Бактериальные лизаты (ОМ-85) у детей: старые и новые возможности применения

Использование бактериальных лизатов в качестве иммуномодуляторов для повышения иммунологической реакции широко обсуждается. Данный обзор обобщает основные клинические исследования по изучению влияния бактериального лизата ОМ-85 на инфекции дыхательных пут




Bacterial lysates (OM-85) in children: old and new opportunities for application

Use of bacterial lysates as immunomodulators for increase of immunologic reaction is widely discussed. This review generalizes main clinical studies on influence of bacterial lysate OM-85 on respiratory infections. The results show that average amount of acute respiratory diseases (ARD) is decreased in application of OM-85, as well as frequency of exacerbations in patients with chronic bronchopulmonary pathology and number of antibiotic courses. The data of systematic reviews show that OM-85 is especially useful for children with recurrent ARD.

РЕКЛАМА

Инфекции дыхательных путей являются широко распространенной проблемой здоровья взрослых и детей, что влечет за собой повышенные экономические затраты во всем мире: до 20% медицинских консультаций, 30% пропусков работы и 75% всех назначений антибиотиков [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения они являются основной причиной смерти детей в возрасте до 5 лет во всем мире [2]. Частота инфекций снижается по мере взросления, но средний уровень заболеваемости у взрослых по-прежнему составляет два раза в год.

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) поражают как верхние, так и нижние дыхательные пути и могут быть вызваны широким спектром микроорганизмов. Наиболее частой причиной болезни, как правило, являются вирусы, такие как вирусы гриппа и парагриппа, РС-вирус, аденовирус, риновирусы [1]. Однако некоторые бактерии вызывают осложнения ОРЗ, такие как острый средний отит, синусит, бронхит, пневмония. Исследования показали, что общий процент осложнений составляет более 15%. Простые эпизоды респираторной инфекции, как правило, имеют хороший прогноз, но при рецидиве и/или бактериальной суперинфекции могут привести к многочисленным осложнениям, требующим различных медицинских и хирургических процедур, в частности, соответствующей антибактериальной терапии. Кроме того, продолжительность детской ОРЗ нередко затяжное. К тому же рекуррентные инфекции дыхательных путей могут быть вызваны различными видами бактерий, например, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes, Acinetobacter spp., Chlamydophila pneumoniae, Enterobacteriaceae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Nocardia asteroides, Pasteurella multocida, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia и др. [3].

Следует отметить, что транзиторные изменения в системе иммунитета у ребенка связаны с постепенным созреванием иммунной системы, что способствует частым ОРЗ. Однако они не являются признаком иммунодефицита, а связаны чаще всего с высоким уровнем контактов с источниками инфекции. В условиях детского коллектива формируется групповой иммунитет к ряду возбудителей, на что указывает высокий процент носительства при отсутствии заболеваний [1, 3].

Одним из традиционных терапевтических подходов для профилактики и лечения бактериальных инфекций дыхательных путей является прием антибиотиков, особенно при повторных эпизодах заболевания. Однако их эффективность существенно снизилась за эти годы (скорее всего из-за частого и неправильного употребления антибиотиков, которая изменила восприимчивость распространенных респираторных патогенов), таким образом сводя к минимуму преимущества для пациента. Поэтому вакцинация остается наиболее эффективным и целенаправленным методом профилактики респираторных инфекций [1]. Однако, к сожалению, современные возможности позволяют профилактировать лишь небольшое количество респираторных инфекций (грипп, пневмококковая, гемофильная), а возбудителей ОРЗ гораздо больше, чем существующих вакцин. Кроме того, для респираторных патогенов характерна быстрая изменчивость и специфический иммунитет против них непродолжителен. Поэтому препараты, влияющие на создание специфического иммунитета против конкретного возбудителя инфекции? дыхательных путей, имеют большое значение.

В настоящее время спектр иммунокорригирующих препаратов довольно широк, и следует отметить, что большинство иммунокорригирующих препаратов (стимуляторы, модуляторы) не имеют четкой селективности воздействия на различные звенья иммунной системы. Их использование требует строгого учета показаний и противопоказаний, динамического клинического и иммунологического контроля, а повторные курсы обычно проводят не чаще, чем 1–2 раза в год.

Большую популярность приобретают различные бактериальные иммуномодуляторы. Они могут быть системного (Бронхо-Мунал, Рибомунил, Бронхо-Ваксом и др.) или преимущественно топического действия (ИРС 19, Имудон).

