14 октября в Москве в рамках XVIII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» состоялся сателлитный симпозиум «Через матрицу теории к реальному пациенту. Междисциплинарный подход в терапии индолентных НХЛ». Председателями симпозиума выступили Гаяне Сергеевна Тумян, д.м.н., профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины им. академика А.И. Савицкого Российской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России, заведующая отделением химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина», Москва, и Карстен Утофт Ниманн, PhD, профессор кафедры клинической медицины Университета Копенгагена, ведущий научный сотрудник и заведующий лабораторией лейкозов, отдел гематологии, Госпиталь Rigshospitalet, Копенгаген, Дания.
Первая часть симпозиума «Не упустить важное у пациента с фолликулярной лимфомой: ИГХ, ПЭТ-КТ, выбор терапии» была посвящена диагностике и терапии фолликулярной лимфомы (ФЛ) – наиболее распространенной формы индолентных (вялотекущих) неходжкинских лимфом (НХЛ), которая развивается из B-клеток и составляет до 20% всех злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Длительное время ФЛ протекает бессимптомно, что затрудняет своевременную диагностику и начало терапии. Наиболее распространенным симптомом заболевания является увеличение периферических и висцеральных лимфатических узлов, а на более поздних стадиях – ночная потливость, утомляемость и снижение веса.
|
Чтобы избежать возможных ошибок на этапе диагностики и выбора терапии для пациентов с индолентными НХЛ, клиницисту важно помнить, что индолентные НХЛ – это гетерогенная группа злокачественных лимфоидных опухолей, которая даже в рамках одного варианта заболевания, например, ФЛ, может протекать по-разному: в одних случаях, можно за больным наблюдать без начала противоопухолевого лечения, в других – болезнь отличается агрессивным течением и быстрым прогрессированием – прокомментировала Гаяне Сергеевна.
|
.jpg)
На основе клинических наблюдений пациентов с ФЛ междисциплинарная команда экспертов разобрала весь путь: от диагностики до выбора терапии. Первым с обсуждением проблем морфологической диагностики ФЛ выступил Юрий Александрович Криволапов, д.м.н. профессор, заведующий отделением клинической молекулярной морфологии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова Минздрава России, член панели патологов Европейской сети исследования лимфом, член Европейской рабочей группы исследования костного мозга, Санкт-Петербург.
Фолликулярная лимфома – фенотипически, генетически и клинически неоднородная группа опухолей лимфоидной ткани, которая сопровождается пролиферацией опухолевых центроцитов и центробластов, ассоциированной с дезорганизованной сетью фолликулярных дендритных клеток. Для постановки диагноза клиницисту важно иметь как можно более полную информацию о гистологических характеристиках опухоли, в частности о типе роста опухоли: фолликулярном (>75% фолликулярного компонента), фолликулярном и диффузном (25%-75% фолликулярного компонента), фокально фолликулярном (<25% фолликулярного компонента) и диффузном (отсутствует фолликулярный компонент). Для определения степени (градации) ФЛ традиционно применяют метод «подсчета клеток» по Mann, Berard (1983), который заключается в подсчете количества центробластов минимум в 10 опухолевых фолликулах, выбранных случайно. Согласно этой классификации, принято выделять четыре степени ФЛ: Gr1 (<50 центробластов/1.59 мм2), Gr2 (50–150 центробластов/1.59 мм2), Gr3a (>150 центробластов/1.59 мм2, но есть центроциты), Gr3b (только центробласты, центроциты отсутствуют). Зоны диффузного роста, содержащие более 150 центробластов на 1.59 мм2 обозначают как «диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) ± фолликулярная лимфома Gr1-2, Gr3a или Gr3b». Диагноз ФЛ Gr1-2 с пролиферирующей фракцией >40% может быть дополнен указанием «с высокой пролиферативной активностью».
Трудность диагностики ФЛ во многом обусловлена большим разнообразием морфологических вариантов, неоднозначным иммунофенотипом, а также внешним сходством с другими лимфомами. Среди фенотипических вариантов ФЛ наиболее часто встречаются BCL2-негативная ФЛ, CD10/BCL6-негативная, CD5-позитивная, Cyclin D1- позитивная и CD30-позитивная формы. Молекулярные варианты ФЛ включают опухоли «de novo» с перестройками генов MYC и BCL2 и/или BCL6, которые характеризуются агрессивным течением и более выраженным ответом на интенсивную терапию; NOTCH-мутантная (BCL2-отрицательная) форма; формы, связанные с мутацией генов эпигенетических регуляторов CREBBP, MLL2, EP300, EZH2 и MEF2B, возникающие на ранних стадиях заболевания; формы, связанные с аномалией 1р36/TNFRSF14 и крупноклеточная лимфома с перестройкой IRF4 с диффузным или диффузным-фолликулярным типом роста.
