Современная локальная терапия ревматических заболеваний

Представлены данные по применению лекарственных средств для локального использования при ревматических заболеваниях, включая метод трансдермальной терапии. Приведены результаты проспективных рандомизированных многоцентровых плацебо-контролируемых исследов




Modern local therapy of rheumatic diseases L. N. Denisov, E. S. Tsvetkova, N. A. Shostak, E. I. Schmidt

The data on application of drugs for local therapy in rheumatic diseases, including transdermal therapy method were presented. The results of prospective randomized multi-center placebo-controlled studies were given.

Болезни костно-мышечной системы широко распространены во всем мире. При этом остеоартроз (OA) занимает лидирующее место среди всех заболеваний данной группы и является основной причиной временной нетрудоспособности. В среднем OA страдают почти 10% всего населения и почти 50% из них имеют возраст старше 50 лет.

По данным Министерства здравоохранения РФ за период с 2015 по 2016 г. в России было 3646,3 больного ОА на 100 тыс. населения. Первичная заболеваемость ОА составляет 683,4 случая на 100 тыс. населения. В России насчитывается 4 285 464 человека с установленным диагнозом ОА [1, 2].

Основные клинические симптомы OA — это боли в суставах разной интенсивности, что ограничивает не только функциональную активность, но и приводит к полной потере трудоспособности. У пожилых пациентов продолжительность жизни в большей степени зависит от интенсивности боли, чем от сопутствующих заболеваний [3].

Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неясной этиологии, которое характеризуется хроническим эрозивным артритом (синовитом) с полиартикулярным поражением и вовлечением внутренних органов. Распространенность РА в популяции — от 0,2% до 1%. Заболевание встречается во всех возрастных категориях. Только в России по статистике за 2015–2016 гг. официально зарегистрирован 298 221 пациент с РА, а по данным эпидемиологического исследования — около 800 000 пациентов [2, 4]. Первичная заболеваемость РА в России — 253,7 случая на 100 тыс. взрослого населения. Причина повышенного внимания к заболеванию в том, что уже в течение первых 3–5 лет от его начала у половины пациентов развивается стойкая нетрудоспособность с существенным сокращением продолжительности жизни [5].

Хроническая боль в области позвоночника — одна из наиболее актуальных медицинских проблем. Наиболее частый вариант — боль в нижней части спины (БНЧС). Она встречается у 9,4% населения земного шара [6]. В Западной Европе ее частота достигает 15%. В США этот показатель с 1992 г. до 2006 г. увеличился с 3,2% до 10,2% [7]. БНЧС нередко возникает как в пожилом, так и в молодом возрасте. У пожилых людей частота БНЧС, по данным разных авторов, колеблется от 15% до 50% [8].

Также несомненный интерес врачей вызывает патология периартикулярных структур, которая может быть самостоятельной нозологической формой или развиваться в рамках других ревматических заболеваний (OA и РА). В основе этих нарушений лежит поражение сухожильно-связочного аппарата, приводящее к возникновению локальных болевых синдромов. До 60% первых визитов к ревматологу составляют обращения по поводу поражения внесуставных мягких тканей [9].

В связи с вышеизложенным задача терапии ревматических заболеваний состоит в минимизация болей и воспаления в суставах и восстановлении их функций.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — наиболее часто используемые лекарственные средства при лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата. Применение классических НПВП, подавляющих выработку как провоспалительных, так и физиологических простагландинов, сопряжено с высоким риском развития серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (НПВП-гастропатии, эрозии, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения), сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, инфаркт миокарда), почек (лекарственная нефропатия) и др. [10, 11].

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в последние годы в лечении ревматических болезней, проблема безопасности применяемых лекарственных средств, особенно у больных пожилого возраста, выходит на первый план. Наряду с системной фармакотерапией, в ревматологии широко используются средства локального воздействия на болевые зоны, а появление новых лекарственных средств местной аналгезии вызывает законный интерес.

Далее представлен перечень ревматических заболеваний, при которых рекомендуется назначение локальной терапии:

  • синовиты (ОА, реактивный артрит, болезнь Бехтерева, псориатическая артропатия, кристаллическая артропатия, травматический синовит);
  • боли в нижней части спины;
  • теносиновиты, тендовагиниты, эпикондилиты;
  • миозиты;
  • периартриты;
  • флебиты;
  • посттравматические болевые синдромы;
  • непереносимость перорального приема НПВП.

