Эндотелиальная дисфункция — основа прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей

Проведено исследование с целью установить предикторы прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей. Обследованы 148 детей в возрасте от 1 года до 17 лет с рефлюкс-нефропатией (РН) на разных стадиях тубулоинтерстициального поражения почек (ТИПП) и детей конт




Endothelial dysfunction as a basis of progression of reflux nephropathy in children

The objective of the study was to define criteria for predicting of progression of tubulo-interstitial affection (TIA) in children with reflux nephropathy. Comparison of clinical, paraclinical data of 148 children aged from 1 year to 17 years, including patients with reflux nephropathy and control group was done. Endothelial dysfunction was defined as a basis of progression of reflux nephropathy in children.

Начало XXI века во всем мире ознаменовано ростом хронических заболеваний почек у детей, приводящих к ранней инвалидизации с формированием хронической болезни почек (ХБП), терминальной почечной недостаточности (тХПН) уже в детском возрасте, снижению качества жизни и социальной активности пациентов [1–3].

В структуре причин ХБП от 22% (North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study, 2010) до 57,6% (European Renal Association-European Dialysis Transplant Association, 2012) занимают тубулоинтерстициальные болезни почек (ТИБП), чаще ассоциированные с врожденными или наследственными нефропатиями, уропатиями с нарушением уродинамики, осложненные ренальной инфекцией, рефлюкс-нефропатией (РН) [4–6].

Тубулоинтерстициальное поражение почек (ТИПП) — это воспалительное (бактериальное и абактериальное) и невоспалительное повреждение интерстициальной ткани почек с расположенными в ней сосудами (артериальными и венозными), лимфатическими протоками, нервными окончаниями, а также чашечно-лоханочной системы врожденного, наследственного или приобретенного генеза с исходом в нарастание необратимых морфологических изменений (интерстициальный фиброз) параллельно со снижением функциональных возможностей почек, формированием ХБП [7].

В последние годы отмечается рост частоты ТИБП в детском возрасте [8]. В связи с этим изучение предикторов ТИБП для профилактики прогрессирования ТИПП остается актуальной проблемой педиатрии и нефрологии [9, 10].

Материалы и методы исследования

Целью настоящего исследования было установить предикторы прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей.

Проведено определение и сопоставлены комплексы клинических и параклинических данных 148 детей в возрасте от 1 года до 17 лет, больных РН (n = 118), и детей контрольной группы (n = 30) (табл. 1).

Характеристика наблюдаемых детей по возрасту, полу и формам заболевания

Критерии включения больных в исследование:

  • добровольное информированное согласие родителей ребенка на участие в клиническом исследовании;
  • возраст пациентов от 1 года до 18 лет включительно;
  • наличие верифицированных диагнозов по международным критериям: РН (J. M. Smellie, 1985);
  • отсутствие клинико-лабораторных признаков обострения заболевания в течение последних 3 месяцев.

Критерии исключения больных из исследования:

  • отказ родителей от участия в клиническом исследовании;
  • двусторонняя РН.

В результате проведенного обследования, на основании критериев РН, разработанных J. M. Smellie (1984), были выделены следующие группы клинического наблюдения:

1) дети с рефлюкс-нефропатией А (n = 30);
2) дети с рефлюкс-нефропатией В (n = 30);
3) дети с рефлюкс-нефропатией С (n = 30);
4) дети с рефлюкс-нефропатией D (n = 28).

При постановке диагноза РН использована классификация, предложенная J. M. Smellie, основанная на степени нефросклероза, верифицированной по результатам нефросцинтиграфии:

  • А — наличие не более 2 очагов нефросклероза;
  • В — выявление более 2 очагов нефросклероза с сохранением участков неизмененной паренхимы;
  • С — генерализованные изменения почечной паренхимы, уменьшение почки в размерах;
  • D — конечная стадия сморщивания почки, с сохранением менее 10% функционирующей паренхимы [11].

Контрольную группу составили дети (n = 30) без органической патологии почек.

Клинико-параклиническое обследование детей проводилось в региональном детском нефрологическом центре на базе ГАУЗ ГКБ № 6 г. Оренбурга.