Одним из современных высокоэффективных бактериальных иммуномодуляторов является ОМ-85 (торговое название Бронхо-Мунал, Бронхо-Ваксом), содержащий лиофилизированный лизат наиболее частых возбудителей острых респираторных заболеваний: Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Branhamella catarralis, Haemophilus influenzae, Klebsiella ozaenae, Streptococcus viridans. Препарат может назначаться детям с 6 месяцев (детские формы препарата) и зарекомендовал себя в качестве эффективного средства профилактики [4].

ОМ-85 применяют внутрь в капсулах, содержащих 3,5 мг лиофилизированного экстракта для детей с 6 месяцев и 7 мг для взрослых и детей с 12 лет. В кишечнике лиофилизованные бактерии оказывают действие на пейеровы бляшки, тем самым активируя Т- и В-лимфоциты. Иммунные клетки затем транспортируются с лимфой в лимфатические узлы брыжейки, чтобы созреть. Активированные иммунные клетки мигрируют в слизистую оболочку дыхательных путей и стимулируют врожденный и адаптивный иммунитет, а также выработку секреторных антител IgA в слизистой дыхательных путей [3, 4].

Защитный эффект от бактерий ОМ-85 реализует в основном из-за своей модулирующей роли на клеточный и гуморальный ответы. В частности, последние исследования показывают, что иммунопротекторное действие ОМ-85 опосредуется стимуляцией Th1-клеточного ответа [5], а также путем стимулирования синтеза иммуноглобулинов, в основном IgA В-лимфоцитами. Также ОМ-85 влияет на клеточный ответ, повышает врожденный иммунитет в респираторной системе, стимулируя фагоцитарную активность, тем самым увеличивая уничтожение вторгшихся патогенов [6]. Описаны различные механизмы, с помощью которых бактериальный лизат стимулирует фагоцитирующие клетки. Mauel и соавт. показали, что бактериальные иммуномодуляторы увеличивают производство супероксидов и нитритов альвеолярными макрофагами, тем самым повышая бактерицидный и цитолитический эффекты [7]. Кроме того, экспериментальные данные показали, что ОМ-85 повышает экспрессию молекул адгезии [8] и CD-14-независимый путь активации лейкоцитов. Более подробно основные механизмы действия ОМ-85 обобщены на рис.

Механизм действия Бронхо-Мунала на иммунный ответ

Иммуностимулирующие компоненты ОМ-85, а именно: порин, муреин, и N-концевая часть липопротеина, вероятно, активируют иммунную систему путем связывания толл-подобных рецепторов (TLRs) [5, 9, 10].

Доказательства эффективности и безопасности ОМ-85 у детей

Увеличение как специфического, так и неспецифического ответа иммунной системы считается ключевым моментом при лечении и профилактике ОРЗ. В этой связи эффективность ОМ-85 в укреплении иммунной системы и сокращение количества ОРЗ были исследованы в значительном количестве клинических испытаний и проанализированы в систематических обзорах.

Большинство рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных у детей с ОРЗ, продемонстрировали эффективность и безопасность ОМ-85.

Еще в 1993 г. Collet с соавт. изучено влияние лечения OM-85 у детей от 6 до 36 месяцев [11]. В то время как риск ≥ 4 ОРЗ/год в конце наблюдения был существенно ниже в группе лечения по сравнению с плацебо, выявлено снижение на 48% риска ≥ 3 эпизодов инфекции верхних дыхательных путей в течение уже 3-месячного периода лечения в группе, получавшей ОМ-85.

ОРЗ часто являются причиной пропущенных учебных дней у детей в возрасте от 6 до 13 лет. Одно из исследований показало эффективность профилактики повторных эпизодов респираторных инфекций с помощью ОМ-85 у детей, находящихся в детском доме и подверженных микробной контаминации [12]. По окончании исследования среднее количество ОРЗ в группе ОМ-85 составила 1,0 (0,0–3,0, 5-й и 95-й перцентиль), а в контрольной группе — 3,0 (2,0–5,0, 5-й и 95-й перцентиль) (р < 0,05). Кроме того, авторы показали, что лечение OM-85 значительно уменьшило количество пропущенных дней в школе, а также курсов антибиотиков и продолжительность заболевания (р < 0,001), по сравнению с плацебо.

Эффективность ОМ-85 для предотвращения ОРЗ у детей дошкольного и школьного возраста была подтверждена исследованием Gutiérrez-Tarango и соавт. [13]. В данном исследовании в дополнение к снижению количества и длительности респираторных инфекций в группе лечения по сравнению с плацебо (среднее ± SD: 5,04 ± 1,99 против 8,0 ± 2,55 соответственно) авторы наблюдали значительное снижение количества курсов антибиотиков (р < 0,001 в обоих случаях).

ОМ-85 значительно снижает средний уровень заболеваемости инфекцией верхних дыхательных путей на 16% (р < 0,05 по отношению к группе плацебо) у детей с повторными эпизодами ОРЗ у детей 3–8 лет [14]. Различия между двумя группами увеличились в течение 5-месячного периода наблюдения. При этом уменьшение частоты заболеваний верхних дыхательных путей, хотя и значительное, менее выражено, чем в предыдущих исследованиях. Эти параметры могут быть связаны с повышенной восприимчивостью к ОРЗ определенных групп [12] или вследствие экологических воздействий [13], что указывает на большую эффективность бактериальных лизатов у детей с повышенной восприимчивостью к респираторным инфекциям.

Несмотря на то, что увеличение частоты обострений астмы и синдрома бронхиальной обструкции, провоцируемых респираторными агентами, является основным в детской популяции, эти состояния обычно входят в число критериев исключения в педиатрических клинических испытаниях, поэтому данных по этому вопросу недостаточно. Тем не менее изучаются возможности профилактики бронхообструкции на фоне ОРЗ [15]. Современные методы терапии, включая ингаляционные кортикостероиды, имеют ограниченную эффективность в предотвращении вирус-индуцированных приступов затрудненного дыхания, возникающих у детей раннего возраста. Таким образом, необходима первичная и вторичная профилактика у детей с вирус-индуцированными приступами свистящего дыхания. Эффективность ОМ-85 для уменьшения частоты свистящего дыхания была исследована у 75 детей дошкольного возраста [16]. В этом рандомизированном, двойном слепом исследовании авторы продемонстрировали сокращение на 37,9% количества приступов затрудненного дыхания у леченых пациентов по отношению к плацебо (p < 0,01), что говорит об эффективности ОМ-85 для вторичной профилактики у этой группы пациентов. На сегодняшний день недостаточно данных об эффективности бактериальных лизатов в предотвращении респираторных инфекций у детей с аллергическими заболеваниями, подчеркивается возможность использования этого метода и дальнейшее изучение эффективности у детей с астмой.

Многие исследования у взрослых продемонстрировали, что ОМ-85 увеличивает уровень секреторного IgA, а также IgA, IgG и IgM в в сыворотке крови [3].

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное у детей с острыми респираторными инфекциями, показало значительное снижение уровня IgG4 подкласса на фоне использования ОМ-85 [17]. Поскольку активная роль IgG4 подкласса была продемонстрирована в гиперчувствительности I типа, эти данные демонстрируют, что дополнительная терапия OM-85 может быть полезна для уменьшения тяжести ОРЗ у детей с аллергическими заболеваниями дыхательных путей.

Антигенный эффект ОМ-85 был изучен также в популяции детей с дефицитом IgA, с целью оценить риск развития аутоиммунных реакций [18]. В этом 4-летнем проспективном исследовании у 63 детей с дефицитом IgA, с повторными фебрильными инфекциями и инфекциями дыхательных путей, OM-85 назначался 37 детям. В конце исследования частота ОРЗ не отличалась в двух группах детей с дефицитом IgA. Однако при этом отсутствовали клинические и лабораторные аутоиммунные маркеры у детей, получивших лечение.

Общий эффект OM-85 в лечении инфекций дыхательных путей рассматривался также в систематических обзорах. Систематический качественный анализ 13 клинических исследований (2721 пациент) выявил слабое доказательство в пользу ОМ-85 для профилактики инфекций у детей, с тенденцией к уменьшению числа инфекций [19].

В 2010 г. Schaad провел систематический обзор для оценки эффективности ОМ-85 для профилактики ОРЗ у детей [20]. Восемь рандомизированных контролируемых исследований были включены в исследование (дети в возрасте 1–12 лет). Было показано снижение на 26,2% частоты респираторных инфекций. Результаты исследований были очень разнородны из-за клинических и методологических разнообразий. Однако автор указывает на то, что благоприятное действие ОМ-85 было особенно выражено у детей с высоким риском инфекций дыхательных путей.

В своем последнем обновлении систематического обзора «Иммуно­стимуляторы для профилактики инфекций респираторного тракта у детей» Del Rio Navarro и соавт. показали, что среди проанализированных 35 исследований (участников 4060, < 18 лет, не страдающих астмой, атопией или хроническими респираторными заболеваниями) наблюдалось в целом снижение ОРЗ на 40% [21, 22]. Они предположили, что лучший эффект от снижения заболеваемости зависит от фоновых состояний, и пришли к выводу, что иммуномодуляторы следует назначать только детям с доказанной высокой восприимчивостью к респираторным инфекциям [22].

Небольшое количество систематических обзоров связано с высокой гетерогенностью исследований и недостаточным количеством пациентов в некоторых исследованиях [3, 22].

Современные рекомендации предписывают возможность применения бактериальных лизатов в острый период заболевания и с профилактической целью. В острый период респираторных инфекций назначение препаратов более эффективно в сочетании с этиотропной терапией. В педиатрической практике используют детские формы ОМ-85, в которых содержится половинная взрослая доза бактериального лизата (0,0035 г). Для профилактики инфекционных заболеваний дыхательных путей препарат применяют тремя 10-дневными курсами с 20-дневными интервалами между ними [4]. Эффект ОМ-85 сохраняется в течение 6 месяцев, что важно для определения интервала между курсами. У детей с частыми повторными заболеваниями в течение года показано проведение двух трехмесячных курсов по 10 дней каждый месяц.

Для лечения препарат используется в остром периоде заболевания — по 1 капс./сут до исчезновения симптомов заболевания, но не менее 10 дней. В последующие 2 мес возможно профилактическое применение препарата по 1 капс. в течение 10 дней с 20-дневным интервалом между курсами. У детей раннего возраста содержимое капсулы растворяют в небольшом количестве жидкости (молоко, чай, сок) [4].

Таким образом, эффективность и безопасность ОМ-85 были продемонстрированы в нескольких клинических испытаниях, а также в системных аналитических обзорах [23]. Профилактика респираторных инфекций является основополагающей в педиатрии, где частота острых и рецидивирующих инфекций дыхательных путей значительна. Соотношение риск/польза благоприятное при использовании OM-85 в качестве профилактики. Кроме того, важными являются данные в отношении снижения использования антибиотиков, облегчения симптомов и продолжительности болезни.

Имеются также данные о перспективах использования ОМ-85 у определенных групп пациентов, например, таких как пациенты ВИЧ-инфицированные, с хроническими заболеваниями легких, атопическим дерматитом [24–26]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить эти данные и подтвердить положительные результаты при лечении OM-85, а также более точно определить оптимальную дозу и режим дозирования.

Литература

  1. Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей. Практическое руководство для врачей / Под ред. проф. Н. А. Геппе, проф. А. Б. Малахова. М., 2012. 47 с.
  2. Williams B. G., Gouws E., Boschi-Pinto C., Bryce J., Dye C. Estimates of world-wide distribution of child deaths from acute respiratory infections // Lancet Infect Dis. 2002, 2: 25–32. 10.1016/S1473–3099 (01)00170–0.
  3. MiceliSopo S., Onesimo R., Giorgio V., Fundarò C., Tabacco F., Calvani M. Efficacy of over-the-counter immunostimulants in the prevention of paediatric recurrent acute respiratory tract infections. Criticisms and pitfalls of available metanalyses // Eur Ann Allergy ClinImmunol. 2011, 43 (5): 157–161.
  4. Официальная инструкция препарата Бронхо-мунал. Рег. номер П N011633/01 https://medi.ru/instrukciya/bronkho-munal-p_12515/.
  5. Huber M., Mossmann M., Bessler W. G. Th1-orientated immunological properties of the bacterial extract OM-85 BV // Eur J Med Res. 2005, 10: 209–217.
  6. Rozy A., Chorostowska-Wynimko J. Bacterial immunostimulants — mechanism of action and clinical application in respiratory diseases // Pneumonol Alergol Pol. 2008, 76: 353–359.
  7. Mauel J., Van Pham T., Kreis B., Bauer J. Stimulation by a bacterial extract (Broncho-Vaxom) of the metabolic and functional activities of murine macrophages // Int J Immunopharmacol. 1989, 11: 637–645. 10.1016/0192–0561 (89)90149–5.
  8. Duchow J., Marchant A., Delville J. P., Schandene L., Goldman M. Upregulation of adhesion molecules induced by Broncho-Vaxom® on phagocytic cells // Int J Immunopharmacol. 1992, 14: 761–766. 10.1016/0192–0561 (92)90073-T.
  9. Alyanakian M. A., Grela F., Aumeunier A., Chiavaroli C., Gouarin C., Bardel E., Normier G., Chatenoud L., Thieblemont N., Bach J. F. Transforming growth factor-beta and natural killer T-cells are involved in the protective effect of a bacterial extract on type 1 diabetes // Diabetes. 2006, 55: 179–185. 10.2337/diabetes.55.01.06.db05–0189.
  10. Navarro S., Cossalter G., Chiavaroli C., Kanda A., Fleury S., Lazzari A., Cazareth J., Sparwasser T., Dombrowicz D., Glaichenhaus N., Julia V. The oral administration of bacterial extracts prevents asthma via the recruitment of regulatory T cells to the airways // Mucosal Immunol. 2011, 4: 53–65. 10.1038/mi.2010.51.
  11. Collet J. P., Ducruet T., Kramer M. S., Haggerty J., Floret D., Chomel J. J., Durr F. The Epicrèche Research Group: Stimulation of nonspecific immunity to reduce the risk of recurrent infections in children attending day-care centers // Pediatr Infect Dis J. 1993, 12 (8): 648–652.
  12. Jara-Pérez J. V., Berber A. Primary prevention of acute respiratory tract infections in children using a bacterial immunostimulant: a double-masked, placebo-controlled clinical trial // Clin Ther. 2000, 22: 748–759.
  13. Gutiérrez-Tarango M. D., Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months // Chest. 2001, 119: 1742–1748.
  14. Schaad U. B., Mütterlein R., Goffin H. BV-Child Study Group: Immunostimulation with OM-85 in children with recurrent infections of the upper respiratory tract: a double-blind, placebo-controlled multicenter study // Chest. 2002, 122: 2042–2049.
  15. Holt P. G., Sly P. D. Prevention of allergic respiratory disease in infants: current aspects and future perspectives // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007, 7: 547–555.
  16. Razi C. H., Harmanci K., Abaci A., Özdemir O., Hizli S., Renda R., Keskin F. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children // J Allergy Clin Immunol. 2010, 126: 763–769.
  17. Del-Río-Navarro B. E., Luis Sienra-Monge J. J., Berber A., Torres-Alcántara S., Avila-Castañón L., Gómez-Barreto D. Use of OM-85 BV in children suffering from recurrent respiratory tract infections and subnormal IgG subclass levels // Allergol Immunopathol (Madr). 2003, 31: 7–13.
  18. Karaca N. E., Gulez N., Aksu G., Azarsiz E., Kutukculer N. Does OM-85 BV prophylaxis trigger autoimmunity in IgA deficient children? // Int Immunopharmacol. 2011, 11: 1747–1751.
  19. Steurer-Stey C., Bachmann L. M., Steurer J., Tramèr M. R. Oral purified bacterial extracts in chronic bronchitis and COPD: systematic review // Chest. 2004, 126: 1645–1655.
  20. Schaad U. B. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review // World J Pediatr. 2010, 6: 5–12.
  21. Del-Rio-Navarro B. E., Espinosa-Rosales F. J., Flenady V., Sienra-Mongen J. J. L. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children // Evid Based Child Health. 2012, 7: 629–717.
  22. Del-Rio-Navarro B. E., Blandon-Vigil V. Commentary on «Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic review» // Eur J Pediatr. 2008, 167: 121–122.
  23. Fernando De Benedetto, Gianfranco Sevieri. Prevention of respiratory tract infections with bacterial lysate OM-85 bronchomunal in children and adults: a state of the art // Multidisciplinary Respiratory Medicine. 2013, 8: 33.
  24. Capetti.A, Zucchi P.., Landonio S, Terzi R., Argenteri B., Ricci E., Rizzardini G. XVIII International AIDS Conference. Efficacy and tolerability of OM-85 BV in the prevention of seasonal respiratory infections in HIV-infected patients at high risk of recurrent events. 2010, Abstract no. TUPE0097.
  25. Tang H., Fang Z., Xiu Q. On behalf of the Broncho-Vaxom Study Group (Shanghai, China): ERS Annual Congress. Efficacy and safety of bacterial lysates in patients with chronic obstructive pulmonary disease and exacerbation. 2011, Abstract number 3358.
  26. Bodemer C., Guillet G., Cambazard F., Boralevi F., Ballarini S., Milliet C. et al. Adjuvant treatment with the bacterial lysate (OM-85) improves management of atopic dermatitis: A randomized study // PLoS ONE. 2017, 12 (3): e0161555. http://doi.org.ololo.sci-hub.cc/10.1371/journal.pone.0161555https://medi.ru/instrukciya/bronkho-munal-p_12515/.

Н. Г. Колосова, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: kolosovan@mail.ru