Роль ренальной инфекции в формировании и прогрессировании тубулоинтерстициального поражения почек у детей

Проблема тубулоинтерстициального поражения почек (ТИПП) остается актуальной в педиатрической нефрологии в связи с многообразием причин ее развития, прогрессированием с развитием хронической болезни почек (ХБП), множественностью причин, обусловливающих инициацию и прогрессирование ТИПП [1–3].

Тубулоинтерстициальное поражение почек — это воспалительное (бактериальное и абактериальное) и невоспалительное повреждение интерстициальной ткани почек с расположенными в ней сосудами (артериальными и венозными), лимфатическими протоками, нервными окончаниями, а также чашечно-лоханочной системы врожденного, наследственного или приобретенного генеза с исходом в нарастание необратимых морфологических изменений (интерстициальный фиброз) параллельно со снижением функциональных возможностей почек, формированием хронической болезни почек [4].

К факторам инициации интерстициального повреждения относят интраренальный рефлюкс, активность бактериального воспаления, в т. ч. свойства микробных агентов [5–8]. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) обнаруживается у 85–100% детей со сморщиванием почек на фоне ренальной инфекции; интерстициальный фиброз наблюдается у 25% детей с рецидивирующим течением ренальной инфекции, из которых 30–50% имеют ПМР; интерстициальный фиброз более типичен для рефлюкса на фоне ренальной инфекции, нежели для «стерильного» рефлюкса; интерстициальный фиброз может быть смоделирован созданием рефлюкса и инфицированием нижних мочевыводящих путей [9–13]. Факторами риска развития ТИПП при ренальной инфекции являются: III–V степень ПМР, двусторонний ПМР, интраренальный рефлюкс, сочетание с обструкцией, частые рецидивы пиелонефрита, поздняя диагностика, невыполнение назначений врача, генетические факторы (DD-фенотип гена АКФ) [14].

Установлена зависимость формирования ТИПП от ПМР: чем меньше степень ПМР, тем большее значение имеет ренальная инфекция в формировании ТИПП [15]. Р. А. Жетищев, проведя прижизненные морфологические исследования ткани почек больных с рефлюкс-нефропатией (РН), установил, что у 15% обследованных детей с ТИПП на фоне ПМР развивается интерстициальный фиброз [16].

В настоящее время обсуждаются три основных механизма инициации ТИПП при ПМР: дисплазия почечной ткани в сочетании с ПМР; «стерильный» персистирующий ПМР, запускающий иммунологический механизм развития ТИПП; деструкция почки в результате инфицированного ПМР в чашечно-лоханочную систему и сосочки. Эти механизмы могут существовать как в отдельности, так и в сочетании друг с другом [17]. Повреждение почечной паренхимы наиболее часто отмечается при инфицировании интраренального рефлюкса [18, 19]. Ренальная инфекция является одним из основных факторов, приводящих к инфильтрации почечного интерстиция воспалительными клетками с последующей выработкой ими медиаторов воспаления и фиброгенеза [20].

Большое значение в прогрессировании ТИПП также отводят бактериальному компоненту, в том числе таким патогенным потенциалам микроорганизмов, как биоцины, адгезины, инвазины, импедины, экзотоксины, метаболические особенности микробной клетки. Эти свойства бактерий способствуют формированию антибиотикорезистентности и других факторов агрессии и защиты микроорганизмов, приводящих к постоянно рецидивирующему течению микробно-воспалительного поражения тубулоинтерстициальной ткани почек с исходом в интерстициальный фиброз [21]. С. С. Пауновой установлено, что у детей с часто рецидивирующим течением ренальной инфекции увеличивается продукция медиаторов воспаления с развитием нефросклероза [22]. Этот факт способствует развитию более выраженных как морфологических, так и функциональных тубулоинтерстициальных изменений почек [23]. Каждое последующее обострение ренальной инфекции расширяет зону ТИПП, способствуя процессам фиброгенеза [22].

Материалы и методы исследования

Цель исследования — установить значение ренальной инфекции у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом в формировании и прогрессировании ТИПП.

Проведено обследование 188 детей, в том числе 118 детей с РН на разных стадиях ТИПП; 40 пациентов с ПМР без признаков ТИПП, 30 детей контрольной группы (табл.).

Критерии включения пациентов в клиническое обследование:

• добровольное информированное согласие родителей ребенка на участие в клиническом обследовании;
• возраст пациентов от 1 года до 17 лет включительно;
• наличие верифицированных диагнозов по международным критериям: ПМР (комитет по интернациональному изучению ПМР, 1981), РН [24].

Критерии исключения больных из исследования:

• отказ родителей от участия в клиническом обследовании;
• двусторонняя РН;
• двусторонний ПМР;
• ХБП III–V (С3-С5).

В результате проведенного обследования выделены следующие группы клинического наблюдения:

1) дети с ПМР без признаков ТИПП (n = 40);
2) дети с РН А (n = 30);
3) дети с РН В (n = 30);
4) дети с РН С (n = 30);
5) дети с РН D (n = 28).

Контрольную группу составили условно здоровые дети (n = 30).

При постановке диагноза РН использована классификация, предложенная J. M. Smellie, основанная на степени нефросклероза, верифицированной по результатам нефросцинтиграфии:

• А — наличие не более 2 очагов нефросклероза;
• В — выявление более 2 очагов нефросклероза с сохранением участков неизмененной паренхимы;
• С — генерализованные изменения почечной паренхимы, уменьшение почки в размерах;
• D — конечная стадия сморщивания почки, с сохранением менее 10% функционирующей паренхимы [24].

Диагноз ПМР верифицировался на основании критериев, разработанных Комитетом по интернациональному изучению пузырно-мочеточникового рефлюкса в 1981 г. по степени заброса рентгеноконтрастного вещества и дилатации чашечно-лоханочной системы почек [24].

Клинико-параклиническое обследо­ва­ние детей проводилось в Государственном автономном учреждении здравоохранения «Городская клиническая больница № 6» города Оренбурга.

Нефросцинтиграфия, позволившая верифицировать стадии РН, проводилась на базе отделений радиоизотопной диагностики ГБУЗ Оренбургская ОКБ. Динамическая и статическая нефросцинтиграфия (НСГ) с фармпрепаратом, меченным 99 mTc-пентатех, проводилась на сцинтиляционной γ-камере «МВ-9200» («Гамма», Венгрия) с оценкой обработки данных по программе «Сцинтипро», регистрирующей ангиографические, ренографические и сцинтиграфические показатели почек. По сцинтиграммам определяли форму, размер, положение почек, состояние их паренхимы, очаги патологического распределения радио­фармпрепарата (РФП); по уровню накопления и характеру распределения активности в почечной паренхиме оценивали состояние гемодинамики почек и отдельных участков ее сосудистого русла.

Всем детям проведена оценка функционального состояния почек по пробам Реберга с поправкой по формуле Шварца, Зимницкого, суточной экскреции с мочой титруемых кислот, аммиака. Верификация ХБП проводилась на основании критериев NKF/КDOQI (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) [25].

Микробиологическое исследование мочи на определение характера и степени бактериурии проводилось всем детям классическим бактериологическим методом, основанным на посеве исследуемого материала в соответствующую питательную среду.

Статистическая обработка материала произведена путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней (m) с помощью биометрических методов анализа, коэффициента Стьюдента (t) с последующим нахождением уровня достоверности различий (р) по таблицам. Достоверным считали различие при р < 0,05. Коэффициент корреляции между основными параметрами рассчитан по Spearman с применением корреляционного анализа и расчетом коэффициента корреляции (r). Степень тесноты связи оценивалась по величине коэффициента корреляции по системе Кэндэл (1978): r < 0,1 — связь отсутствует; 0,1 < r < 0,3 — слабая степень связи; 0,3 < r < 0,7 — умеренная степень связи; 0,7 < r < 1,0 — сильная степень связи. Для выявления предикторов инициации интерстициального повреждения (формирования ТИПП) и прогрессирования ТИПП проведены корреляционный анализ, факторный анализ [26].

Результаты исследования

Нами проведено клиническое обследование пациентов с ПМР (n = 40) и РН (n = 118) на разных стадиях формирования и прогрессирования ТИПП.

Дебют ТИПП у детей наблюдаемых групп выявлен в следующие возрастные периоды: до 3-летнего возраста — 16,1% (n = 19), от 4 до 7 лет — 15,3% (n = 18), от 8 до 12 лет — 30,5% (n = 36), старше 13 лет — 38,1% (n = 45). Присоединение симптомов ренальной инфекции зафиксировано в возрасте от 1 года до 5 лет (66,9%, n = 79). Среди клинических проявлений ТИПП на долю ренальной инфекции приходилось 88,1% (n = 104). Клиническая картина ренальной инфекции отличалась у больных различных возрастных групп. Дети в возрасте до 7 лет предъявляли жалобы на ночное (70,3%, n = 26) и дневное (29,7%, n = 11) недержание мочи, интоксикацию (45,9%, n = 17), нарушение уродинамики (37,8%, n = 14). У больных в возрасте от 8 до 12 лет преобладали признаки нарушения уродинамики (69,4%, n = 25), абдоминальный синдром (52,7%, n = 19). У пациентов в возрасте от 13 до 17 лет преобладали: признаки нарушения уродинамики (35,5%, n = 16), люмбалгия (46,6%, n = 21), интоксикация (75,5%, n = 34). Отсутствие субъективных жалоб было характерно для детей в возрасте старше 13 лет.

Нами проведен анализ частоты и характера течения ренальной инфекции у больных с ТИПП. Рецидивирующее течение ренальной инфекции в анамнезе выявлено у 88,1% (n = 104) детей с РН. Нами установлены различия частоты ренальной инфекции в зависимости от степени склеротических изменений при ТИПП у детей с РН. По мере прогрессирования ТИПП у детей с РН установлено снижение частоты ренальной инфекции. Так, у больных с начальными проявлениями ТИПП (РН А и РН В) ренальная инфекция диагностировалась в 100% случаев, у детей с РН С в 83,3%, а с РН D в 67,8% случаев (рис. 1).

При изучении особенностей этиологического фактора ренальной инфекции у больных с РН выявлено, что высев микрофлоры в анамнезе отмечен в 62,7% случаев (n = 74), из них E. coli изолирована у 79,7% больных (n = 59), Klebsiella оxytoci — у 17,5% (n = 13), Staphylococci aureus — у 1,4% (n = 1); Streptococcus haemolyticus — у 1,4% (n = 1). Высев микрофлоры отмечался как в виде монокультуры, так и в виде их ассоциаций. Достоверных отличий этиологической структуры ренальной инфекции в зависимости от стадии ТИПП нами не выявлено (p > 0,001) (рис. 2).

В результате исследования функционального состояния почек у детей с ПМР и РН на разных стадиях ТИПП установлено стадийное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и канальцевых функций почек.

На основании результатов корреляционного анализа нами установлено, что на долю ренальной инфекции приходится 18,06% среди предикторов формирования ТИПП. Результаты корреляционного анализа подтверждены данными факторного анализа, установившего значение ренальной инфекции среди предикторов формирования ТИПП (38,05%). Результаты проведенного нами дисперсионного анализа установили, что на долю ренальной инфекции приходится 17,83% среди предикторов прогрессирования ТИПП, что также было подтверждено результатами факторного анализа (27,3%).

Нами установлены корреляционные связи СКФ и частоты ренальной инфекции (r = 0,8). По мере прогрессирования ТИПП отмечается снижение СКФ и частоты бактериального воспаления в тубулоинтерстициальной ткани почек. Нами установлены корреляционные связи показателей нарушения уродинамики и бактериальных факторов (частота ренальной инфекции) при формировании ТИПП (r = 0,9), но не установлены корреляционные связи показателей нарушения уродинамики с частотой атак ренальной инфекции при прогрессировании ТИПП (r = 0,1).

Обсуждение

Нами установлено, что по мере прогрессирования ТИПП происходит стадийное снижение частоты бактериального воспаления тубулоинтерстициальной ткани почек, что доказывает превалирование процесса фиброгенеза над процессом бактериального воспаления по мере прогрессирования интерстициального фиброза у детей с РН.

Нарушение уродинамики является одним из факторов инициации интерстициального повреждения, влияет на активность бактериального воспаления тубулоинтерстициальной ткани почек при формировании ТИПП, но не влияет на активность бактериального воспаления в тубулоинтерстициальной ткани почек при прогрессировании ТИПП.

Ренальная инфекция является значимым предиктором формирования (38,05%) ТИПП у детей с ПМР, прогрессирования ТИПП (27,3%) у пациентов с РН.

Проведенное исследование обусловливает необходимость ранней диагностики, своевременной рациональной терапии и профилактики рецидивов ренальной инфекции у детей с ТИПП [27].

Литература

1. Игнатова М. С. Детская нефрология. Руководство для врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. 696 с.
2. Папаян А. В., Савенкова Н. Д. Клиническая нефрология детского возраста. СПб: СОТИС, 2005. 718 с.
3. Cerdon M. Reflux nephropathy // J. Pediatric urology. 2008. Vol. 4. P. 414–421.
4. Вялкова А. А. Актуальные проблемы тубулоинтерстициального поражения почек у детей // Педиатрия. 2008. Т. 87, № 3. С. 122–127.
5. Картамышева Н. Н., Чумакова О. В., Кучеренко А. Г. Некоторые механизмы формирования тубулоинтерстициального компонента при хронических заболеваниях почек // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2002. № 6. С. 176–187.
6. Паунова С. С. ПМР и рефлюксная нефропатия/Международная школа по детской нефрологии под эгидой International paediatric nephrology assotiation, europen society for paediatric nephrology. Лекции. Оренбург. 2010. С. 233–247.
7. Ранняя диагностика рефлюкс-нефропатии у детей. Информационно-методическое письмо/Под ред. Вялковой А. А. Оренбург, 2002. 18 с.
8. Jung D. E, Koo J. W. Urinary excretion of various urinary proteins in children with vesicoureteral refux // Pediat. Soc. 2003. Vol. 46 (10). P. 987–982.
9. Лопаткин Н. А. (ред.) Урология: Нац. руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
10. Пекарева H. A., Пантелеева Е. Ю., Лоскутова С. А., Чупрова A. B. Особенности течения и диагностики пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей // Педиатрия. 2008. № 3. С. 31–36.
11. Edwin A. S. Pyelonephritis, renal scarring, and reflux nephropathy: a pediatric urologist’s perspective // Pediatr Radiol. 2008. Vol. 38. P. 76–82.
12. Jose M. P. S., Jose S. S. D., Eleonora M. L. et al. Independent risk factors for renal damage in a series of primary vesicoureteral reflux: A multivariate analysis // Nephrology. 2009. Vol. 14 (2). P. 198–204.
13. Soylu A., Demir B. K., Tt. rkmen M. et al. Predictors of renal scar in children with urinary infection and vesicoureteral reflux // Pediatr Nephrol. 2008. Vol. 23 (12). P. 2227–2232.
14. Silva J. M., Diniz J. S., Lima E. M. et al. Independent risk factors for renal damage in series of primary vesicoureteral reflux: a multivariate analysis // Nephrology (Carlton). 2009. Vol. 14 (2). P. 198–204.
15. Chertin B., Natsheh A., Fridmans A. et al. Renal scarring and urinary tract infection after endoscopic correction of vesicoureteral reflux // J. Urol. 2009. Vol. 182 (4). P. 1706–1707.
16. Жетищев Р. А., Мамбетова А. М. Диспластические фенотипы у больных с врожденными аномалиями органов мочевой системы/Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине, посв. 85-летию академика РАМН В. А. Таболина. Москва, 16–18 июня 2011. С. 81.
17. Swerkersson S., Jodal U., Sixt R. et al. Relationship among vesicoureteral reflux, urinary tract infection and renal damage in children // J. Urol. 2007. Vol. 178. P. 647–651.
18. Бухарин О. В., Вялкова А. А., Гриценко В. А. Клинико-микробиологическое обоснование ранней диагностики пиелонефрита у детей // Российский педиатрический журнал. 2003. № 2. С. 42–47.
19. Hagerty J., Maizels M., Kirsch A. et al. Treatment of occult reflux lowers the incidence rate of pediatric febrile urinary tract infection // J. Urol. 2008. Vol. 72 (1). P. 72–78.
20. Вялкова А. А., Гриценко В. А. Современные представления об этиологии, патогенезе и ранней диагностике микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей / Материалы III Конгресса педиатров-нефрологов России. СПб, 2003. С. 21–31.
21. Jahnukainen T., Chen M., Celsi G. Mechanisms of renal damage owing to infection // Pediat. Nephrol. 2005. Vol. 162 (3). P. 245–253.
22. Паунова С. С. Рефлюкс-нефропатии. В кн.: Детская нефрология. Руководство для врачей. М. С. Игнатова (ред.). 3-е издание. М.: МИА. 2011. С. 502–511.
23. Hansson S., Dhamey M., Sigstrom O. et al. Dimercapto-succinic acid scintigraphy instead of voiding cystourethrography for infants with urinary tract infection // J Urol. 2004. Vol. 172. P. 1071.
24. Smellie J. M., Ransley P. G. Development of new renal scars: a collaborative study // BJM. 1985. V. 290. P. 1457–1460.
25. National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification, and stratification // Pediatrics. 2003. Vol. 111. P.1416–1421.
26. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер. с англ. М.: Практика, 1998. 459 с.
27. Вялкова A. A. Хроническая болезнь почек в педиатрической нефрологии / Материалы Международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии». Оренбург, 2010. С. 63–75.

И. В. Зорин¹, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Плотникова
С. А. Чеснокова
Е. В. Гунькова

ФГБОУ ВО ОрГМУ МЗ РФ, Оренбург

¹ Контактная информация: zorin2000@yandex.ru