнуть, что для всех пациентов, инфицированных субтипом А6, было характерно среднетяжелое течение заболевания, обусловленное развитием серозного менингита неуточненной (1 чел.) и ВЭБ-этиологии (2 чел.). Очаговых поражений нервной системы у больных с субтипом A не выявлено. Среди лиц, инфицированных вирусом CRF63_02A6, регистрировалось преимущественно тяжелое течение заболевания – 81,8% (27 из 33 абс.), обусловленное очаговым поражением ЦНС различной этиологии. Среднетяжелое течение наблюдалось у 12,1% инфицированных CRF63_02A6. Крайне тяжелое течение с летальным исходом зарегистрировано у 2 больных (6,1%) с первичной лимфомой ЦНС и ПМЛ.

Структура летальных исходов (n = 27) у больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС была представлена следующими нозологиями: церебральный токсоплазмоз (6 чел.), туберкулез ЦНС (7 чел.), ПМЛ (8 чел.), ЦМВ-энцефалит (4 чел.) и первичная лимфома ЦНС (2 чел.). Наиболее высокая частота летальных исходов зарегистрирована среди больных с первичной лимфомой ЦНС – 100% (2 из 2 абс.), ЦМВ-энцефалитом – 80% (4 из 5 абс.) и ПМЛ – 44,4% (8 из 18 абс.). Доля умерших среди больных церебральным токсоплазмозом составила 17,1% (6 из 35 абс.); туберкулезном ЦНС – 16,8% (7 из 43 абс.).

В качестве примера сложной диагностики, где окончательный диагноз был поставлен только с использованием морфологического метода, представляем клинический случай первичной лимфомы ЦНС у больного ВИЧ-инфекцией, завершившийся летальным исходом.

Клинический случай

Больной А., 45 лет. Поступил в стационар на 23-й день болезни. Амбулаторно за медицинской помощью не обращался. ВИЧ-инфекция диагностирована в 2009 г., однако на учете в Центре по профилактике и борьбе со СПИД не состоял, АРТ не получал. С 1-го дня болезни родственники пациента стали отмечать изменения в поведении: агрессивность, забывчивость, нарушение памяти. С 10-го дня заболевания присоединились головные боли, общая слабость, лихорадка до 37,3 °С. Также в данный период пациент злоупотреблял алкоголем. На 23-й день заболевания возникла слабость в левой руке и нарушения зрения в виде двоения и «ряби» перед глазами. Доставлен скорой медицинской помощью в ГБУЗ НСО «ГИКБ № 1». При поступлении сатурация O₂ – 97%, частота сердечных сокращений – 96 в мин, частота дыхательных движений – 18 в мин, артериальное давление – 110/70 мм рт. ст.

Проводились обследование и терапия согласно Клиническим рекомендациям «ВИЧ-инфекция у взрослых» (2020). По результатам МРТ головного мозга выявлено объемное образование с нечеткими контурами, затрагивающее правую теменную и затылочную доли головного мозга. ПЦР-исследование ликвора на ЦМВ, ВЭБ, T. gondii, ВПГ 1-го, 2-го типа, Cryptococcus neoformans, C. albicans – отрицательное. Установлены высокая вирусная нагрузка (РНК ВИЧ 7 155 000 копий/мл), тяжелый иммунодефицит (уровень CD4+ лимфоцитов – 13 кл/мкл^-1). Несмотря на проводимую терапию, состояние пациента прогрессивно ухудшалось за счет нарастания церебрального и неврологического дефицита. Летальный исход наступил на 4-й день госпитализации. По результатам морфологического исследования выявлена первичная лимфома ЦНС. При макроскопическом исследовании обнаружен внутримозговой узел, расположенный в правой теменной и затылочной долях головного мозга, имеющий пеструю окраску за счет кровоизлияния и некроза. Микроскопическая картина представлена (рис. 4) наличием в тканях головного мозга анаплазированных элементов лимфоидного ряда с деструкцией нейропиля.

Заключение

Полученные результаты подтверждают литературные данные о зависимости развития определенных вторичных поражений ЦНС при ВИЧ-инфекции от уровня иммунодефицита. В структуре поражений ЦНС у ВИЧ-инфицированных в Новосибирской области установлено преобладание туберкулеза (21,1%), на втором и третьем местах были токсоплазмоз головного мозга (17,2%) и ПМЛ (8,8%). В то же время в европейской части Российской Федерации чаще регистрируется церебральный токсоплазмоз [9]. Комбинированное поражение ЦНС несколькими возбудителями встречалось в 3,4% случаев и было представлено сочетанием таких агентов как Mycobacterium tuberculosis + ВЭБ (4 чел.), ЦМВ + ВЭБ (2 чел.), T. gondii + ВЭБ (1 чел.). У больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС в Новосибирской области (79,3%) диагностировано сочетанное поражение различных органов оппортунистическими заболеваниями, как правило, на фоне тяжелого иммунодефицита и отсутствия или прерывания раннее начатой АРТ, что ухудшает прогноз и создает значительные сложности терапии. Изолированное поражение ЦНС зарегистрировано только у 20,7% больных ВИЧ-инфекцией. Выявлены определенные клинические и лабораторные особенности отдельных оппортунистических заболеваний ЦНС у ВИЧ-инфицированных, которые необходимо учитывать при первичном обследовании при поступлении в стационар, до получения результатов специфических методов исследования для более раннего начала этиотропной терапии. При возникновении неврологических проявлений у больных ВИЧ-инфекцией сложными для диагностики являются ПМЛ и лимфомы головного мозга, что требует использования инструментальных методов обследования (МРТ, МСКТ ГМ). Преобладание тяжелых форм поражения ЦНС у лиц, инфицированных вирусом CRF63_02A6, требует дальнейшего изучения. Проведение масштабных сравнительных исследований тяжелых форм поражения ЦНС среди пациентов с ВИЧ позволит оценить возможные субтип-специфические различия в клиническом течении заболеваний, вызванных отдельными генетическими вариантами ВИЧ-1.

Вклад авторов:
Авторы внесли равный вклад в создание статьи по следующим пунк-там: концепция статьи, разработка дизайна исследования, написание текста, сбор и обработка материала, анализ материала, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи.

Contribution of authors:
All authors contributed equally to this work and writing of the article at all stages.

Литература/References

1. Bowen L. N., Smith B., Reich D., et al. HIV-associated opportunistic CNS infections: pathophysiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Neurol. 2016; 12 (11): 662-674.
2. Thakur K. T. CNS infections in HIV. Curr Opin Infect Dis. 2020; 33 (3): 267-272.
3. Brandsma D., Bromberg J. E. C. Primary CNS lymphoma in HIV infection. Handb Clin Neurol. 2018; 152: 177-186. DOI: 10.1016/B978-0-444-63849-6.00014-1. PMID: 29604975.
4. Sadiq U., Shrestha U., Guzman N. Prevention of Opportunistic Infections in HIV/AIDS. 2023 May 22. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
5. Клинические рекомендации: ВИЧ-инфекция у взрослых, утв. МЗ РФ, 2020 год. [Clinical guidelines: HIV infection in adults. utv. MZ RF 2020 god. (In Russ.)]
6. Портнова Р. Г. Оппортунистические инфекции центральной нервной системы у ВИЧ-инфицированных больных. Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. 2018; 4 (23). Т. 2. [Portnova R. G. Opportunistic infections of the central nervous system in HIV-infected patients. Vestnik soveta molodykh uchonykh i spetsialistov Chelyabinskoy oblasti. 2018; 4 (23). Т. 2. (In Russ.)]
7. Sacktor N., Nakasujja N., Skolasky R. L., et al. HIV subtype D is associated with dementia, compared with subtype A, in immunosuppressed individuals at risk of cognitive impairment in Kampala, Uganda. Clin Infect Dis. 2009; 49 (5): 780-786.
8. Paruk H. F., Bhigjee A. I. Review of the neurological aspects of HIV infection. J Neurol Sci. 2021; 425: 117453.
9. Перегудова А. Б., Шахгильдян В. И., Цветкова О. О., Ермак Т. Н., Груздев Б. М., Юдицкий М. В., Тишкевич О. А., Шипулина О. Ю., Альварес Фигероа М. В., Сафонова А. П., Долгова Е. А., Гончаров Д. Б. Структура поражения центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией специализированного отделения инфекционной больницы. Терапевтический архив. 2010; 11 (82): 22-27. [Peregudova A. B., Shakhgil'dyan V. I., Tsvetkova O. O., Yermak T. N., Gruzdev B. M., Yuditskiy M. V., Tishkevich O. A., Shipulina O. Yu., Al'vares Figeroa M. V., Safonova A. P., Dolgova Ye. A., Goncharov D. B. Structure of damage to the central nervous system in patients with HIV infection in a specialized department infectious diseases hospital. Terapevticheskiy arkhiv. 2010. T. 82, № 11. S. 22-27. (In Russ.)]
10. Los Alamos National Laboratory HIV Sequence Database URL: https://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/HIV/mainpage.html (дата обращения: 19.09.2023).
11. Tamura K., Stecher G., Kumar S. MEGA11: molecular evolutionary genetics analysis version 11 // Molecular Biology and Evolution. 2021. V. 38. Iss. 7. P. 3022-3027. https://doi.org/10.1093/molbev/msab120.
12. Nguyen L. T., Schmidt H. A., Von Haeseler A., Minh B. Q. IQ-TREE: a fast and effective stochastic algorithm for estimating maximum-likelihood phylogenies. Molecular Biology and Evolution. 2015. V. 32. Iss. 1. P. 268-274. https://doi.org/10.1093/molbev/msu300.
13. Назаренко Г. И., Кишкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина, 2000. 544 с. [Nazarenko G. I., Kishkun A. A. Clinical evaluation of laboratory results. M.: Medicine, 2000. 544 p. (In Russ.)]

Д. В. Капустин^{1, 2}, https://orcid.org/0000-0002-7060-4710, dmitrij_kapustin_1991@inbox.ru
Е. И. Краснова^{1, 2}, https://orcid.org/0000-0003-2625-5442, krasnova-inf@rambler.ru
Н. И. Хохлова^{1, 2}, https://orcid.org/0000-0003-4497-3173, talitas@bk.ru
И. П. Осипова³, https://orcid.org/0000-0002-1507-485X, osipova_ip@vector.nsc.ru
А. В. Тотменин³, https://orcid.org/0000-0002-7418-4872, totmenin@vector.nsc.ru
Н. М. Гашникова³, https://orcid.org/0000-0002-0891-0880, ngash@vector.nsc.ru
О. М. Шишкова², gikb1@yandex.ru
Л. Л. Позднякова², gikb1@yandex.ru

¹ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 630091, Россия, Новосибирск, Красный проспект, 52
² Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Новосибирской области Городская инфекционная клиническая больница № 1; 630099, Россия, Новосибирск, ул. Семьи Шамшиных, 40
³ Федеральное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора; 630559, Россия, Новосибирская область, р.п. Кольцово

Сведения об авторах:

Капустин Дмитрий Вячеславович, к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 630091, Россия, Новосибирск, Красный проспект, 52; инфекционист Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области Городская инфекционная клиническая больница № 1; 630099, Россия, Новосибирск, ул. Семьи Шамшиных, 40; dmitrij_kapustin_1991@inbox.ru

Краснова Елена Игоревна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 630091, Россия, Новосибирск, Красный проспект, 52; инфекционист Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области Городская инфекционная клиническая больница № 1; 630099, Россия, Новосибирск, ул. Семьи Шамшиных, 40; krasnova-inf@rambler.ru

Хохлова Наталья Игоревна, к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 630091, Россия, Новосибирск, Красный проспект, 52; инфекционист Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области Городская инфекционная клиническая больница № 1; 630099, Россия, Новосибирск, ул. Семьи Шамшиных, 40; talitas@bk.ru

Осипова Ирина Павловна, младший научный сотрудник отдела ретровирусов Федерального бюджетного учреждения науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора; 630559, Россия, Новосибирская область, р.п. Кольцово; osipova_ip@vector.nsc.ru

Тотменин Алексей Владимирович, к.б.н., ведущий научный сотрудник, заведующий лабораторией ретровирусов Федерального бюджетного учреждения науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора; 630559, Россия, Новосибирская область, р.п. Кольцово; totmenin@vector.nsc.ru