Всем детям проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с оценкой: среднего значения артериального давления (систолического (САД), диастолического (ДАД), индекса времени (ИВ), суточного индекса (СИ) [12].

Нефросцинтиграфия (НСГ), позволившая верифицировать степени рефлюкс-нефропатии, проводилась на базе отделений радиоизотопной диагностики ГБУЗ Оренбургской ОКБ, ГБУЗ Самарская ОКБ им. М. И. Калинина.

Проведено изучение показателей внутрипочечной гемодинамики методом ультразвукового исследования в режиме дуплексного допплеровского сканирования с цветным картированием и допплерографией почечных сосудов, последовательной локацией почечной артерии в области почечного синуса, на уровне междолевой, сегментарной и дуговой артерий. Количественный анализ кровотока осуществляли с помощью компьютерной программы для сосудистых исследований по следующим параметрам: Vs — максимальная величина скорости в фазе систолы, мм/сек; Vd — конечная минимальная величина скорости в фазе диастолы, мм/сек; индекс Stuart (систолодиастолическое соотношение); Ri — индекс резистентности; Pi — пульсационный индекс.

Всем детям проводилось определение в моче, экскретируемой за 24 часа, цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, факторов роста: ФНО-α, ТФР-β. Сбор мочи проводился на общем режиме в течение суток; забор образцов, по 15 мл каждый, осуществлялся из общего объема после измерения суточного диуреза. Образцы мочи хранились при –20 °C до проведения анализа. Для измерения уровней изучаемых цитокинов и факторов роста использовались наборы для иммуноферментного анализа: «The BioSource Human IL-1α ELISA», «The BioSource Human IL-6 ELISA», «The BioSource Human IL-8/NAP-1 ELISA», «The BioSource Human IL-10 ELISA», «The BioSource Human TNF-α ELISA», «The BioSource Human TGF-β1 ELISA» (BIOSOURCE, США). Выполнение исследований методом ИФА проводилось на многофункциональном анализаторе «Clima» (Финляндия).

Определение альбуминурии/протеинурии проводилось прямым иммунотурбидиметрическим методом. Содержание альбумина в исследуемом образце определяли по калибровочной кривой, которую строили по результатам определения концентрации альбумина с применением набора калибраторов. Содержание альбумина, определенное во второй после утренней 3-часовой порции мочи, умножали на 8 для получения содержания альбумина в суточной моче с последующим пересчетом по формуле: альбумин/креатин (мг/г) = альбумин (г/л) × 1000/креатинин (г/л).

Статистическая обработка материала произведена путем вычисления средней арифметической (М), среднеквадратического отклонения (s), ошибки средней (m) с помощью биометрических методов анализа, коэффициента Стьюдента (t) с последующим нахождением уровня достоверности различий (р) по таблицам. Достоверным считали различие при р < 0,05. Для выявления статистически значимых различий в сравниваемых группах использованы параметрический метод и непараметрический ранговый метод. Коэффициент корреляции между основными параметрами рассчитан по Spearman с применением корреляционного анализа и расчетом коэффициента корреляции (r). Степень тесноты связи оценивалась по величине коэффициента корреляции по системе Кэндэл (1978): r < 0,1 — связь отсутствует; 0,1 < r < 0,3 — слабая степень связи; 0,3 < r < 0,7 — умеренная степень связи; 0,7 < r < 1,0 — сильная степень связи.

Для выявления предикторов прогрессирования рефлюкс-нефропатии проведены корреляционный анализ, факторный анализ, регрессионный анализ. Корреляционный анализ выявил взаимосвязь зависимых и независимых исследуемых показателей, определил вклад отдельных предикторов в прогрессирование РН на основании оценки совокупности парных корреляционных зависимостей (r > 0,6).

Результаты

При оценке результатов СМАД у детей с РН установлено, что по мере прогрессирования ТИПП достоверно (p < 0,05) увеличивается частота артериальной гипертензии при РН (РН А 56,6%, n = 17; РН В 90%, n = 27; РН С 100%, n = 30; РН D 100%, n = 30). У 43,1% (n = 44) детей суточный индекс верифицировался как «over-dippers», у 56,9% (n = 58) пациентов как «non-dippers».

