Инсипидарный синдром у детей и подростков. Часть 1

В обзорной статье представлены современные данные о водно-электролитном балансе в норме и патологии. Изложены заболевания и состояния, которые встречаются при инсипидарном синдроме. Рассмотрены особенности клинической картины, методы диагностики и принцип




Insipidary syndrome in children and adolescents (part 1) V. V. Smirnov, L. I. Bikbaeva

The review article presents current data on water-electrolyte balance in healthy and pathological state. The diseases and conditions which occur in insipidary syndrome are described. The features of the clinical picture, diagnostic methods and treatment principles are considered.

Часть 1

Поступление и выделение воды у здоровых людей меняется в широких границах, однако осмотическая концентрация плазмы сохраняется в узком интервале. Это связано с балансом поступления и выведения почками воды.

Под инсипидарным синдромом понимают сочетание полидипсии, полиурии и гипостенурии. Полидипсия — патологически усиленная жажда, удовлетворяемая приемом воды в чрезмерно больших количествах (взрослыми более 2 л в сутки, детьми первых месяцев жизни более 160 мл на 1 кг массы тела). Полиурия — увеличенное, по сравнению с нормой, выделение мочи (для взрослых — свыше 2000 мл в сутки). В связи с разнообразием этиологических факторов данной патологии синдромальный подход является базовым звеном на пути диагностического поиска и формирования клинического диагноза. Такой подход систематизирует и уменьшает появление врачебных ошибок.

Физиология водно-электролитного обмена

В здоровом организме в оптимальных условиях через легкие, кожу и кишечник выделяется приблизительно постоянное количество воды, а сохранение водного баланса обеспечивается главным образом выделительной функцией почек, в регуляции которой важнейшую роль играют аргинин-вазопрессин (АВП) — антидиуретический гормон (АДГ), ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), натрийуретические пептиды. При этом связывающим звеном данных систем являются осмо-, баро- и волюморецепторы сосудистой стенки.

Нейрогипофизарные гормоны — АВП и окситоцин — образуются в парных супрооптических ядрах (СОЯ) и паравентрикулярных ядрах (ПВЯ) гипоталамуса, которые располагаются в стенке III желудочка. Синтезированные нейрогормоны транспортируются в связанном с нейрофизинами состоянии по аксонам нейрогипофизарного тракта в заднюю долю гипофиза, где скапливаются в виде гранул в окончаниях крупных нейронов. Аксоны этих клеток, в свою очередь, тесно связаны с капиллярами венозного сосудистого сплетения, куда экзоцитозом секретируются АДГ и окситоцин. Главным стимулятором синтеза и секреции указанных гормонов являются глутаминовая кислота, а супрессором — гамма-аминомасляная кислота [1].

Предшественником АВП является копептин (С-терминальный участок проаргинин-вазопрессина (СТ-проАВП)), который синтезируется в ядрах гипоталамуса. Физиологическая функция копептина до сих пор не до конца ясна. Вероятнее всего, он играет определенную роль в правильном структурном образовании провазопрессина и функционирует в качестве шаперона, увеличивая образование активной массы гормонов.

Вначале копептин участвует в образовании особого комплекса — препровазопрессина, состоящего из CT-проАВП, нейрофизина-II (белок-транспортер АВП из гипоталамуса в нейрогипофиз) и АВП. В процессе транспорта по аксонам происходит отщепление от препровазопрессина сигнального пептида, образуется прогормон (АВП-нейрофизин-II). В нейросекреторных гранулах задней доли гипофиза окончательно пре-про-АВП протеолитически расщепляется в АВП, нейрофизин-II и копептин, которые высвобождаются в большой круг кровообращения [2].

В настоящее время установлено, что в кровь копептин выделяется вместе с АВП в эквивалентных количествах. В отличие от последнего, копептин отличается большей стабильностью в плазме и сыворотке, и его определение позволяет более точно диагностировать все виды несахарного диабета, первичной полидипсии, гипонатриемии.

Другой фрагмент предшественника вазопрессина — нейрофизин II — действует как белок-транспортер вазопрессина из гипоталамуса в нейрогипофиз [3].