Местно применяемые НПВП в виде мазей, кремов и гелей должны обладать быстрым и длительным обезболиванием, выраженным терапевтическим действием, ощущением охлаждения или согревания. Препарат для локального использования также должен иметь приятный запах, быстро всасываться, не оставлять следов после применения и не требовать согревания.

Традиционно в состав локальных лекарственных форм входят разные НПВП, часто используемые в клинической практике, — ибупрофен, диклофенак, пироксикам, кетопрофен в концентрации от 0,5% до 5%. В отдельные лекарственные препараты для местного применения к НПВП добавляют ментол, метилсалицилат, капсаицин (табл. 1).

Перечень препаратов, используемых в реальной клинической практике

Топические НПВП можно использовать в качестве дополнения к основному режиму терапии у пациентов с базовой фармакологической терапией SYSADOA больных с ОА и иммуносупрессивным лечением препаратами метотрексата, аравой и др. Топические НПВП рекомендуют раньше пероральных НПВП. Из-за меньшей системной абсорбции и лучшего профиля переносимости они могут быть предпочтительным методом лечения, особенно в возрасте ≥ 75 лет, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями или повышенным риском нежелательных лекарственных реакций (НЛР) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы (ССС) или почек. Выбор топических НПВП может быть принципиальным, поскольку хорошая адсорбция через кожу и накопление активного агента в ткани мишени важны для повышения эффективности, а низкий уровень в плазме — для минимизации системных НЛР и улучшения переносимости препарата [12].

Локальные НПВП широко применяются при ОА, однако риск развития системных (желудочно-кишечных и кардио­васкулярных) нежелательных явлений достаточно высок [13]. В связи с этим поиск средств для локальной анальгезии продолжается, поскольку оптимальный лекарственный препарат (или метод) ни прямо, ни косвенно не должен представлять опасность для пациента и требовать постоянного медицинского наблюдения.

Особый интерес представляют лечебные пластыри, созданные на основе нанотехнологий, в частности Нанопласт форте (НФ), который содержит магнитный слой из редкоземельных металлов и нанопорошок — индуктор длинноволнового инфракрасного излучения и обладает болеутоляющим, миорелаксирующим действием.

В связи с этим целью работы была оценка эффективности системной и локальной переносимости НФ в сопоставлении с пластырем-плацебо (ПЛ) у больных остеоартрозом коленных суставов (ОА КС).

Материалы и методы исследования

В двойное слепое двухнедельное проспективное сравнительное рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование было включено 120 пациентов с ОА КС I–III рентгенологической стадии по Kellgren и Lowrence. Условием включения в исследование было подписание пациентом информированного согласия, а критериями — интенсивность боли в анализируемом («целевом») суставе ≥ 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), отсутствие клинически значимых нарушений функции печени и почек, прием НПВП в стабильной дозе не менее 4 недель до исследования, адекватная стабильная терапия сопутствующих заболеваний. В исследование не включали пациентов с вторичным ОА, иными ревматическими заболеваниями (РА, болезнью Бехтерева и др.), синовитом коленных суставов, требующим введения кортикостероидов, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, поражением кожных покровов в области коленного сустава.

Первичным критерием эффективности являлось уменьшение боли в «целевом» коленном суставе (индекс WOMAC, раздел А) на ≥ 50% от исходного уровня. Кроме того, в процессе исследования проводилась в динамике оценка разделов В и С индекса WOMAC; общая оценка лечебного эффекта раздельно больным и врачом в мм по ВАШ, ежедневная оценка пациентом интенсивности боли в мм по ВАШ.

Суммарная эффективность НФ оценивалась на 14-й день раздельно врачом и больным по следующим градациям: 1 — значительное улучшение, 2 — улучшение, 3 — отсутствие эффекта, 4 — ухудшение. Потребность в приеме НПВП контролировалась на протяжении всего исследования: рассчитывалась суточная доза, фиксировалось уменьшение дозы или полная отмена НПВП в связи с уменьшением интенсивности болевого синдрома.

Переносимость НФ и ПЛ оценивалась по частоте и выраженности (в баллах от 1 до 3) локальных и/или системных нежелательных явлений. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием прикладных программ Statistica.

Результаты и их обсуждение

В исследование в соответствии с кодом рандомизации включено 120 пациентов с ОА КС, по 60 больных в обеих группах. По возрасту, продолжительности ОА, длительности обострения, индексу массы тела (ИМТ), интенсивности боли в коленных суставах, другим клиническим параметрам и общей активности болезни обе группы были полностью сопоставимы (табл. 2).

Начальная характеристика WOMAC и общей оценки пациента и врача

В целом в анализируемых группах преобладали женщины (97 больных) с ОА КС II–III стадии (93,3%), продолжительностью ОА — 7,7 года и длительностью обострения — 8,9 недели. Среднее значение ИМТ составило 29,5 кг/м2. У 55 (73%) больных диагностирован двухсторонний ОА КС. Из сопутствующих заболеваний наиболее часто (57,5%) отмечалась артериальная гипертензия.

Частота достижения 50%-го уменьшения боли (подшкала А индекса WOMAC) в группе активного НФ была достоверно выше, чем в группе ПЛ (38,2% и 16,7% соответственно, р = 0,013; точный критерий Фишера). Интенсивность боли при ходьбе уменьшилась только при использовании активного НФ (р = 0,05; двухфакторный анализ ANOVA), причем достоверное уменьшение боли было отмечено уже на 4-й день применения НФ (рис. 1).

Изменение интенсивности боли при ходьбе в зависимости от используемого пластыря

Изменение интенсивности боли по индексу WOMAC в зависимости от используемого пластыря

Суммарный показатель боли по индексу WOMAC в основной группе также достоверно уменьшился с 237,0 до 149,4 мм, что свидетельствует о выраженном анальгетическом эффекте НФ (рис. 2). На фоне лечения в основной группе достоверно уменьшилась утренняя скованность (рис. 3) и увеличилась функциональная активность (рис. 4).

Изменение шкалы WOMAC (скованность) в зависимости от используемого пластыря

Изменение суммарного значения WOMAC в зависимости от используемого пластыря

Общее состояние больных по субъективной оценке (р = 0,05) и оценке врача (р = 0,01) улучшилось статистически значимо. Отмена и уменьшение дозы НПВП происходили достоверно (р = 0,007; точный критерий Фишера) чаще в группе больных, применявших активный НФ, чем в группе ПЛ: у 23 и 7 пациентов соответственно, т. е. почти у половины больных.

При общей оценке эффективности НФ в основной группе у 82% пациентов отмечалось значительное улучшение. На фоне применения ПЛ в 52% случаев эффекта от лечения не было, 5% больных оценили свое состояние как ухудшившееся. На фоне проводимой терапии в основной группе снижение дозы НПВП зарегистрировано у 41 пациента (68,3%), в группе сравнения — только у 18 (30%).

В группе активного лечения все пациенты полностью завершили исследование. НЛР, связанных с применением НФ, не выявлено. У 1 пациента зарегистрировано обострение хронического гастрита, что исследователи не связали с использованием НФ. В группе плацебо отмечались ОРВИ (1), гипертонический криз (1), не связанные с применением пластыря-плацебо. Зарегистрированы два локальных НЛР — кожный зуд слабой выраженности и аллергический дерматит, в связи с этим пластырь-плацебо был отменен на 4-й день.

Результаты применения НФ при БНЧС представлены в открытом проспективном рандомизированном двойном слепом контролируемом сравнительном исследовании в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности пластыря НФ и пластыря ПЛ для купирования болевого синдрома. В исследование включено 60 больных с БНЧС, разделенных на две группы: 30 основная, 30 — группа плацебо. Аппликация пластыря обеих форм проводилась один раз в день на 12 часов. Курс терапии составил 9 дней.

Критерии включения:

  • острый/обострившийся хронический первичный болевой синдром в нижней части спины, имеющий рентгенологическое подтверждение диагноза;
  • пациенты обоего пола в возрасте от 20 до 65 лет;
  • небеременные, некормящие;
  • понимание устной и письменной речи;
  • интенсивность боли в спине по ВАШ при движении ≥ 50 мм;
  • подписанное пациентом информированное согласие.

Методы оценки эффективности:

  • оценка интенсивности болевого синдрома в спине по ВАШ в покое, мм;
  • оценка интенсивности болевого синдрома в спине по ВАШ при движении, мм.

Критерии эффективности:

  • изменение боли в спине не менее чем на 50% от исходного уровня по шкале ВАШ в покое и при движении;
  • доля пациентов, у которых удалось купировать болевой синдром после курсового применения пластыря;
  • доля пациентов, у которых удалось снизить интенсивность болевых ощущений после курсового применения пластыря;
  • доля пациентов, которым потребовалось/не потребовалось дополнительное назначение НПВП для снижения интенсивности болевых ощущений после курсового применения пластыря.

Оценка безопасности:

  • оценивалась частота и выраженность локальных и системных НЛР;
  • оценка переносимости локальной терапии пластырем Нанопласт форте/Нанопласт форте плацебо по градации переносимости: очень хороший эффект, хороший эффект, удовлетворительный эффект, отсутствие эффекта;
  • суммарная оценка эффекта лечения по следующим градациям: значительное улучшение, улучшение, отсутствие эффекта.

Статистика

Для количественных переменных проводился тест на соответствие распределения нормальному закону с использованием критериев Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка.

Для оценки динамики изменения данных, выраженных количественными показателями, использованы методы статистического анализа: непарный t-критерий Стьюдента, непараметрические критерии Манна–Уитни и Вилкоксона, критерий χ2 Пирсона.

Результаты исследования

В исследовании участвовало 60 больных БНС, по 30 пациентов в обеих группах. Сравнительная характеристика больных представлена в табл. 3, из которой следует, что по основным демографическим и клиническим параметрам обе группы были сопоставимы.

Сравнительная характеристика больных

В целом в анализируемых группах преобладали женщины (70% больных) в среднем возрасте 49 лет с медианой продолжительности болевого эпизода — 4 дня. Среднее значение ИМТ составило 29 кг/м2.

Сравнительный анализ эффективности

Уменьшение боли в спине более чем на 50% в покое было выше в группе НФ, чем в группе ПЛ: 96,6% и 23,3% соответственно (р = 0,001, критерий Пирсона χ2). Частота достижения не менее чем 50% уменьшения боли в спине при движении выше в группе НФ, чем в группе ПЛ — 93,3% и 40% соответственно (р = 0,001, критерий Пирсона χ2).

При общей оценке эффективности лечения пациентом в группе НФ у 36,7% больных отмечался очень хороший эффект и у 56,7% — хороший эффект, у 6,6% — удовлетворительный. При общей оценке эффективности лечения пациентом в группе ПЛ только у 13,3% больных отмечался очень хороший эффект и у 30% хороший эффект, у 40% — удовлетворительный, 16,7% больных не отмечали эффекта. Согласно критерию Пирсона χ2 группы НФ и ПЛ имели статистически значимые различия (р = 0,001).

При общей оценке эффективности лечения врачом в группе НФ у 40% больных отмечался очень хороший и у 60% — хороший эффект. Соответственно в группе ПЛ у 6,7% больных эффект был очень хороший, у 46,7% — хороший, у 33,3% — удовлетворительный, а 13,3% пациентов не отмечали эффекта. Согласно критерию Пирсона χ2 группы НФ и ПЛ имели статистически значимые различия (р = 0,001).

Интенсивность боли при ходьбе статистически значимо уменьшилась к 10-му дню в группе НФ и в группе ПЛ до медиан 20 и 40 баллов по шкале ВАШ соответственно (p < 0,05, критерий Вилкоксона). Необходимо отметить, что более выраженные изменения произошли в группе НФ (p < 0,05, критерий Манна–Уитни).

Интенсивность боли в покое также статистически значимо уменьшилась к 10-му дню в группе НФ и группе ПЛ до медиан 17 и 35 баллов по шкале ВАШ соответственно (p < 0,05, критерий Вилкоксона). Более выраженные изменения произошли во второй группе (p < 0,05, критерий Манна–Уитни).

Статистические результаты изменения интенсивности боли в покое и при ходьбе представлены в табл. 4.

Статистические результаты изменения интенсивности боли в покое и при ходьбе

Потребность в приеме НПВП дополнительно была статистически значимо меньше в группе НФ по сравнению с группой ПЛ. Медиана количества возвращенных таблеток составила 30 — в первой группе и 24 — во второй (р < 0,05, критерий Пирсона χ2).

Нежелательных явлений не отмечалось как в основной группе, так и в группе сравнения.

Заключение

Результаты проведенных исследований показали, что НФ обладает выраженным анальгезирующим эффектом и способствует улучшению функциональной активности у пациентов с болями в суставах и позвоночнике. На фоне использования пластыря статистически значительно снизилась суточная потребность в НПВП.

Отмечалась отличная и хорошая переносимость пластыря при отсутствии в его составе лекарственных компонентов, потенциально способных вызывать системные нежелательные явления, по сравнению с пластырями, содержащими анестетики и НПВП. НФ оказался эффективным и безопасным средством в комплексной терапии болезней суставов и позвоночника, в особенности для пожилых пациентов, имеющих факторы риска развития нежелательных явлений со стороны ССС и ЖКТ и противопоказания для применения НПВП.

Литература

  1. Балабанова Р. М., Эрдес Ш. Ф. Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012-2013 гг. // Научно-практическая ревматология. 2015; 53 (2): 120–124.
  2. Балабанова Р. М., Дубинина Т. В., Дёмина А. Б., Кричевская О. А. Заболеваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской Федерации за 2015–2016 гг. // Научно-практическая ревматология. 2018; 56 (1): 15–21.
  3. Денисов Л. Н., Цветкова Е. С., Голубев Г. Ш. и др. Алгоритм лечения остеоартроза коленного сустава Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеоартроза и остеоартрита // Научно-практическая ревматология. 2016; 54 (6): 641–653.
  4. Галушко Е. А., Большакова Т. В., Виноградова И. Б. и др. Структура ревматических заболеваний среди взрослого населения России по данным эпидемиологического исследования (предварительные данные) // Научно-практическая ревматология. 2018; 56 (Прил. 1): 1–29.
  5. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е. Ревматоидный артрит. В кн.: Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.: Стар-Медиа, 2017. С.17–57.
  6. Hoy D., March L., Brooks P. et al. The global burden of low back pain: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study // Ann Rheum Dis. 2014, Jun, 73 (6): 968–974.
  7. Freburger J. K., Holmes G. M., Agans R. P. et al. The rising prevalence of chronic low back pain // Ann Intern Med. 2009, Feb 9; 189 (3): 251–258.
  8. Leopoldino A. A., Diz J. B., Martins V. T. et al. Prevalence of low back pain in older Brazilians: a systematic review with meta-analysis // Rev Bras Rheumatol Engl Ed. 2016, May-Jun; 56 (3): 258–269.
  9. Олюнин Ю. А. Заболевания внесуставных мягких тканей — патогенез, клиника, лечение // РМЖ. 2007; 15 (26): 1–5.
  10. Каратеев А. Е., Алексеева Л. И., Филатова Е. Г. и др. Обезболивающие препараты в терапевтической практике. М.: ИМА ПРЕСС; 2013. С. 136.
  11. Каратеев А. Е., Насонов Е. Л., Ивашкин В. Т. и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации // Научно-практическая ревматология. 2018; 56 (Прил. 1): 1–29.
  12. Evans J. M., MacDonald T. M. Tolerability of topical NSAIDs in the elderly: do they really convey a safety advantage? // Drugs Aging. 1996. V. 9. P. 101–108.
  13. Lin J., Zhang W., Jones A., Doherty M. Efficacy of topical NON-Steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomized controlled trials // Drugs Aging. 1996. V. 9. P. 101–108.

Л. Н. Денисов*, 1, доктор медицинских наук
Е. С. Цветкова, кандидат медицинских наук
Н. А. Шостак**, доктор медицинских наук, профессор
Е. И. Шмидт***, кандидат медицинских наук

* ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва
** ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва
*** ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова, Москва

1 Контактная информация: Lev-denisov1941@mail.ru

DOI: 10.26295/OS.2020.84.16.004

 

Современная локальная терапия ревматических заболеваний/ Л. Н. Денисов, Е. С. Цветкова, Н. А.  Шостак, Е. И. Шмидт
Для цитирования: Лечащий врач № 4/2020; Номера страниц в выпуске: 22-27
Теги: ревматические заболевания, трансдермальная терапия, болевой синдром


Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:



Вход на сайт