По мере прогрессирования ТИПП наблюдается рост частоты артериальной гипертензии, являющейся косвенным признаком эндотелиальной дисфункции, свидетельствующей о стадийном нарастании ишемических изменений в тубулоинтерстициальной ткани почек (ТИТП) у детей.

Нами установлено, что по мере прогрессирования ТИПП происходит стадийное увеличение уровня альбуминурии/протеинурии, что отражает степень выраженности эндотелиальной дисфункции сосудов ТИТП по мере прогрессирования ТИПП (рис. 1).

Уровень альбуминурии/протеинурии у детей на разных стадиях ТИПП

При анализе показателей внутрипочечной гемодинамики у детей с РН по данным допплерографии сосудов почек доказано, что по мере прогрессирования ТИПП происходит стадийное снижение внутрипочечного кровотока: снижение показателей систолической скорости кровотока (Vs), диастолической скорости кровотока (Vd) (р < 0,05).

При сравнительном анализе показателей внутрипочечной гемодинамики у пациентов на начальных стадиях прогрессирования ТИПП (РН А и РН В) не установлено статистически значимых различий (p > 0,05) показателей индекса резистентности (Ri), показателей пульсационного индекса (Pi) (p > 0,05). Проведенные сравнительные исследования интраренальной гемодинамики у детей с РН доказывают стадийное снижение ее показателей, отражая наличие эндотелиальной дисфункци ТИПП, свидетельствующее о нарастании ишемических изменений в почках по мере прогрессирования ТИПП (рис. 2).

Параметры внутрипочечной гемодинамики у пациентов с ТИПП

Анализ структурных изменений почек по данным НСГ у детей выявил изменения показателей в виде уменьшения размеров почек в сочетании со снижением количества функционирующей паренхимы и неровностью контуров почки, наличием очаговых или диффузных проявлений нефросклероза у 100% больных с РН (n = 118). При сравнительном анализе структурных изменений почек у детей с РН по данным НСГ установлено, что по мере прогрессирования ТИПП происходит нарастание структурных изменений почек в виде этапного снижения количества функционирующей паренхимы, уменьшения почки в размерах (p < 0,05), что доказывает этапное нарастание склеротических изменений в почках с параллельным снижением их функционального состояния и внутрипочечной гемодинамики по мере прогрессирования ТИПП.

При оценке показателей цитокинового профиля у детей с РН на различных стадиях ТИПП доказан разнонаправленный характер экскреции с мочой провоспалительных, просклеротических, цитокинов и факторов роста. При прогрессировании ТИПП происходит стадийное увеличение продукции и экскреции с мочой провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, провоспалительного ФНО-α, просклеротического ТФР-β с одновременным постадийным снижением экскреции с мочой противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (табл. 2).

Показатели суточной экскреции с мочой цитокинов и факторов роста у пациентов с ПМР и РН

Анализ суточной экскреции с мочой цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10) и факторов роста (ФНО-α, ТФР-β) свидетельствует о преобладании продукции и экскреции провоспалительных, просклеротических цитокинов и факторов роста над противовоспалительными, что подтверждает превалирование процесса фиброгенеза над воспалением по мере прогрессирования ТИПП.

Для оценки долевого вклада предикторов в прогрессирование ТИПП у пациентов с РН проведен корреляционный анализ с определением их корреляционных парных связей (r > 0,6).

На основании результатов корреляционного анализа установлено, что ведущими предикторами прогрессирования ТИПП у детей с РН являются иммунологические факторы, включающие провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, противовоспалительный цитокин ИЛ-10; факторы роста: провоспалительный ФНО-α, просклеротический ТФР-β (46,31%). На долю гемодинамических факторов (Vd, Vs по данным допплерографии сосудов почек; МА, ССН, ВВС по данным НСГ) приходится 19,69%; клинико-параклинических факторов (альбуминурия/протеинурия, скорость клубочковой фильтрации, артериальная гипертензия, ренальная инфекция) 17,83%; анамнестических факторов (наследственная отягощенность по РН, отягощенный антенатальный период) 12,21%. Доля уродинамических факторов (высокая степень почечно-мочеточникового рефлюкса (ПМР), сочетание ПМР с CAKUT, сочетание ПМР с НДМП) была незначительной — 3,96% (рис. 3).