Физиологические эффекты АВП вызваны влиянием гормона на V2-рецепторы, расположенные в эпителии дистальных отделов канальцев и собирательных трубочек нефронов. Активируясь при связывании с АДГ, рецептор V2 вызывает повышение цАМФ. Это приводит к передвижению в сторону апикальной поверхности внутриклеточных везикул, содержащих аквапорины (АКП) — мембранные протеины, которые формируют поры в клетках собирательных трубочек нефрона. Следствием чего повышается проницаемость канальцев для воды. Ген, кодирующий информацию о АКП, локализуется у человека на 12-й хромосоме. Инактивация самого АДГ происходит в почках, печени, молочных железах [4, 5].

Помимо АДГ, в поддержании осмотической концентрации плазмы, обеспечивающей нормальную работу клеток, участвует механизм жажды. Это субъективное ощущение человека, возникающее при относительном или абсолютном дефиците воды в организме [6].

Формирование данного чувства связано с возбуждением питьевого центра, локализованного в структурах гипоталамуса. Как и секреция АВП, указанный механизм может стимулировать увеличение осмотического давления в плазме или снижение внутрисосудистого объема циркулирующей крови (ОЦК).

Однако в физиологических условиях на водный гомеостаз в большей степени оказывает влияние объем экскреции воды с мочой под действием АДГ, нежели количество жидкости, выпитой под действием жажды. Так, неконтролируемое потребление жидкости приводит к избыточному поступлению воды в организм, излишки которой в физиологических условиях экскретируются почками в результате подавления синтеза АДГ [7].

У здоровых людей осмотическое давление внеклеточной жидкости составляет 270–290 мОсм и поддерживается в узких пределах. Даже незначительное увеличение осмолярного давления в плазме (< 1%) вызывает быстрый выброс АДГ в кровь [1]. При нормальной секреции АДГ осмолярность мочи всегда выше 300 мОсм/л и может увеличиваться даже до 1200 мОсм/л и выше. При дефиците АДГ осмолярность мочи ниже 200 мОсм/л.

Водный баланс поддерживается в тесной связи с обменом натрия. Это основной катион внеклеточной жидкости, и именно он определяет осмоляльность плазмы, ОЦК и артериальное давление (АД). А обмен натрия, в свою очередь, находится под контролем РААС.

Факторами, контролирующими работу РААС, являются: снижение давления в артериолах почек, которое определяется барорецепторами юкстагломерулярного аппарата (ЮГА); снижение концентрации Na+ в первичной моче; повышение уровня К+ (даже в пределах физиологического диапазона).

Под влиянием пусковых механизмов клетки ЮГА, расположенные вдоль терминальной части приносящих артериол почечных клубочков, активируются, и из них в плазму крови секретируется фермент ренин. Попав в кровь, ренин превращает ангиотензиноген, циркулирующий в плазме крови, в ангиотензин I, который не имеет биологической активности. Затем последний при участии ангиотензинпревращающего фермента трансформируется в ангиотензин II.

Физиологическое действие ангиотензина II осуществляются через специ­фические ангиотензиновые рецепторы двух типов — АТ1 и АТ2. Сердечно-сосудистые, почечные, надпочечниковые эффекты реализуются через рецепторы АТ1, в результате чего в надпочечниках секретируется альдостерон [8].

Альдостерон легко диффундирует через клеточные мембраны, где оказывает свое специфическое действие через минералокортикоидные рецепторы. Эффекты действия альдостерона обусловлены влиянием на обмен калия и натрия в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефронов через белки-транспортеры Na+, белки-транспортеры К+, ферменты водородно-калиевой аденозинтрифосфатазы (протоновой помпы). Активация последней приводит к задержке натрия и, соответственно, повышению АД и ОЦК.

В регуляции водно-электролитного баланса также принимает участие предсердный натрийуретический пептид (ПНП), мозговой натрийуретический пептид (МНП) и натрийуретический пептид C-типа (СНП). Пусковыми факторами для выброса натрийуретических пептидов являются увеличение ОЦК, симпатический стимул, повышенный уровень ангионтензина II. Таким образом, происходит снижение активности РААС и увеличение натрийуреза дистальными канальцами [9].