Профессор Криволапов подчеркнул, что для правильной оценки степени (градации) необходим учет характеристик используемых приборов (микроскопа, экрана монитора) и изучаемых признаков. Существующие методологические ограничения и систематические ошибки становятся ведущими факторами, оказывающими влияние точность морфологического диагноза ФЛ.
|
«С точки зрения статистики, прогностические факторы в патоморфологии относятся к непрерывными переменными, поэтому для определения пороговых значений для принятия решения, например, о степени (градации) ФЛ, необходимо проведение ROС-анализа. Однако, в силу сложности ROС-анализа, эти пороги часто определяют интуитивно или «волюнтаристски», что приводит к низкому межисследовательскому согласию и ставит под сомнение надежность используемых количественных морфологических критериев» – прокомментировал лектор.
|
.jpg)
Тему диагностики пациентов с ФЛ продолжил Максим Ярославович Смолярчук, врач-радиолог, эксперт ГБУЗ НПКЦ Диагностики и Телемедицины ДЗМ, заместитель главного внештатного специалиста по лучевой диагностике г. Москвы по радионуклидной диагностике, Президент МОО «Общество ядерной медицины», Москва. Максим Ярославович рассказал о роли ПЭТ/КТ в первичном стадировании и контроле ответа на терапию у пациентов с ФЛ.
Максим Ярославович отметил, что использование ПЭТ/КТ является обоснованным для опухолей, активно накапливающих 18F-фтордезоксиглюкозу (18F-ФДГ), а именно лимфомы Ходжкина и агрессивных Т- и В-клеточных неходжкинских лимфом. Это обусловлено так называемым эффектом Варбурга – переходом клеток опухоли на значительно менее энергоэффективный анаэробный гликолиз, сопровождающийся увеличением экспрессии GLUT1 рецепторов на клеточных мембранах. Для опухолей маргинальных зон и первичных экстранодальных поражений этот метод оказывается менее эффективным.
|
«В 62% случаев при ФЛ использование ПЭТ/КТ приводит повышению стадирования заболевания при I-II стадиях, выставленных по КТ. Помимо этого, ПЭТ/КТ обладает гораздо более высокой чувствительностью, по сравнению с КТ, которая достигает 97% (vs 64% у КТ)» – отметил Максим Ярославович.
|
Традиционно в качестве основного прогностического фактора и показателя ответа на терапию по данным ПЭТ/КТ используется максимальный уровень захвата глюкозы клетками опухоли – SUVmax (standardized uptake value). Однако лектор подчеркнул, что показатель SUV не вполне достоверно отражает реальный уровень захвата 18F-ФДГ, так как его расчет зависит от множества внешних и внутренних факторов – калибровки томографа, типа детекторов аппарата, используемых алгоритмов коррекции поглощения, изменения метаболизма глюкозы на фоне лечения, размера образования и т.д.
Актуальной остаётся пятибалльная шкала оценки эффективности лечения лимфом, аналогичная шкале Deauville, используемой при ХЛЛ и ДBКЛ, она имеет высокую прогностическую ценность, проста в использовании и минимально зависит от особенностей оборудования.
В настоящее время активно разрабатываются и вводятся в клиническую практику более объективные количественные методы изучения метаболизма опухоли, в частности общий метаболический объем всего опухолевого поражения (total metabolic tumor volume, TMTV), который коррелирует с показателями безрецидивной (БРВ) и общей (ОВ) выживаемости больных ФЛ.
Важную роль в диагностике и контроле ответа на терапию ФЛ также играют визуальные критерии накопления 18F-ФДГ в костном мозге – выше, ниже или на уровне печени.
|
«Несмотря на то, что ПЭТ/КТ при ФЛ не заменяет трепанобиопсию костного мозга, метод позволяет визуализировать более активную и агрессивную опухоль и большую инфильтрацию, поэтому является более точным прогностическим фактором ОВ по сравнению с трепанобиопсией» – прокомментировал лектор.
|
Говоря об оценке эффективности лечения, Максим Ярославович подчеркнул, что и в этом случае КТ имеет крайне низкую предиктивную ценность по сравнению с ПЭТ/КТ.
Вопрос выбора тактики терапии пациентов с ФЛ разобрала в своем докладе Гаяне Сергеевна Тумян.
|
10-летняя выживаемость больных ФЛ составляет 70-80%. В то же время, существует категория больных с так называемым «высоким риском» – это пациенты с ранним рецидивом и\прогрессированием заболевания в течение 24 месяцев от начала лечения и больные с гистологической трансформацией в крупноклеточную лимфому. В этой популяции риск смерти от ФЛ в 4-5 раз выше и 5-летняя общая выживаемость составляет 40-50%. Кроме этого, ФЛ характеризуется высокой частотой рецидивирования, причем каждая последующая ремиссия, как правило, короче предыдущей – отметила Гаяне Сергеевна Тумян.
|
.jpg)
Говоря о выборе первой линии терапии ФЛ, лектор обсудила результаты клинического исследования III фазы GALLIUM с участием 1202 больных с ранее нелеченой ФЛ. Пациенты, достигшие полного или частичного ответа в ходе индукционного этапа (обинутузумаб или ритуксимаб в комбинации с химиотерапией), получали в дальнейшем поддерживающую терапию антиCD20 моноклональными антителами в течение 2-х лет. Что выбрать в комбинации с химиотерапией: обинутузумаб (Газива®) или ритуксимаб?
По показателям 5-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) эффективность обинутузумаба в комбинации с химиотерапией (G-ХТ) превосходила по эффективности ритуксимаб (R-ХТ) 70.5% против 63% (отношение рисков, ОР 0.76, p=0.004). В группе больных с полным метаболическим ответом после индукции ВБП была выше среди пациентов, принимающих обинутузумаб (73.8% против 65.9% в группе ритуксимаба; ОР 0.71, р=0.04). Таким образом, обинутузумаб имел преимущества перед ритуксимабом по ВБП во всех подгруппах больных ФЛ. Кроме того, по сравнению с терапией с ритуксимабом, обинутузумаб в качестве первой линии терапии на 46% снижал риск раннего прогрессирования – прогрессирования заболевания в течение 24 месяцев (POD24), которого так опасаются клиницисты. Риск гистологической трансформации в диффузную В-крупноклеточную лимфому, который в группе больных с ранним прогрессированием ФЛ достигает 20% (каждый пятый пациент), также был ниже на фоне терапии G-ХТ и составил 40% против 60% в группе R-ХТ. Таким образом, по сравнению с терапией с ритуксимабом, обинутузумаб демонстрировал клинически значимое преимущество по показателям выживаемости без прогрессирования, независимо от режима химиотерапии, риска раннего прогрессирования и риска трансформации.
После определения в схеме моноклонального антитела встал вопрос выбора режима химиотерапии. Как показали результаты клинических исследований сравнения эффективности комбинации ритуксимаба с бендамустином (R-B) и ритуксимаба с CHOP (R-CHOP), показатели ВБП зависели от наличия этапа поддерживающей терапии. Так, согласно исследованию PRIMA, преимущества в поддерживающей терапии после режима R-CHOP были получены во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола, распространенности заболевания и ответа на индукцию.
В отсутствии поддерживающей терапии, эффективность R-B статистически значимо превосходила эффективность R-CHOP по показателям ВБП. При использовании поддерживающей терапии ритуксимабом после R-CHOP (Rmaint) по уровню ВБП R-B не превосходил R-CHOP+Rmaint. Таким образом, мы можем предположить, что поддерживающая терапия улучшала ВБП только после R-CHOP и не влияла существенно на показатели выживаемости при использовании R-B.
|
«Казалось, можно было бы просто выбрать бендамустин в качестве химиотерапии и не давать еще 2 года поддерживающую терапию, но не все так просто, важно учитывать также безопасность лечения» – прокомментировала лектор.
|
В комбинации бендамустина как с обинутузумабом, так и с ритуксимабом, частота токсических смертельных осложнений была достоверно выше по сравнению с СНОР, что связано с развитием длительной Т-клеточной деплеции и высоким риском тяжелых инфекций в случае применения бендамустина. С другой стороны, лектор подчеркнула, что в условиях пандемии, проблемы, связанные с длительным применением ритуксимаба, становятся особенно жизнеугрожающими, и существующие международные и российские рекомендации говорят о более сдержанном отношении к поддерживающей терапии.
На примере реального клинического случая Гаяне Сергеевна обратила внимание слушателей на развитие рецидива на фоне приема ритуксимаба, которое отражает развитие рефрактерности к препарату. Для этой категории больных предпочтительной опцией является назначение обинутузумаба в комбинации с бендамустином (GB). По данным исследования GADOLIN, применение режима GB с дальнейшей поддерживающей терапией обинутузумабом на 48% снижает риск прогрессирования заболевания или смерти по сравнению с монотерапией бендамустином у больных ФЛ, рефрактерных к ритуксимаб-содержащим режимам. Кроме того, применение обинутузумаба с бендамустином практически в 2 раза увеличивало время в ремиссии и время до начала следующей терапии ФЛ.
Подводя итоги своего доклада, лектор подчеркнула, что ФЛ является биологически гетерогенной опухолью с крайними вариантами течения заболевания.
|
В будущем, мы должны подойти к «персонализированной» медицине, основанной на молекулярной характеристике опухоли, индивидуальных возможностях организма, совокупности различных прогностических и предикторных факторов, оценке глубины противоопухолевого ответа. Улучшение результатов лечения возможно путем комбинации новых препаратов с разными механизмами действия, направленными как на опухоль, так и на реактивное микроокружение, которое играет ключевую роль при ФЛ. А раннее назначение обинутузумаба в комбинации с химиотерапией позволяет частично компенсировать отсутствие четких критериев, определяющих крайне неблагоприятную по прогнозу группу больных ФЛ» – прокомментировала в завершении Гаяне Сергеевна.
|
Симпозиум завершил Карстен Утофт Ниманн, PhD, профессор кафедры клинической медицины Университета Копенгагена, ведущий научный сотрудник и заведующий лабораторией лейкозов, отдел гематологии, Госпиталь Rigshospitalet, Копенгаген, Дания. Профессор рассказал о персонализированной терапии при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) на основе понимания МОБ-адаптивной (минимальной остаточной болезни) терапии.
|
«ХЛЛ – заболевание, при котором часто применяется «выжидательная тактика», прежде чем начать терапию. Именно в этот период пациент оказывается наиболее уязвим к инфекционным заболеваниям. Однако риск инфекции и осложнений также сохраняется и после начала терапии» – отметил лектор.
|
Для контроля эффективности и динамики ответа на терапию рекомендуется оценивать показатель минимальной остаточной болезни (МОБ) с помощью методов проточной цитометрии, секвенирования нового поколения, ПЦР и др. объективных лабораторных методов.
Невыявляемая МОБ (при содержании содержания ХЛЛ клеток <0.04%) указывает на достижение полной или частичной ремиссии и служит предиктором улучшения выживаемости и клинического исхода пациентов.
На примере реального клинического случая пациента с ХЛЛ (IA, комплексный кариотип, del(13q) по FISH; мутация в IGHV) и коморбидной патологией, который на момент постановки диагноза не соответствовал критериям инициации терапии (в т.ч. отсутствие В-симптомов и мутаций в TP53), лектор продемонстрировал динамику изменения риска инфекции и развития осложнений в течение 4 лет после выявления заболевания. Через два года наблюдения и спустя первый год терапии у пациента развились В-симптомы, цитопения, анемия, ночная потливость, однако отсутствовали делеция 17p и мутации TP53. Для этого пациента риск развития серьезных инфекций в первый год терапии составил 15%. Через 4 года у пациента был выявлен лимфоцитоз, увеличение лимфатических узлов, тромбоцитопения и развитие делеции 17p. В ответ на терапию ибрутинибом у больного развилась субдуральная гематома, а в течение 3 месяцев после назначения иделалисиба было выявлено прогрессирование заболевания в виде синдрома Рихтера.
Развитие нежелательных явлений, в частности высокий риск инфекционных осложнений (респираторные инфекции, инфекции кожи и мочевыводящих путей) в течение первого года после назначения лечения, остается главной проблем у пациентов с ХЛЛ.
Высокие показатели достижения ремиссии были продемонстрированы среди пациентов, рефрактерных к ритуксимабу, которым была назначения терапия обинутузумабом в сочетании с венетоклаксом.
|
«На достижение частичного или полного ответа на терапию обинутузумабом и венетоклаксом указывают невыявляемые уровни МОБ, которые служат индикатором благоприятного прогноза пациентов и повышения вероятности достижения полной клинической ремиссии» – прокомментировал Карстен Утофт Ниманн.
|
Обинутузумаб является универсальным комбинаторным партнером: он зарегистрирован и широко применяется в различных комбинациях с другими препаратами для терапии индолентных неходжкинских лимфом, в частности, при ФЛ и ХЛЛ.
|
«Для клинициста это означает, что при проведении комбинированной терапии замена ритуксимаба на обинутузумаб при ФЛ и ХЛЛ позволяет получить более длительный и глубокий противоопухолевый ответ, что способствует увеличению длительности ремиссии и повышению качества жизни пациента» – прокомментировала Гаяне Сергеевна.
|
Материал предназначен только для медицинских работников.
Чтобы ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению препарата обинутузумаб (Газива®), перейдите по ссылке: https://www.roche.ru/content/dam/rochexx/roche-ru/roche_russia/ru_RU/Instructions/Gazyva_2021-06-16.pdf
АО «Рош-Москва» 107031, Россия, г. Москва Трубная площадь, дом 2 Помещение I, этаж 1, комната 42 МФК «Галерея Неглинная» Тел.: +7 (495) 229-29-99 www.roche.ru
M-RU-00005338, Ноябрь 2021