В ходе проведенного факторного анализа подтверждено ведущее значение иммунологических предикторов прогрессирования ТИПП (фактор 1 — 41,3%), полученных при совокупной оценке корреляционных связей (46,31%).

Вклад предикторов в прогрессирование ТИПП у детей с РН

Обсуждение

ТИПП у детей с РН характеризуется прогрессирующим, стадийным течением с увеличением частоты артериальной гипертензии, снижением частоты рецидивов ренальной инфекции, снижением скорости клубочковой фильтрации и канальцевых функций почек с исходом в хроническую болезнь почек, увеличением уровня альбуминурии/протеинурии, снижением параметров интраренальной гемодинамики, увеличением экскреции с мочой провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), провоспалительного ФНО-α, просклеротического ТФР-β с одновременным снижением экскреции с мочой противовоспалительного ИЛ-10 [13].

Таким образом, эндотелиальная дисфункция является основой прогрессирования ТИПП у детей с РН [14].

Дополнительными критериями прогрессирования РН являются: увеличение суточной экскреции с мочой ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ТФР-β при снижении суточной экскреции с мочой ИЛ-10 в сочетании со снижением параметров допплерографии сосудов почек (Vd, Vs), увеличением уровня альбуминурии/протеинурии, частоты артериальной гипертензии по данным СМАД, что позволяет с вероятностью 80% прогнозировать прогрессирование ТИПП у детей [15].

Литература

  1. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification // Am J Kidney Dis. 2002; (39): 1–266.
  2. National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification, and stratification // Pediatrics. 2003; (111): 1416–1421.
  3. Harambat J., van Stralen K. J., Kim J. J., Tizard E. J. Epidemiology of chronic kidney disease in children // Pediatr Nephrol. 2012; (27): 363–373.
  4. North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). Annual report 2008. The EMMES Corporation, Rockville, MD.
  5. ESPN/ERA-EDTA Registry annual report 2008–2012. http://www.espn-reg.org.
  6. Смирнов А. В., Есаян А. М., Каюков И. Г. и др. Концепция хронической болезни почек в педиатрии // Нефрология. 2005; (4): 7–12.
  7. Вялкова A. A. Хроническая болезнь почек в педиатрической нефрологии. Материалы Международной школы и Российской научно-практической конференции по детской нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии» (Оренбург, 20–23.05.2010). Оренбург, 2010; 63–75.
  8. Игнатова М. С. Детская нефрология. Руководство для врачей. М,: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011; 696 с.
  9. Ritz E., Fliser D., Adamczak M. Risk Factors for Progression of Chronic Kidney Disease. Evidence-Based Nephrology. Blackwell Publishing Ltd, 2009; 1110–1116.
  10. Taal M. W., Chertow G. M., Marsden P. A., Yu A. S. L., Brenner B. M. Risk factors and chronic kidney disease. The kidney. Elsevier Inc., USA, 2012; 1517–1532.
  11. Smellie J., Normand C. Bacteriuria, reflux and renal scarring // Arch Dis Child. 1975. V. 50. P. 581–583.
  12. Lurbe E., Cifkova R., Cruickshank J. K. et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension // Journal of Hypertension. 2009; (27): 1719–1742.
  13. Вялкова A. A. Современные представления о тубулоинтерстициальных нефропатиях и концепция хронической болезни почек в практической нефрологии // Педиатрия. 2008; (3): 129–131.
  14. Папаян А. В., Савенкова Н. Д. Клиническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. СПб: Левша. Санкт-Петербург. 2008. 600 с.
  15. Вялкова А. А. Актуальные проблемы тубулоинтерстициального поражения почек у детей // Педиатрия. 2008; (3): 122–127.

И. В. Зорин1, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Гунькова
С. В. Плотникова

ФГБОУ ВО ОрГМУ МЗ РФ, Оренбург

1 Контактная информация: zorin2000@yandex.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт