Ведение беременности у больных острыми лейкозами

Резюме. Любой вариант острого лейкоза характеризуется тяжелым течением, высокой частотой осложнений и летальности. В течение длительного времени считалось, что при верификации гемобластозов во время беременности необходимо ее прерывание, но проведенные исследования и накопленный опыт показали, что в большинстве случаев лечение гемобластозов в полном объеме может быть проведено во время беременности без риска развития каких-либо осложнений как для матери, так и плода. Также в полном объеме проводится весь спектр диагностических исследований. Безопасность выполнения беременным таких диагностически значимых процедур, как пункционная биопсия костного мозга, подтверждена неоднократно. В большинстве случаев также осуществима люмбальная пункция с исследованием спинномозговой жидкости для исключения лейкемического поражения центральной нервной системы. Выбор тактики лечения осуществляется в зависимости от типа гемобластоза и его стадии. К основным методам лечения относятся поликомпонентная химиотерапия, поддерживающее лечение, заместительная трансфузионная терапия, экстракорпоральные методы. В I триместре высока вероятность неблагоприятного исхода беременности как для матери, так и для плода. Но в настоящее время разработаны схемы полихимиотерапии, которые могут применяться и в этом периоде. Во II и III триместрах используется полихимиотерапия препаратами, не проникающими через плаценту. Срок родоразрешения у пациенток с острыми лейкозами определяется индивидуально. Возобновление специальной терапии рекомендуется не ранее чем через 3-4 недели после родов с целью минимизации риска развития инфекционных и геморрагических осложнений в послеродовом периоде. При необходимости продолжения химиотерапии в послеродовом периоде у пациентки должна быть подавлена лактация, поскольку большинство препаратов проникает в материнское молоко. Проводимая специфическая химиотерапия не исключает возможности развития различных патологических состояний, которые могут быть расценены как осложнения цитостатической терапии, но данные состояния могут возникать и при здоровой беременности в результате спонтанных мутаций и развития врожденных аномалий у плода. Таким образом, ведение беременности у больных острым лейкозом является сложной задачей, на решение которой направлены совместные усилия гематологов и акушеров-гинекологов.

По данным Всемирной организации здравоохранения, опубликованным в 2019 г., онкологические заболевания являются одной из основных причин смерти людей в возрастной категории до 70 лет [1]. В течение последних лет во всем мире прослеживается постоянно прогрессирующий рост заболеваемости злокачественными новообразованиям (ЗНО) и смертности от онкопатологии. К предрасполагающим факторам относятся увеличение численности населения планеты и доли пожилых людей, прогрессирующее распространение основных факторов риска ЗНО, в том числе и связанных с ростом социально-экономического благополучия [2]. По данным H. Sung et al., в 2020 г. во всем мире зарегистрировано 19,3 млн новых случаев ЗНО и почти 10 млн летальных исходов. По данным статистических отчетов о частоте регистрации вновь выявленных случаев ЗНО рак молочной железы у женщин составляет 11,7% от общего количества, рак легких – 11,4%, рак прямой кишки – 10,0%, простаты – 7,3% и желудка – 5,6%. По частоте летальных исходов лидирующую позицию занимает рак легких, который составляет 18,0% от всех случаев смерти, связанных со ЗНО, далее по частоте распространенности следуют рак прямой кишки – 9,4%, печени – 8,3%, желудка – 7,7% и молочной железы – 6,9%. Частота гемобластозов в структуре ЗНО составляет 2,5% (474 519 новых случаев), смертность – 3,1% (311 594 случая) [2, 3].