Эти гормоны уменьшают реабсорбцию натрия, угнетая его транспорт в собирательных трубочках, и модулируют выделение АВП гипоталамусом. ПНП высвобождается при увеличении ОЦК. Влияние ПНП на почки опосредованно связано с угнетением РААС.

МНП синтезируется в желудочках мозга. Избыточное высвобождение его наблюдается при сердечной недостаточности, гипертензии, инсультах, черепно-мозговых травмах, нейрохирургических операциях. СНП вырабатывается в мозговой ткани. Его содержание растет при увеличении ПНП [10].

Патогенез

Инсипидарный синдром чаще всего возникает в результате нарушения реабсорбции воды в почечных канальцах в условиях недостаточной продукции АДГ при поражениях гипоталамуса, нейрогипофизарного тракта и задней доли гипофиза или вызывается рецепторными и ферментативными нарушениями в эпителии дистальных отделов канальцев и собирательных трубочек почек.

При снижении воздействия АДГ на V2-рецептор главных клеток собирательных трубочек происходит нарушение «встраивания» АВП-2 в апикальную клеточную мембрану, что вызывает снижение реабсорбции воды и приводит к повышению осмолярности плазмы вместе со снижением осмолярности мочи. Вода экскретируется в большом количестве, вызывая обезвоживание организма и неутолимую жажду.

В отсутствие АДГ мочевина не реабсорбируется в собирательных трубочках, что снижает осмоляльность интерстиция мозгового вещества почек, и тем самым нарушается всасывание воды, но реабсорбция натрия в этих случаях сохраняется. Почки выделяют большие количества гипотоничной мочи. Гипоосмолярность крови не возникает до тех пор, пока количество потребляемой жидкости не превысит резервы экскреции (около 12 литров в сутки).

В основе патогенеза нефрогенного несахарного диабета (ННД) лежат врожденные рецепторные или ферментативные нарушения в эпителии дистальных отделов канальцев и собирательных трубочек почек, приводящие к резистентности рецепторов к действию АДГ. Дефектный ген V2-рецептор неспособен реагировать на АДГ. Снижаются активация аденилатциклазы и образование цАМФ, что вызывает нарушение встраивания АВП-2 в люминальную мембрану клеток собирательных трубочек. Последние не реагируют на АДГ, нарушается реабсорбция воды, развивается полиурия [7].

Избыточная потеря воды также наблюдается при высоком содержании в клубочковом фильтрате осмотически активных веществ (сольвентов). К ним относятся калий, натрий, кальций, мочевина, глюкоза и др.

Полиурия считается классическим симптомом гиперкальциемии. В этом случае активируются кальций-чувствительные рецепторы (CaSR) в восходящей петле Генле, вызывая ингибирование котранспортера (Na+-K+-2Cl), что приводит к снижению реабсорбции калия, хлорида и натрия, избыточная экскреция которых нарушает реабсорбцию воды. Помимо того гиперкальциемия тормозит эффект действия АДГ на активный перенос аквапоринов из цитоплазмы эпителиоцитов собирательных трубочек в их мембраны [11]. Оба эти механизма формируют инсипидарный синдром.

Гипокалиемическое повреждение эпителия почечных канальцев на фоне общего гипокалиемического алкалоза нарушает ряд почечных функций и, главным образом, концентрирование мочи. Снижается чувствительность V2-рецепторов собирательных трубочек нефронов к АДГ, поэтому, несмотря на его избыток в крови, реабсорбция воды резко снижена. Указанная патология приводит к полиурии, гипостенурии, никтурии, протеинурии и склонности к гипогидратации.

При сольтеряющих нефропатиях реабсорбция натрия нарушается из-за повреждения канальцев или из-за снижения чувствительности канальцев к альдостерону. Гиперосмолярность плазмы при гипернатриемии в сочетании с гипогидратацией приводит к чрезмерному возбуждению центра жажды в гипоталамусе, что клинически проявляется полидипсией.

Полиурия при сахарном диабете по своему генезу является осмотической. Гликемия, превышающая 10 ммоль/л, приводит к фильтрации в клубочках глюкозы больше, чем может реабсорбироваться в канальцах. Происходит нарастание нереабсорбируемого осмотически активного сольвента, который удерживает воду в просвете канальца. Чем выше гликемия, тем резче выражена полиурия.

Усиленный почечный клиренс сольвентов без повышения их уровня в крови характерен для постобструктивной полиурии, сольтеряющего нефрита, хронической болезни почек (ХБП), гиперальдостеронизма [9].

Избыточное употребление воды, введение гипотонических растворов в сосудистую систему приводят к снижению концентрации АДГ в плазме крови и, соответственно, уменьшению реабсорбции воды в канальцевой системе нефрона. При ограничении употребления жидкости самочувствие больных остается удовлетворительным, при этом уменьшается количество мочи, а ее осмолярность повышается до физиологических пределов.

Белковое голодание или бессолевая диета также нарушают концентрационную функцию почек и вызывают поли­урию. При этом содержание эндогенного АДГ может быть нормальным или повышенным, а прием АДГ не устраняет симптомы заболевания, это связано с многими факторами, в том числе с дефицитом АКВ-2 [7].

Нозологические формы нарушения водного баланса

Центральный несахарный диабет

В клинической практике чаще встречается центральный (гипоталамический, гипофизарный) несахарный диабет (ЦНД). Дефицит вазопрессина может быть связан с нарушением образования в ядрах гипоталамуса, транспорта по гипоталамо-гипофизарному тракту, выделения гормона из гипофиза в кровь. Чаще заболевание встречается при поражениях в области воронки гипофиза.

Тенденцию к росту распространенности центральных форм несахарного диабета связывают с повышением числа оперативных вмешательств, проводимых на головном мозге, с высокой частотой черепно-мозговых травм, при которых случаи развития ЦНД составляют около 30%. Считается, что ЦНД одинаково часто страдают как женщины, так и мужчины. Пик заболеваемости приходится на возраст 20–30 лет [12]. Клинически данная форма нарушения проявляется экскрецией большого количества мочи с низкой относительной плотностью, дегидратацией и жаждой. Эти симптомы появляются при поражении не менее 80% секреторных клеток.

Генетический нейрогипофизарный НД

Семейный ЦНД составляет около 5% всех случаев заболевания. Наследуется в основном по аутосомно-доминантному типу и развивается в результате инактивирующих мутаций в гене AVP-NP11, приводящих к продукции провазопрессина с измененной пространственной структурой. Мутантный провазопрессин стимулирует аутофагоцитарный процесс, который оказывает нейротоксическое действие и вызывает гибель АВП-секретирующих нейронов. Подобные мутации в гене AVP описаны в последовательностях сигнального пептида, нейрофизина II и самого гормона [1].

Клинически при рождении и в раннем детстве водный баланс нормальный. Симптомы компульсивного потребления жидкости появляются в юности, и затем полидипсия и полиурия сохраняются на протяжении всей жизни.

Cиндром Вольфрама (DIDMOAD-синдром)

Это редкий генетически обусловленный синдром, при котором сочетаются несахарный и сахарный диабеты, атрофия зрительных нервов и нейросенсорная тугоухость. В одних случаях возникновение заболевания связано с инактивирующими мутациями в гене WFSI (локусы р16.1 и q22–24 на хромосоме 4), который кодирует 890-й аминокислотный гликопротеин (вольфрамин), обнаруживаемый в эндоплазматическом ретикулуме. Нарушение функции вольфрамина приводит к нарушению внутриклеточного кальциевого обмена с последующей гибелью клетки. В других случаях синдром вызывается делециями в митохондриальном геноме. Наследуются обе формы по аутосомно-рецессивному типу [13].

Обычно заболевание дебютирует сахарным диабетом и атрофией зрительных нервов в первом десятилетии жизни. В последующие десять лет возникают ЦНД и нейросенсорная тугоухость. Во взрослом состоянии развиваются редкие проявления этого синдрома — дилатация мочевыводящих путей, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, прогрессирующая атаксия с атрофией ствола головного мозга, гипогонадизм, нарушение психики. Специфическая терапия для синдрома Вольфрама не разработана. При сахарном и несахарном диабете проводится заместительная терапия.