Гашникова Наталья Матвеевна, к.б.н., заведующая отделом ретровирусов Федерального бюджетного учреждения науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора; 630559, Россия, Новосибирская область, р.п. Кольцово; ngash@vector.nsc.ru

Шишкова Ольга Михайловна, патологоанатом Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области Городская инфекционная клиническая больница № 1; 630099, Россия, Новосибирск, ул. Семьи Шамшиных, 40; gikb1@yandex.ru

Позднякова Лариса Леонидовна, к.м.н., главный врач Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области Городская инфекционная клиническая больница № 1; 630099, Россия, Новосибирск, ул. Семьи Шамшиных, 40; gikb1@yandex.ru

Information about the authors:

Dmitrij V. Kapustin, Cand. of Sci. (Med.), Assistant of the Department of Infectious Diseases, at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 52 Krasny Prospekt, Novosibirsk, 630091, Russia; infectiologist of the State Budgetary Healthcare Institution of the Novosibirsk Region City Infectious Diseases Clinical Hospital No. 1; 40 Semii Shamshinykh str., Novosibirsk, 630099, Russia; dmitrij_kapustin_1991@inbox.ru

Elena I. Krasnova, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Infectious Diseases at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 52 Krasny Prospekt, Novosibirsk, 630091, Russia; infectiologist of the State Budgetary Healthcare Institution of the Novosibirsk Region City Infectious Diseases Clinical Hospital No. 1; 40 Semii Shamshinykh str., Novosibirsk, 630099, Russia; krasnova-inf@rambler.ru

Natalya I. Khokhlova, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 52 Krasny Prospekt, Novosibirsk, 630091, Russia; infectiologist of the State Budgetary Healthcare Institution of the Novosibirsk Region City Infectious Diseases Clinical Hospital No. 1; 40 Semii Shamshinykh str., Novosibirsk, 630099, Russia; talitas@bk.ru

Irina P. Osipova, Researcher of the Department of Retroviruses at the Federal Budgetary Institution of Science State Research Center of Virology and Biotechnology «Vector» of Rospotrebnadzor; 630559, Russia, Novosibirsk region, Koltsovo; osipova_ip@vector.nsc.ru

Alexei V. Totmenin, Cand. of Sci. (Biol.), Leading Researcher, Head of the Laboratory of Retroviruses at the Federal Budgetary Institution of Science State Research Center of Virology and Biotechnology «Vector» of Rospotrebnadzor; 630559, Russia, Novosibirsk region, Koltsovo; totmenin@vector.nsc.ru

Natalya M. Gashnikova, Cand. of Sci. (Biol.), Head of the Department of Retroviruses at the Federal Budgetary Institution of Science State Research Center of Virology and Biotechnology «Vector» of Rospotrebnadzor; 630559, Russia, Novosibirsk region, Koltsovo; ngash@vector.nsc.ru

Olga M. Shishkova, pathologist of the State Budgetary Healthcare Institution of the Novosibirsk Region City Infectious Diseases Clinical Hospital No. 1; 40 Semii Shamshinykh str., Novosibirsk, 630099, Russia; gikb1@yandex.ru

Larisa L. Pozdnyakova, Cand. of Sci. (Med.), Head of the State Budgetary Healthcare Institution of the Novosibirsk Region City Infectious Diseases Clinical Hospital No. 1; 40 Semii Shamshinykh str., Novosibirsk, 630099, Russia; gikb1@yandex.ru

Особенности поражения центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией в Новосибирской области/ Д. В. Капустин, Е. И. Краснова, Н. И. Хохлова, И. П. Осипова, А. В. Тотменин, Н. М. Гашникова, О. М. Шишкова, Л. Л. Позднякова
Для цитирования: Капустин Д. В., Краснова Е. И., Хохлова Н. И., Осипова И. П., Тотменин А. В., Гашникова Н. М., Шишкова О. М., Позднякова Л. Л. Особенности поражения центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией в Новосибирской области. Лечащий Врач. 2023; 11 (26): 31-38. https://doi.org/10.51793/OS.2023.26.11.005
Теги: вирус иммунодефицита человека, центральная нервная система