Острый лейкоз (ОЛ) относится к категории гемобластозов. Данный патологический процесс включает разнородную группу опухолевых заболеваний системы крови, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми (бластными) кроветворными клетками с вытеснением нормального кроветворения и нередко инфильтрацией ими различных органов и тканей [3]. В течение многих лет беременность и ОЛ считались несовместимыми понятиями. Несмотря на достижения современной медицины до сих пор в профессиональном врачебном сообществе есть специалисты, разделяющие данное мнение. Независимо от наличия беременности любой вариант ОЛ характеризуется тяжелым течением, высокой частотой жизнеугрожающих осложнений и летальности. Дебют ОЛ в период беременности встречается в среднем с частотой 1 случай на 75-100 тысяч беременных и требует немедленного начала цитостатической терапии. При отсутствии специализированного лечения летальный исход неизбежен в течение нескольких месяцев [4].

В структуре основных подтипов гемобластозов острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) составляет приблизительно одну треть случаев, а острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) – две трети [3, 5, 6].

По данным ряда научных источников, ОЛ наиболее часто верифицируется во время II и III триместров беременности, что составляет 37% и 40% случаев соответственно. В I триместре эта цифра, как правило, оценивается примерно в 23% [7].

Верификация дебюта ОЛ не отличается от таковой у пациенток вне беременности. Ведение женщин с ОЛ во время беременности является сложной терапевтической задачей, стоящей перед врачом. Обнаруживается необходимость учета рисков, связанных с терапией матери и ее последствий для плода. Если злокачественное заболевание системы крови впервые диагностируется во время беременности, то у женщины, ее семьи и врача возникает трудный выбор: прервать жизнь будущего ребенка или пролонгировать беременность и ухудшить жизненный прогноз для матери. В этой ситуации решение часто принимается под влиянием эмоций и/или в соответствии с религиозными и этическими принципами, что может противоречить оптимальной терапевтической тактике. Безусловно, вопрос ведения беременности у женщин с гематологическими заболеваниями является крайне сложной биоэтической проблемой [4].

На состояние здоровья новорожденных от матерей с гематологическими заболеваниями влияет ряд факторов:

• тип гематологического заболевания (миело- или лимфопролиферативное заболевание, аплазия костного мозга), его клиническая форма и стадия;
• наличие/отсутствие цитостатической терапии во время беременности;
• нежелательные побочные эффекты и отдаленные последствия химиотерапии [4].

Диагностика

Диагностические обследования у беременных при дебюте ОЛ проводятся в полном объеме. Безопасность выполнения беременным таких диагностически значимых процедур, как пункционная биопсия костного мозга, подтверждена неоднократно. В большинстве случаев также осуществима люмбальная пункция с исследованием спинномозговой жидкости для исключения лейкемического поражения цент-ральной нервной системы [3].

У будущих мам обнаруживается ряд симптомов, которые закономерно возникают на фоне физиологически протекающей беременности: утомляемость и одышка, а кроме того, изменения показателей периферической крови – анемия и тромбоцитопения. Данные явления могут интерпретироваться как связанные с беременностью, что может приводить к более поздней диагностике ранних признаков ОЛ [7, 8].

Лечение

При подтверждении и верификации варианта ОЛ всегда встает вопрос о необходимости проведения курсов химио-терапии и, как следствие, – о безопасности терапии для организма будущего ребенка. Ранее существовало мнение, что ОЛ и беременность – несовместимые понятия и однозначно показано прерывание. В настоящее время тактика ведения беременных пациенток с ОЛ может иметь другой сценарий. Прерывание беременности не всегда целесообразно, так как на современном этапе развития медицины имеются новые лекарственные препараты (ЛП), оказывающие минимальное воздействие на плод, что позволяет спасать жизнь и матери, и будущему ребенку.

Выбор тактики лечения осуществляется врачом в зависимости от вида заболевания и его стадии, возможного проникновения препаратов через плаценту, оценки возможного тератогенного воздействия на плод и возможности прерывания беременности до начала терапии [4, 5].

Большинство ЛП, назначаемых для лечения ОЛ, обладают способностью проникать через плацентарный барьер и соответственно влиять на плод. При расчете дозы химиотерапевтических препаратов беременной необходимо учитывать эффект рециркуляции амниотической жидкости, что объясняет тератогенность цитостатиков, хотя фетальная доза находится в пределах терапевтической концентрации. В расчет необходимо принимать повышенный (до 50%) объем плазмы у беременных женщин и почечный клиренс выведения лекарств, что может значительно снижать концентрацию препарата в крови матери. Обнаруживаются два вида воздействия химиотерапевтических препаратов на организм: ближайшее (тератогенное воздействие на плод) и отдаленное (патология роста и развития цент-ральной нервной системы, гонадные и эндокринные нарушения, иммуносупрессия, возможные генетические нарушения). Заметим, что отдаленный эффект воздействия проводимой терапии ОЛ на плод в настоящее время практически не изучен [4].

В схемах терапии используются полные дозы препаратов, исходя из веса пациентки и без учета предполагаемой массы ребенка и околоплодных вод. Вероятность неблагоприятного исхода беременности крайне высока при диагностике ОЛ в I триместре, так как этот период характеризуется максимальной чувствительностью к тератогенному воздействию химиотерапии (чаще регистрируются мальформации, спонтанный аборт, замершая беременность). При всей тяжести течения ОЛ и агрессивности его лечения наличие данного заболевания не всегда предполагает прерывание беременности, даже в I триместре.

В зависимости от триместров беременности рассматриваются различные подходы к лечению ОЛ.

I триместр

Это критический период максимального риска тератогенных эффектов химиотерапии, особенно между третьей и десятой неделями беременности, поскольку этот период коррелирует с активным органогенезом и развитием плода [7, 9].

Для пациентов с ОЛЛ стандартный режим индукционной полихимиотерапии (ПХТ) включает комбинацию из 4 или 5 препаратов в течение 4 недель, что еще более усложняет лечение беременной из-за трудностей в подборе препаратов, оказывающих минимальное воздействие на плод. Необходимо как можно быстрее начать лечение женщины, следовательно, нужно рассмотреть вопрос о прерывании беременности перед стандартной терапией для соответствующих пациенток, которым диагноз установлен в I и начале II триместров (до 20 недель беременности), так как задержка химиотерапии может привести к летальному исходу [7]. Кроме того, отсрочка индукционной химиотерапии отрицательно влияет на вероятность ремиссии [7].

Некоторые схемы ПХТ, включающие цитарабин, доксорубицин, этопозид, не обладают тератогенным действием и могут применяться в I триместре [5]. При остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) не применяются препараты из группы ретиноидов, полностью исключается транс-ретиноевая кислота (all-trans retinoic acid – ATRA), поскольку ретиноиды обладают тератогенным эффектом (ретиноидная эмбриопатия). В соответствии с имеющимися научными данными их применение противопоказано в I триместре беременности [5]. Использование данных препаратов приводило в 14% случаев к порокам развития детей, а у 40% пациенток – к выкидышам [7]. Подобной потенциальной эмбриотоксичностью обладает триоксид мышьяка (arsenic trioxide – ATO), использование которого не рекомендуется на любом этапе беременности [8]. В научной литературе нет сообщений о случаях применения АТО во время беременности у человека, так как триоксид мышьяка проходит через плаценту. Однако в результате исследований, проводимых на животных, доказано его тератогенное, генотоксическое, канцерогенное действие. Исследования, проведенные в Бангладеш и Тайване – территориях с высоким содержанием мышьяка в окружающей среде, показали, что его воздействие на плод приводит к снижению массы тела при рождении и к преждевременным родам. Когортное исследование в Бангладеш доказало существование большого риска потери плода и младенческой смерти [10, 11].

II, III триместр

Использование химиотерапевтических препаратов, не проникающих через плаценту, показано во II и III триместрах, когда уже произошла закладка основных органов и систем организма плода [4]. Для лечения ОМЛ можно использовать даунорубицин и цитарабин. При этом необходимо проводить постоянный ультразвуковой мониторинг жизненно важных функций плода (в частности, оценку сердечной функции), состояния плаценты, в том числе с целью выявления врожденных аномалий (особенно аномалий развития конечностей) [7, 8]. Для лечения ОПЛ во время беременности может использоваться только ATRA до достижения полной ремиссии, что отсрочивает назначение химиотерапии для матери после родов [8]. Если роды необходимы в более раннем гестационном периоде (до 34 недель), следует рассмотреть возможность фармакологического ускорения созревания легких плода для профилактики респираторного дистресс-синдрома с помощью кортикостероидов [3, 8].

Родоразрешение и послеродовой период

При ОЛ срок родов должен определяться в каждом случае индивидуально, исходя из принципа наибольшей безопасности для здоровья матери и ребенка [3]. Тактика ведения беременности в III триместре преимущественно направлена на преждевременное родоразрешение [5].

Небольшая задержка в лечении рекомендована пациенткам, которым поставлен ОЛ на позднем сроке беременности (> 30 недель) [7]. Лечение следует закончить за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения при восстановлении ростков кроветворения у беременных женщин после миелосупрессивного действия химиотерапии [3-5].

В настоящее время существуют различные подходы к вопросам родоразрешения у пациенток с ОЛ.

По данным Е. С. Полушкиной и соавт., кесарево сечение производится только по достижении гематологической ремиссии, то есть восстановлении показателей крови и костного мозга после проведенного лечения, а также при отсутствии инфекционных осложнений [5].

Есть мнение, что метод родоразрешения зависит от состояния женщины, родовых путей, плода. При отсутствии противопоказаний рекомендованы роды через естественные родовые пути. Кроме традиционных акушерских показаний, показаниями для оперативного родоразрешения являются следующие факторы: панцитопения вследствие проведенной химиотерапии (агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия), необходимость немедленного начала противоопухолевой терапии при неподготовленных родовых путях, тяжелые инфекционные осложнения в послекурсовом периоде химиотерапии при сроке беременности более 30 недель, прогрессия ОЛ [3].

Возобновление специальной терапии рекомендуется не ранее чем через 3-4 недели после родов с целью минимизации риска развития инфекционных и геморрагических осложнений в послеродовом периоде [3]. При необходимости продолжения химиотерапии в послеродовом периоде у пациентки должна быть подавлена лактация, поскольку большинство препаратов проникает в материнское молоко [3, 7, 8].

Осложнения

Лечение химиотерапевтическими препаратами может привести к развитию осложнений как у матери, так и у плода. Однако у любой здоровой женщины существует риск развития врожденных аномалий плода [4, 5], обусловленных спорадически возникающими мутациями, поэтому крайне сложно дифференцировать причину таких аномалий плода у беременных с ОЛ и их связь с химиотерапией.

В зависимости от интенсивности ПХТ и применяемых химиопрепаратов 25% беременностей заканчиваются замершей беременностью в I триместре и в 13% происходит антенатальная гибель плода во II и III триместрах. Синдром внутриутробной задержки развития плода и преждевременные роды наблюдаются в 40-50% случаев. Самыми распространенными осложнениями ПХТ являются инфекционные процессы различной локализации, тошнота, рвота, панцитопения, поэтому всем беременным проводится поддерживающая терапия.

При проведении ПХТ во II-III триместрах возможен ряд осложнений: низкая масса тела ребенка при рождении, задержка внутриутробного развития, преждевременные роды, кардиотоксичность, угнетение кроветворения у новорожденного, инфекционные и геморрагические осложнения [4].

При развитии апластической анемии в период беременности показано ее прерывание. В случае возникновения беременности у больной апластической анемией в фазе ремиссии вопрос о прерывании беременности решается с учетом показателей гемопоэза и желания женщины; при ухудшении показателей гемограммы беременность прерывается. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура не влияет на собственно течение беременности. Однако могут развиться геморрагические осложнения как у матери, так и у плода, в связи с чем представляется необходимым дополнительный контроль и, при наличии показаний для проведения терапии, исключение специфических для беременности состояний, которые могут стать причиной тромбоцитопении (гипертония беременных, Hellp-синдром) [4, 5].

У больных со ЗНО, в том числе гемобластозами, имеет место активация системы гемостаза. Это может приводить к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) у беременных. Проведение профилактической антикоагулянтной терапии показано:

• при активном течении гемобластоза (впервые выявленный или рецидив);
• при проведении противоопухолевой терапии во время беременности;
• при предстоящей операции кесарева сечения [4, 5].

Исходы

При применении химиотерапии в I триместре большинство неблагоприятных исходов связано с врожденными аномалиями и спонтанными абортами. Так, гибель плода в I триместре наблюдается примерно в 40% случаев, во II триместре этот показатель составляет около 10%, при этом почти все дети, подвергшиеся химиотерапии в III триместре, родились живыми и без серьезных пороков развития [8], без признаков влияния на физическое, психоневрологическое развитие, фертильность [5, 6].

Вероятность долгосрочной безрецидивной выживаемости у беременных при использовании современных схем лечения превышает 50% [4, 6].

Исход и прогноз ОМЛ для матери во многом зависят от возраста больной. Молодые пациентки имеют благоприятный прогноз, для 40-50% пациенток до 40 лет характерна длительная безрецидивная выживаемость, однако около 10-15% пациенток с ОМЛ полностью рефрактерны к лечению и имеют неблагоприятный прогноз. Прогноз ОПЛ хороший, 5-летняя выживаемость составляет более 75%. Прогноз ОЛЛ у взрослых хуже, чем у детей, где в большинстве случаев удается добиться излечения [5]. Длительная задержка начала терапии в I триместре может быть связана с более неблагоприятным исходом для матери [8].

Вывод

Таким образом, ведение беременности у больных с ОЛ является сложной задачей, на решение которой направлены совместные усилия гематологов и акушеров-гинекологов. Долг врача связывается с необходимостью оказания помощи сразу двум пациентам и подбора наиболее эффективной терапевтической тактики, которая не причинит вреда ни будущей матери, ни плоду. В связи с этим все пациентки с системными заболеваниями крови должны вестись как группа высокого риска. В I триместре требует обсуждения вопрос о прерывании беременности ввиду потенциальных последствий химиотерапии для плода. Химиотерапевтическое лечение во II или III триместрах может не потребовать прерывания беременности, поскольку, скорее всего, будет достигнута ремиссия ОЛ и родится здоровый ребенок.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. WHO. Derived based on the data from Global Health Estimates 2020: Deaths by Cause, Age, Sex, by Country and by Region, 2000-2019. World Health Organization, 2020.
2. Sung H., Ferlay J., Siegel R. L., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2021; 71 (3): 209-249. DOI: 10.3322/caac.21660.
3. Виноградова М. А., Шмаков Р. Г, Полушкина Е. С., Паровичникова Е. Н., Савченко В. Г. Беременность и острые лейкозы: Международный опыт // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2014; 2 (4): 25-33. [Vinogradova M. A., Shmakov R. G., Polushkina E. S., Parovichnikova E. N., Savchenko V. G. Pregnancy and acute leukemia: international practice // Akusherstvo I ginekologiya. Novosti. Mneniya. Obucheniya. 2014; 2 (4): 25-33. (In Russ.)]
4. Шамрай В. С., Козырева В. А., Каплина А. А., Комарцева Е. Ю. Беременность на фоне заболеваний системы крови: риски, тактика ведения, перспективы // Главный врач Юга России. 2017; 1 (53): 13-18. [Shamrai V., Kozyreva V., Kaplina A., Komartseva E. Pregnancy on a background of blood diseases: risks, tactics, prospects // Glavnyi vrach Yuga Russia. 2017; 1 (53): 13-18. (In Russ.)]
5. Полушкина Е. С., Шмаков Р. Г., Хорошко Н. Д., Соколова М. А., Цветаева Н. В. Лейкозы и беременность // Практическая онкология. 2009; 10 (4): 237-244. [Polushkina E. S., Shmakov R. G., Khoroshko N. D., Sokolova M. A., Tsvetaeva N. V. Leukemia and pregnancy // Prakticheskaya onkologiya. 2009; 10 (4): 237-244. (In Russ.)]
6. Ticku J., Oberoi S., Friend S., et al. Acute lymphoblastic leukemia in pregnancy: a case report with literature review // Therapeutic Advances Hematology. 2013; 4 (5): 313-319. DOI: 10.1177/2040620713492933.
7. Zhu D., Tang D., Chai X., et al. Acute leukemia in pregnancy: a single institutional experience with 21 cases at 10 years and a review of the literature // Annals of Medicine. 2021; 53 (1): 567-575. DOI: 10.1080/07853890.2021.1908586.
8. Fracchiolla N. S., Sciume M., Dambrosi F., et al. Acute myeloid leukemia and pregnancy: clinical experience from a single center and a review of the literature // BMC Cancer. 2017; 17 (1): 442. DOI: 10.1186/s12885-017-3436-9.
9. Chelghoum Y., Vey N., Raffoux E., et al. Acute leukemia during pregnancy: a report on 37 patients and a review of the literature // Cancer. 2005; 104 (1): 110-117. DOI: 10.1002/cncr.21137.
10. Huyck K. L., Kile M. L., Mahiuddin G., et al. Maternal arsenic exposure associated with low birth weight in Bangladesh // Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2007; 49 (10): 1097-104. DOI: 10.1097/JOM.0b013e3181566ba0.
11. Cochet C., Simonet M., Cattin J., et al. Arsenic Trioxide Treatment during Pregnancy for Acute Promyelocytic Leukemia in a 22-Year-Old Woman // Case Reports in Hematology. 2020; 2020: 3686584. DOI: 10.1155/2020/3686584.

В. Ю. Павлова, ORCID: 0000-0003-3095-5179, vera.4447.kem@mail.ru
Д. Е. Насонкина, daria90100@mail.ru
А. И. Яковлева, alina-kmr01@mail.ru

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Кемеровский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 650056, Россия, Кемерово, ул. Ворошилова, 22А

Сведения об авторах:

Павлова Вера Юрьевна, к.м.н, доцент кафедры факультетской терапии, профессиональных болезней и эндокринологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Кемеровский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 650056, Россия, Кемерово, ул. Ворошилова, 22А; vera.4447.kem@mail.ru,

Насонкина Дарья Евгеньевна, студентка Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Кемеровский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 650056, Россия, Кемерово, ул. Ворошилова, 22А; daria90100@mail.ru

Яковлева Алина Ильинична, студентка Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Кемеровский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 650056, Россия, Кемерово, ул. Ворошилова, 22А; alina-kmr01@mail.ru

Information about the authors:

Vera Yu. Pavlova, MD, Associate Professor of the Department of Faculty Therapy, Occupational Diseases and Endocrinology at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 22А Voroshilova str., Kemerovo, 650056, Russia; vera.4447.kem@mail.ru

Daria E. Nasonkina, student of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 22А Voroshilova str., Kemerovo, 650056, Russia; daria90100@mail.ru

Alina I. Yakovleva, student of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 22А Voroshilova str., Kemerovo, 650056, Russia; alina-kmr01@mail.ru

Ведение беременности у больных острыми лейкозами/ В. Ю. Павлова, Д. Е. Насонкина, А. И. Яковлева
Для цитирования: Павлова В. Ю., Насонкина Д. Е., Яковлева А. И. Ведение беременности у больных острыми лейкозами // Лечащий Врач. 2023; 5 (26): 7-11. DOI: 10.51793/OS.2023.26.5.001
Теги: беременные, гемобластозы, полихимиотерапия, диагностика