Синдром де Морсье (септооптическая дисплазия)

Заболевание связано с мутацией в гене HESX1, который находится на 3-й хромосоме (сегмент 3p21.2-p21.1). Чаще встречается у лиц женского пола и характеризуется отсутствием прозрачной перегородки, гипоплазией зрительных нервов, хиазмы и гипофиза. Синдром де Морсье проявляется в раннем детском возрасте [14]. В период новорожденности фиксируют более длительное течение желтухи, симптомы гипогликемии, миотонии, отставание в физическом развитии.

Однако часто данные изменения остаются незамеченными, и родители впервые обращают внимание на проблему, когда впервые обнаруживают патологию зрительного анализатора ребенка: у детей отмечают нистагм, косоглазие, нарушение фиксации зрения. С прогрессированием синдрома выявляются отставание в интеллектуальном развитии, возможно возникновение эпилептических припадков.

Эндокринные нарушения обусловлены пороками развития гипофиза, выраженность которых варьирует от изолированного дефицита каких-либо гормонов до пангипопитуитаризма. Поэтому часто дефекты гипоталамо-гипофизарной области сочетаются с ЦНД [9].

Диагностика основывается на данных осмотра пациента, неврологического и офтальмологического обследования, магнитно-резонансной томографии головного мозга, молекулярно-генетических методов исследования. Лечение требует стандартной заместительной гормонотерапии.

Окулоцереброренальный синдром Лоу

Редкое мультисистемное расстройство, вызываемое мутациями в гене OCRL (хромосома Xq25–26), который кодирует инозит-полифосфат-5-фосфатазу. Встречается только у мужчин, женщины являются носительницами этого гена. Типичным для синдрома является наличие врожденной катаракты, проксимальной дисфункции почечных канальцев, умственной отсталости [15].

Первыми проявлениями мутации с самого рождения являются изменения со стороны зрительного анализатора и тяжелая мышечная гипотония, которые могут считаться отдельными симптомами разных заболеваний. Типичен внешний вид больного: большие уши, седловидный нос, выраженные признаки рахита, голубые склеры.

Почечная дисфункция развивается гораздо позднее, но именно низкомолекулярная протеинурия является главным признаком синдрома Лоу и наблюдается у всех пациентов. Это состояние отражает нарушение эндоцитоза, опосредованного дефектом мегалин-кубулинового рецептора в проксимальных канальцах.

Диагностическими особенностями является наличие ретинолсвязывающего белка в моче, который увеличивается примерно в 1000 раз выше верхнего предела нормы. Альтернативными маркерами являются альфа-1 и бета-2 микроглобулин, последний же нестабилен при рН мочи < 5,5. Хотя экскреция низкомолекулярных белков с мочой повышена, концентрация сывороточного альбумина в норме.

Другие характерные особенности — прогрессирующее отставание в физическом и психомоторном развитии, которое наблюдается в первые годы жизни ребенка. У многих пациентов развивается изнурительная артропатия. Лечение симптоматическое, продолжительность жизни редко превышает 40 лет.

Приобретенный центральный несахарный диабет

Краниофарингеома

Доброкачественная эпителиальная опухоль с внутричерепной локализацией, развивающаяся вследствие нарушения процессов инволюции эмбриональных клеток краниофарингеонального пути (карман Ратке). У большинства больных выявляется мутация в гене β-катенина. В большинстве случаев заболевание диагностируется на поздней стадии, иногда через несколько лет после первых симптомов. В дебюте болезни чаще встречается внутричерепная гипертензия, сопровождающаяся головными болями, тошнотой.

В зависимости от расположения опухоли по отношению к хиазме возникают различные варианты сужения полей зрения. Несахарный диабет до операции наблюдается у 17% пациентов. Вследствие поражения структур гипоталамо-гипофизарного тракта нарушается секреция гормонов роста, гонадотропных, тиреотропных гормонов, адренокортикотропного гормона гипофиза [16].

Продолжение статьи читайте в следующем номере.


В. В. Смирнов1, доктор медицинских наук, профессор
Л. И. Бикбаева

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: smirnov-web@mail.ru

DOI: 10.26295/OS.2019.54.33.008

 

Инсипидарный синдром у детей и подростков (часть 1)/ В. В. Смирнов, Л. И. Бикбаева
Для цитирования:  Лечащий врач № 6/2019; Номера страниц в выпуске: 34-37
Теги: дети, подростки, водно-электролитный баланс

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: