Сахарный диабет и сердечная недостаточность

Между сахарным диабетом и сердечной недостаточностью существует известная патогенетическая взаимосвязь, подтвержденная эпидемиологическими данными. Сердечная недостаточность является важнейшим сердечно-сосудистым исходом при оценке безопасности антидиабет




Diabetes mellitus and heart failure

Between diabetes and heart failure there is a known pathogenetic relationship, confirmed by epidemiological data. Heart failure is a major cardiovascular outcome for evaluation of the safety of drugs used in the treatment of diabetes. Almost all specific glucose-lowering medications have one or other restriction of in heart failure. Empagliflozin is the exclusive hypoglycemic drug, which demonstrated not only safety, but also the advantages in the group of patients with type 2 diabetes and very high cardiovascular risk.

Показатель распространенности сахарного диабета (СД) в Российской Федерации по данным Госрегистра в 2015 г. составил 4,094 млн больных (2,8% населения РФ) [1]. По итогам российских эпидемиологических исследований распространенность хронической сердечной недостаточности (СН) в РФ составляет 7% (7,9 млн человек) [2]. По зарубежным данным около 12% пациентов с СД имеют проявления хронической СН (в возрасте старше 64 лет — 22%) [3]. Более того, СН наравне с поражением периферических артерий является наиболее частым вариантом дебюта сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД 2-го типа [4].

Как известно, СД является независимым фактором риска развития СН, что впервые доказательно было продемонстрировано в 70-х годах прошлого века во Фрамингемском исследовании: в возрастной группе 45–74 года риск развития СН при СД оказался выше, в сравнении с общей популяцией, в 2 раза для мужчин и в 5 раз — для женщин [5]. Можно говорить, что риск развития СН у пациентов с СД по крайней мере в 2,5 раза выше, чем в общей популяции [6]. Согласно отечественным эпидемиологическим данным, в структуре причин СН в РФ СД занимает 4-е место (рис. 1).

Структура основных причин развития ХСН в РФ

В группе пациентов с СД в качестве независимых факторов риска развития СН установлены следующие предикторы: более высокий уровень HbA1c, повышенный индекс массы тела, более старший возраст, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсулинотерапия, конечные стадии хронической болезни почек, нефропатия, протеинурия и альбуминурия, ретинопатия и длительность СД [3, 6]. В многочисленных исследованиях показано, что СД ассоциируется также с повышением риска госпитализаций по поводу СН и является независимым предиктором декомпенсации СН [3] с возможными гендерными различиями. В частности, по данным российских эпидемиологических исследований СД как причина возникновения декомпенсации СН оказывается более значимым фактором для женщин [2]. В свою очередь среди пациентов с СН распространенность СД выше, чем в общей популяции, по некоторым данным — 25% и 9% соответственно. Еще более высокая распространенность СД (до 40%) регистрируется среди пациентов с острой декомпенсацией СН и среди пациентов, имеющих признаки СН с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) [6]. Таким образом, связь между СД и СН двунаправленна. Сочетание СД и СН существенным образом отягощает прогноз: СД является маркером худшего прогноза и независимым предиктором смертности в популяции пациентов с СН, с другой стороны, развитие СН у пациентов с СД в 12 раз повышает смертность в сравнении с пациентами с СД без СН [2, 3].

Патогенетические взаимосвязи СД и СН

Наблюдаемая ассоциация СД и СН может объясняться сразу несколькими очевидными механизмами. Среди пациентов с СД высока распространенность наиболее значимых факторов риска СН — артериальной гипертензии (АГ) и ИБС. Так, по данным Госрегистра СД в РФ среди пациентов с СД 2-го типа АГ регистрируется в 37,6% случаев, диабетическая макроангиопатия — в 8,3% [1]. Структурно-функциональные изменения миокарда у пациентов с СД в отсутствие явной кардиальной патологии могут быть прямым следствием комплексных нарушений, ассоциированных с СД (рис. 2).

Предполагаемые механизмы развития дисфункции миокарда при СД

В таких случаях при клинических признаках СН и отсутствии ИБС, пороков сердца, АГ, врожденных, инфильтративных заболеваний сердца правомочно говорить о наличии диабетической кардиомиопатии (ДКМП). Более 40 лет назад впервые был предложен этот термин как интерпретация наблюдаемой у пациентов с СД клинической картины, соответствующей дилатационной кардиомиопатии (КМП) с низкой фракцией выброса (СН-НФВ) [7]. Однако по современным наблюдениям наиболее типичный фенотип пациента, страдающего ДКМП, — пациент (чаще — пожилая женщина с СД 2-го типа и ожирением), имеющий признаки рестриктивной КМП: небольшую полость левого желудочка (ЛЖ), нормальную фракцию выброса ЛЖ, утолщение стенок и повышенное давление наполнения ЛЖ, увеличение левого предсердия (ЛП), что соответствует СН-СФВ [8]. Часть исследователей полагают, что при СД, как и в общей популяции, рестриктивная КМП/СН-СФВ является стадией, предшествующей формированию дилатационной КМП/СН-НФВ [9, 10], тогда как другие обосновывают независимость этих двух вариантов ДКМП, их клинические и патофизиологические различия [11] (табл. 1).

Характеристика клинических фенотипов диабетической кардиомиопатии

Предполагается, что при патогенезе дилатационной ДКМП бóльшую роль играют аутоиммунные механизмы, и этот вариант ДКМП более характерен для СД 1-го типа, в отличие от наиболее типичного для СД 2-го типа рестриктивного варианта КМП [11].

Другая сторона проблемы — повышение риска СД у пациентов с СН, которое объясняется также целым рядом установленных на сегодня феноменов: формированием инсулинорезистенстности, в генезе которой при СН предположительно играет роль гиперактивация симпатической нервной системы, приводящая к повышению липолиза в жировой ткани и, соответственно, увеличению уровня СЖК, преобладанию глюконеогенеза и гликогенолиза в печени, снижению захвата глюкозы скелетными мышцами, снижению выработки инсулина, а также ограничением физической активности, дисфункцией эндотелия, влиянием цитокинов (лептин, фактор некроза опухоли α), потерей мышечной массы (рис. 3) [6].

Несмотря на сложность патогенетических взаимодействий между СД и СН, успешное лечение СД и его осложнений позволяет существенно уменьшить риск развития СН (класс IIА, уровень доказательности А) [2]. Тем не менее, как в профилактике наступления СН, так и в предупреждении развития неблагоприятных исходов, нет данных о преимуществах жесткого контроля гликемии [12]. Тем большее значение приобретают аспекты сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов. Учитывая тесную патогенетическую взаимосвязь между СД и СН, подтвержденную эпидемиологическими данными, СН, как частный случай неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, не должна игнорироваться при оценке безопасности терапии СД [13].

Гипогликемизирующие препараты и сердечная недостаточность

Метформин

Метформин — препарат первого выбора для терапии СД 2-го типа во всем мире и самый назначаемый пероральный сахароснижающий препарат, который используют около 150 млн пациентов по всему миру [14]. Несмотря на более чем полувековой опыт клинического применения, механизм действия метформина стал проясняться только в начале 2000-х годов, когда было установлено, что препарат селективно ингибирует окисление субстратов митохондриальной дыхательной цепи I, следствием чего является снижение продукции АТФ и сопутствующее накопление АДФ и АМФ, что в свою очередь приводит к активации АМФ-зависимой киназы (АМФК) — ключевой протеинкиназы, контролирующей энергетический обмен клетки [14]. Результаты последних экспериментальных работ свидетельствуют, что метформин может иметь целый ряд альтернативных, АМФК-независимых, механизмов действия, что поддерживает значительную интригу в вопросе генеза основного гипогликемизирующего действия препарата, как и его плейотропных эффектов. В экспериментальных работах на животных моделях ДКМП, а также инфаркта миокарда (в том числе реперфузионных повреждений) было показано, что метформин улучшает функцию кардиомиоцитов путем АМФК-опосредованной up-регуляции аутофагии (важный гомеостатический механизм, подавленный при ДКМП), улучшает митохондриальную организацию, устраняет нарушения релаксации через тиризинкиназа-зависимые изменения захвата кальция, уменьшает постинфарктное ремоделирование, замедляя развитие СН и в целом улучшает кардиальную структуру и функцию [14].

Первые клинические свидетельства кардиопротективных эффектов метформина относятся к исследованию UKPDS, в котором было показано снижение на 32% риска наступления диабет-ассоциированных конечных точек, в том числе и СН. Позже (2005–2010 гг.) целый ряд работ продемонстрировал позитивные кардиальные эффекты метформина: снижение случаев СН в группе метформина в сравнении с препаратами сульфонилмочевины (СМ), отсутствие повышения риска СН с увеличением дозы препарата, низкий риск повторных госпитализаций по поводу СН, снижение смертности от всех причин среди пациентов с СН [15]. Тем не менее, длительное время в связи с предполагаемым повышением риска лактоацидоза метформин был противопоказан при наличии СН. Последние данные, однако, свидетельствуют о необоснованности таких ограничений и, соответственно, безопасности препарата у пациентов с СД и СН, в том числе со сниженной функцией почек [16]. Так, в опубликованном метаанализе были оценены результаты 9 исследований (34 504 пациента с СД и СН), которые включали 6 624 пациента (19%), получавших метформин. Было продемонстрировано, что применение препарата ассоциировано с 20% снижением смертности от всех причин в сравнении с другими сахароснижающими средствами; не связано с пользой или вредом у пациентов со сниженной ФВ (< 30%) и СД; не связано с повышением риска смерти у лиц с СД и нарушением функции почек (было отмечено недостоверное снижение смертности от всех причин); ассоциируется со снижением госпитализации по поводу всех причин и госпитализаций, связанных с СН; не обнаруживает различий в развитии лактоацидоза в сравнении с другими сахароснижающими препаратами [16]. Другой проведенный анализ риска развития лактоацидоза у пациентов с СД и СН также позволяет заключить, что метформин — крайне редкая причина лактоацидоза, в большей степени связанного с предсуществующими предрасполагающими факторами, и применение метформина ассоциировано с улучшением исходов скорее, чем с повышением риска [17]. Клиническая эффективность (улучшение функционального класса (ФК) СН, показателей центральной гемодинамики, функциональных возможностей пациентов, качества жизни, уменьшение числа декомпенсации СН) и безопасность применения метформина (отсутствие случаев лактоацидоза) были подтверждены и в небольшом российском клиническом исследовании в группе пациентов с СД 2-го типа и СН II–III ФК и ФВ < 45% [18]. Исходя из результатов исследований с 2006 г. в США, с 2010 г. в Канаде строгие противопоказания к применению метформина были заменены рекомендациями его осторожного использования при тяжелых стадиях СН. В клинических рекомендациях Канадской и Американской диабетических ассоциаций (Canadian Diabetes Association, American Diabetes Association), также как и в рекомендациях Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology, ESC), метформин позиционируется как препарат первого выбора у пациентов с СН и СД [19–21]. Позицию зарубежных коллег разделяют и отечественные эксперты-кардиологи [2]. В некотором противоречии с актуальной позицией кардиологического сообщества остаются осторожные рекомендации отечественных специалистов-эндокринологов ограничительного применения метформина у пациентов с СД 2-го типа: препарат рекомендуется использовать у больных СД 2-го типа и СН I–II ФК и сохраненной функцией почек и, соответственно, не применять у больных с СН III–IV ФК и СН, требующей госпитализации [22]. Возможно, в будущем результаты масштабных проспективных клинических исследований, спланированных с целью оценки связанных с СН событий и сердечно-сосудистых исходов в целом при применении метформина, смогут поставить окончательную точку в позиции препарата в группе пациентов с СН.

Тиазолидионы

Тиазолидионы показали большой потенциал в рамках патогенетической терапии СД 2-го типа и были достаточно востребованы вплоть до недавнего времени, однако риск неблагоприятных сердечно-сосудистых побочных эффектов негативно сказался на реальной клинической практике их применения. Так, с 2010 г. в терапии СД 2-го типа в Европе не используется росиглитазон, в то же время в США, после приостановки применения в 2010 г., уже в 2013 г. росиглизатон был возвращен на рынок после коррекции инструкции по применению. Проблема сердечно-сосудистой безопасности остается основным лимитирующим фактором использования глитазонов. К тому же механизм кардиотоксичности последних препаратов этого класса (росиглитазон, пиоглитазон) до сих пор точно не установлен, предполагается, что он носит вторичный характер, а следовательно, развивается в малопредсказуемой манере и часто — у пациентов с предсуществующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [23]. Известно, что и росиглитазон и пиоглитазон блокируют АТФ-зависимые К-каналы (КАТФ), вызывая неблагоприятные электрофизиологические изменения и повышая риск фибрилляции желудочков во время экспериментальной ишемии [23]. Показано также, что росиглитазон индуцирует клеточный апоптоз за счет повышения активности каспазы 3, фрагментации ДНК, повышения фосфорилирования р38МАРК сигнального пути [24]. Кроме того, появляются новые экспериментальные свидетельства того, что собственно активация PPARγ может приводить к изменению активности генов транскрипционных каскадов (результат — повышение экспрессии предсердного натрийуретического пептида, В-типа натрийуретического пептида, коллагенов I, III типов, фибронектина), ответственных за формирование гипертрофии миокарда («rosiglitazone-induced myocardial hypertrophy») как важного фактора риска развития СН [24, 25]. Глитазоны вызывают задержку жидкости (ассоциировано со снижением гемоглобина и гематокрита), отеки и прибавку массы тела (около 1–3 кг), что особенно выражено при одновременном применении инсулина. Предположительные механизмы задержки жидкости — ретенция натрия, увеличение объема плазмы крови через PPARγ-зависимый механизм, повышение эндотелиальной проницаемости и кишечного ионного транспорта [3]. По данным метаанализа 7 рандомизированных клинических исследований (РКИ) терапия глитазонами ассоциируется с повышением риска СН (RR 1,72 (1,22,42)) без повышения риска сердечно-сосудистой смерти [26], также терапия росиглитазоном повышает риск СН в 2 раза в сравнении с плацебо [27]. Несмотря на химическое сходство, вероятно, пиоглитазон имеет несколько более выгодный профиль сердечно-сосудистых эффектов [25, 29, 30]. Тем не менее по данным широко обсуждаемого исследования PROactiv, включавшего 5238 пациентов с СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями либо с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, вместе с улучшением некоторых факторов риска (уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, артериальное давление, HbA1c) и положительной динамикой по вторичной комбинированной конечной точке (сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда, инсульт) было зарегистрировано значимое повышение случаев тяжелой СН без повышения смертности от всех причин [28]. Таким образом, на сегодняшний день установлено, что глитазоны повышают риск СН, но пока не ясно точно, влияют ли они на смертность [3, 30]. Препараты тиазолидиндионов не должны применяться у пациентов с любой стадией СН [22].

Препараты сульфонилмочевины

Препараты сульфонилмочевины по механизму действия являются блокаторами КАТФ-каналов (митохондриальных и сарколеммных), с чем связана их потенциальная кардиотоксичность: блокада КАТФ-каналов в сарколемме может приводить к укорочению потенциала действия и индуцировать тахиаритмии, блокада митохондриальных КАТФ-каналов ведет к увеличению продукции реактивных форм кислорода, повышению оксидативного стресса, митохондриальной дисфункции и открытию митохондриальных проницаемых временных пор (митохондриальные мегапоры, «mitochondrial permeability transition pores», MPTP) [23]. Открытие MPTP, выполняющих структурную, метаболическую и регуляторную функцию, является фактором реперфузионных повреждений миокарда, а выраженное открытие MPTP через высвобождение в цитоплазму кардиомиоцита белков апоптоза (апоптоз-индуцирующий фактор, вторичный митохондриальный активатор каспаз, прокаспазы) и цитохрома С определяет появление биохимических и морфологических признаков апоптоза [31].

Влияние препаратов СМ на сердечно-сосудистые риски — одна из наиболее острых проблем фармакотерапии СД 2-го типа, учитывая широчайшую практику их применения. СМ — по-прежнему один из самых назначаемых классов гипогликемизирующих препаратов. В исследовании UKPDS 33 препараты СМ не были ассоциированы с развитием СН [32]. Результаты РКИ последних лет, как и данные метаанализов, указывают на повышенный риск госпитализаций по поводу СН [33]. Недавно опубликованный ретроспективный анализ 127 555 пациентов с СД 2-го типа, отобранных из 18 млн популяции, показал, что среди пациентов, получавших СМ, в сравнении с пациентами, находившимися на терапии иДПП-4, повышен риск госпитализаций по поводу СН [34]. Безопасность тиазолидиндионов и СМ в отношении СН была оценена в недавно опубликованном системном обзоре и метаанализе, выполненном в рамках проекта оценки безопасности и побочных реакции при СД — SAFEGUARD (http://www.safeguard-diabetes.org/). Из 44 исследований сердечно-сосудистой безопасности в анализ было включено 12 когортных исследований (суммарное количество пациентов — более 967 тыс. человек), оценивавших риск развития СН и позволявших проводить сравнительную оценку: 5 исследований — сравнение росиглатозона и пиоглитазона; 3 — сравнение глитазонов и метформина; 2 — сравнение глитазонов и СМ; 5 — сравнение СМ и метформина. В результате было показано, что риск СН на фоне приема росиглитазона на 20% выше, чем на фоне пиоглитазона, и на 40% выше, чем на фоне приема метформина (риски пиоглитазона и метформина практически совпадали); риск СН на фоне СМ на 20% выше, чем на фоне метформина [30]. Таким образом, противоречивость данных, как и определенные недостатки обсуждаемых работ (в частности, отсутствие прямых сравнительных исследований между препаратами внутри класса СМ), не позволяет на сегодняшний день обозначить уровень сердечно-сосудистой безопасности СМ. По крайней мере, следует соблюдать осторожность в применении СМ у пациентов с СН, однозначно исключая использование глибенкламида в терапии СД 2-го типа [20–23].

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (АрГПП1)

На сегодня имеются данные ряда экспериментальных работ, показавших повышение утилизации глюкозы миокардом, увеличение сократимости ЛЖ и сердечного выброса на животных моделях СН (свиньи, собаки, крысы) [35–37], а также ограниченного числа небольших клинических исследований [38, 39]. В небольшом клиническом исследовании в группе пациентов с СД 2-го типа и СН-СФВ (ФВ ≤ 35%, СН III–IV ФК) внутривенная инфузия эксенатида приводила к увеличению сердечного индекса как результат положительного хронотропного действия, с сопутствующим снижением давления заклинивания легочной артерии [40]. Другое сравнительное наблюдение 12 пациентов с выраженной СН (III–IV ФК) на фоне 5-недельной инфузии ГПП1 и 9 пациентов с СН, получавших стандартную терапию, также показало улучшение функции ЛЖ (увеличение ФВ) и функциональных показателей пациентов (тест 6-минутной ходьбы, качество жизни) [41]. Недавно были озвучены результаты первого проспективного исследования сердечно-сосудистой безопасности АрГПП1 — ELIXA (NCT01147250; 6068 участников; группа ликсисенатида* — n = 3034; группа плацебо — n = 3034; средний возраст 60 лет, средняя длительность СД 2-го типа — 9,3 года) [42]. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах исследование ликсисенатида у пациентов с СД 2-го типа и острым коронарным синдромом (83% — острый инфаркт миокарда, 13% — нестабильная стенокардия) завершилось в 2013 г. Исходно у 22,3% в группе плацебо и у 22,5% пациентов группы ликсисенатида имелись проявления СН. В результате по первичной конечной точке (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) не было выявлено различий между группами (13,4% и 13,2% соответственно; HR 1,02; CI: 0,89–1,17). Анализ составляющих вторичной конечной точки показал, что частота госпитализаций по поводу СН не различалась между группами (HR 0,96; CI: 0,75–1,23). В ближайшие годы будет завершен целый ряд РКИ, ставивших своей целью оценку сердечно-соcудистых исходов у пациентов с СД 2-го типа на фоне терапии АрГПП1: LEADER (лираглютид/плацебо, n = 8754, завершение — 2018 г.); SUSTAIN 6 (симаглютид*/плацебо; n = 6000; завершение — 2016 г.); EXSEL (эксенатид LR/плацебо; n = 9500; завершение — 2018 г.); REWIND (дулоглютид/плацебо; n = 9600; завершение — 2018 г.) [43].

Ингибиторы дипептидил-пептидазы 4-го типа (иДПП4)

Недавно были опубликованы результаты проспективного плацебо-контролируемого исследования сердечно-сосудистой безопасности саксаглиптина — SAVOR-TIMI, включавшего 16 492 пациента с СД 2-го типа (саксаглиптин — n = 8280; плацебо — n = 8212), имевших в анамнезе сердечно-сосудистое событие или высокий риск его развития. Исходно 82% пациентов имели АГ, 12,8% — СН. По результатам исследования не было получено различий между группой саксаглиптина и группой плацебо по канонической первичной комбинированной конечной точке (MACE: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) и вторичной конечной точке (MACE+), включавшей дополнительно госпитализации по поводу нестабильной стенокардии/коронарной реваскуляризации/СН. В то же время было установлено повышение частоты госпитализаций по поводу СН на 27% (3,5% в группе саксаглиптина и 2,8% в группе плацебо, р = 0,007; RR 1,27; 95% CI: 1,07–1,51) без повышения смертности. Наиболее сильными предикторами госпитализации по поводу СН были предшествующая СН, СКФ < 60 мл/м2 и соотношение альбумин/креатинин. Кроме того, была установлена прямая корреляционная связь между уровнем NT-мозгового натрийуретического пептида и риском СН на фоне саксаглиптина. Не выявлялись различия между группами в уровне тропонина Т и C-реактивного белка, что было расценено как свидетельство отсутствия активации воспаления и прямой кардиотоксичности саксаглиптина [44]. Возможные механизмы повышения риска декомпенсации СН на фоне саксаглиптина до сих пор дискутируются, предполагается возможное вмешательство иДПП4 в процессы деградации множества вазоактивных пептидов, прежде всего мозгового натрийуретического пептида, уровень которого значительно повышается у пациентов с СН [45]. В то же время следует отметить, что исходно в группе саксаглиптина в сравнении с группой плацебо было больше пациентов, принимавших тиазолидиндионы (6,2% и 5,7% соответственно), что, возможно, могло повлиять на результат в отношении СН [46].

Первое крупное популяционное исследование клинических исходов при СД 2-го типа на фоне терапии ситаглиптином (ретроспективное когортное исследование, 72 738 пациентов, средний возраст 52 года, 11% получали ситаглиптин) продемонстрировало отсутствие какого бы то ни было влияния препарата на риск госпитализации и смертность [47]. Однако исследование, проведенное в специфической популяции — в группе пациентов с СД 2-го типа и установленной СН, показало противоположные результаты. Данные первого популяционного исследования безопасности ситаглиптина у пациентов с СД 2-го типа и СН были опубликованы в 2014 г. В когортном исследовании, ставившем целью оценить эффекты ситаглиптина (в том числе анализировались госпитализации по поводу СН и смерти вследствие СН) и включавшем 7620 больных (средний возраст 54 года, 58% мужчин), было установлено, что применение ситаглиптина не было связано с повышением госпитализаций по поводу всех причин или увеличением смертности, но пациенты, получавшие препарат, имели достоверно более высокий риск госпитализаций по поводу СН (12,5%; aOR: 1,84, 95% CI: 1,16–2,92) [48]. Оба обсуждаемых исследования, будучи обсервационными, имели целый ряд исходных особенностей, подразумевающих осторожную интерпретацию результатов. В связи с этим особого внимания, безусловно, заслуживают результаты недавно завершившего РКИ TECOS — двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина в группе с 14 671 пациентом с СД 2-го типа с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе СН (18%)) и факторами сердечно-сосудистого риска. В результате не было получено различий между группой ситаглиптина и группой плацебо по первичной (время до сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии) и вторичной конечным точкам. Различий в частоте госпитализаций по поводу СН также не было отмечено. В исследовании TECOS ситаглиптин в целом продемонстрировал нейтральный (сравнимый с плацебо) эффект в отношении развития сердечно-сосудистых событий [49].

Плацебо-контролируемое исследование безопасности алоглиптина (EXAMINE, алоглиптин — n = 2701; плацебо — n = 2679) у пациентов с острым инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией (около 28% пациентов в обеих группах имели СН) также не выявило каких-либо значимых эффектов препарата в отношении СН-ассоциированных событий в post hoc анализе. В отличие от SAVOR-TIMI не было выявлено взаимосвязи между уровнем мозгового натрийуретического пептида и СН в группе алоглиптина [50]. Недавно опубликованные метаанализы исследований вилдаглиптина (40 РКИ) и линаглиптина (19 РКИ) не выявили различий в частоте госпитализаций по поводу СН между группами иДПП4 и соответствующими группами сравнения [51]. В 2018 г. ожидаются результаты двух проспективных исследований сердечно-сосудистой безопасности линаглиптина у пациентов с СД 2-го типа: CAROLINA (NCT01243424; n = 6 000, препарат сравнения — глимепирид) и CARMELINA (NCT01897532; n = 8300, плацебо-контроль) [43].

Несмотря на результаты обсужденных выше исследований, нельзя игнорировать противоположные данные метаанализов, которые демонстрируют наличие ассоциации между классом иДПП4 и повышенным риском развития острой СН, новых случаев СН и госпитализаций по поводу СН [52–55]. Таким образом, представляется рациональным воздержаться от окончательных выводов о безопасности иДПП4 при СН, по крайней мере до тех пор, пока не будут установлены возможные механизмы развития этих эффектов [22].

Эмпаглифлозин

Обязательное условие сердечно-сосудистой безопасности — новая тенденция в регулировании применения гипогликемизирующих средств на начальных этапах выхода препарата на рынок. Учитывая получение новых, иногда совершенно неожиданных данных о позитивных, нейтральных или негативных сердечно-сосудистых эффектах средств для терапии СД 2-го типа, вполне объяснимо пристальное внимание к препаратам новых классов. С 2012 г. в мировой диабетологической практике начали применяться препараты класса селективных ингибиторов почечного натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) в монотерапии и в комбинированной терапии СД 2-го типа. В 2014 г. в мировую и отечественную клиническую практику вошел новый препарат этого класса эмпаглифлозин. Эмпаглифлозин — ингибитор SGLT2, демонстрирующий in vitro в отношении SGLT2 в > 2500 раз большую селективность в сравнении с SGLT1 (значимо экспрессируется в сердце, а также в кишечнике, трахее, мозге, почках, яичках, простате [56]) и в > 3500 раз — в сравнении с SGLT4 (экспрессируется в кишечнике, трахее, почках, печени, мозге, легких, матке, поджелудочной железе) [57]. Эмпаглифлозин уменьшает почечную реабсорбцию глюкозы и увеличивает выведение глюкозы с мочой, уменьшая тем самым гипергликемию, ассоциированно с осмотическим диурезом снижает вес и артериальное давление без увеличения частоты сердечных сокращений, снижает артериальную жесткость и сосудистое сопротивление, демонстрирует положительный эффект в отношении альбуминурии, гиперурикемии [58]. Сердечно-сосудистая безопасность эмпаглифлозина изучалась в многоцентровом двойном слепом исследовании III фазы EMPA-REG Outcome (NCT01131676). В исследовании участвовали 42 страны, 590 клинических центров. Критерии включения: пациенты с СД 2-го типа в возрасте ≥ 18 лет, ИМТ ≤ 45 кг/м2, HbA1c 7–10% (средний HbA1c 8,1%), рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 (MDRD), наличие подтвержденного сердечно-сосудистого заболевания (в том числе ИБС, АГ, инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе, заболевание периферических артерий). Исследователями была сформирована общая группа пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском (средний возраст в группе — 63,1 года, средний стаж СД 2-го типа — 10 лет) и проведена рандомизация на три группы: группа плацебо (n = 2333), группа эмпаглифлозина 10 мг/сут (Эмпа10) (n = 2345) и группа эмпаглифлозина 25 мг/сут (Эмпа25) (n = 2342). Исходно до 81% пациентов получали ингибитор ангио­тензинпревращающего фермента или блокатор рецептора ангиотензина (иАПФ/БРА), 65% — β-блокаторы, 43% — диуретики, 6% — антагонист минералокортикоидного рецептора (АМР). Исследование длилось вплоть до наступления 691 события, соответствующего компонентам первичной конечной точки (МАСЕ, сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт или нефатальный инсульт) — медиана длительности лечения — 2,6 года, медиана длительности наблюдения — 3,1 года. Все сердечно-сосудистые исходы ретроспективно оценивались двумя комитетами экспертов (для кардиологических и неврологических событий). К анализируемым исходам также относились госпитализации по поводу СН, суммарно — госпитализации по поводу СН или сердечно-сосудистая смерть (за исключением фатальных инсультов), повторные госпитализации по поводу СН, зарегистрированные исследователем случаи СН, назначение петлевых диуретиков, смерть вследствие СН, госпитализации по всем причинам (госпитализации вследствие наступления любого неблагоприятного события). Проводился дополнительно анализ в подгруппах, сформированных исходя из исходных характеристик, включая наличие/отсутствие зарегистрированной исследователем СН.

По результатам было показано, что в сравнении с плацебо лечение пациентов с СД 2-го типа эмпаглифлозином дополнительно к стандартной терапии снижает частоту наступления первичной точки (МАСЕ), сердечно-сосудистую смертность и смертность от всех причин [59]. Эмпаглифлозин также снижал частоту госпитализаций по всем причинам, частоту госпитализаций по поводу СН и по другим причинам (табл. 2).

Исходы, связанные с СН и госпитализация по поводу всех причин

Была отмечена более низкая частота случаев необходимости применения петлевых диуретиков в группе эмпаглифлозина. Препарат снижал частоту композитных исходов: госпитализаций по поводу СН или назначение петлевых диуретиков (HR 0,63, 95% CI: 0,54–0,73; р < 0,001); госпитализаций по поводу СН или сердечно-сосудистой смерти или назначение петлевых диуретиков (HR 0,64, 95% CI: 0,56–73; р < 0,001). Учитывая достаточно быстрое наступление эффектов в отношении СН, можно предполагать, что из возможных механизмов кардиопротективного действия эмпаглифлозина, обсужденных ранее [60], индукция осмотического диуреза, прямые эффекты на объем плазмы и ретенцию натрия, снижение сосудистой жесткости с уменьшением постнагрузки на сердце, снижение артериального давления имеют более весомое значение. При анализе полученных результатов закономерно возникает вопрос о «специфичности» позитивных эффектов препарата для пациентов с исходной СН. Для возможного ответа на этот вопрос был проведен субанализ в группах пациентов с исходной СН и без таковой. Следует отметить, что в целом пациентов с исходно зарегистрированной СН было относительно немного — 10,1% (группа плацебо — 10,5%; группа эмпаглифлозина — 9,9%). Среди пациентов с исходной СН все значимые сердечно-сосудистые исходы (табл. 3) регистрировались в 2–6 раз чаще, чем среди пациентов без СН.

Исходы, связанные с СН, сердечно-сосудистая смертность и смертность от всех причин

Результаты анализа субгрупп пациентов с исходным наличием/отсутствием СН свидетельствуют, что эмпаглифлозин имеет преимущества перед плацебо по показателям «госпитализация по поводу СН или сердечно-сосудистая смерть», «госпитализация по поводу СН», «сердечно-сосудистая смерть», «смертность от всех причин» в субгруппе пациентов без исходной СН и сравнимые с плацебо эффекты по тем же показателям в субгруппе пациентов с исходной СН. При этом, по сравнению с пациентами без исходной СН, пациенты с СН в начале исследования были несколько старше, имели больший вес и индекс массы тела, чаще имели СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, анамнез перенесенного инфаркта миокарда или мерцательную аритмию, чаще получали инсулин, диуретики, β-блокаторы, иАПФ/БРА, АРМ. У всех пациентов с исходной СН (группа плацебо и группа эмпаглифлозина) регистрировалась бóльшая частота нежелательных явлений (НЯ), в том числе потребовавших прекратить лечение, в сравнении с пациентами без СН. В то же время в группе эмпаглифлозина в сравнении с плацебо отмечалась меньшая частота всех НЯ, серьезных НЯ и НЯ, потребовавших отмены препарата.

Таким образом, по результатам исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин в дополнение к стандартной терапии снижает риск госпитализации по поводу СН или сердечно-сосудистой смерти на 34% (для предотвращения одной госпитализации по поводу СН или сердечно-сосудистой смерти необходимо лечить 35 пациентов в течение 3 лет). Применение эмпаглифлозина у пациентов с СН по профилю безопасности не уступает плацебо.

В заключение, предотвращение развития симптомной СН, замедление прогрессирования болезни, снижение частоты госпитализации и улучшение прогноза больных — обязательные аспекты терапии СН [2]. Безопасное в отношении сердечно-сосудистых исходов применение гипогликемизирующих препаратов — дополнительная задача в лечении пациентов с СН и СД 2-го типа. В терапии СД 2-го типа на фоне СН ограничение использования в той или иной (в большинстве случаев окончательно не определенной) степени касаются практически всех сахароснижающих препаратов.

Эмпаглифлозин — единственный антидиабетический препарат, продемонстрировавший в крупном проспективном исследовании не только безопасность, но и преимущества применения — улучшение исходов, связанных с СН у пациентов с СД 2-го типа и установленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Литература

  1. Дедов И. И., Шестакова М. В., Викулова О. К. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития // Сахарный диабет. 2015. 18 (3). С. 5–23.
  2. Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2013. Т. 14, № 7 (81). С. 379–472.
  3. MacDonald M. R., Petrie M. C., Hawkins N. M. et al. Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure // Eur Heart J. 2008. № 29. Р. 1224–1240.
  4. Shah A. D., Langenberg C., Rapsomaniki E. et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1·9 million people // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. № 3. Р. 105–113.
  5. Kannel W. B., Hjortland M., Castelli W. P. Role of diabetes in congestive heart failure: The Framingham study // Am J Cardiol. 1974. № 34. Р. 29–34.
  6. Campbell P., Krim S., Ventura H. The Bi-Directional Impact Of Two Chronic Illnesses: Heart Failure And Diabetes — A Review Of The Epidemiology And Outcomes // Cardiac Failure Review. 2015. № 1 (1). Р. 8–10.
  7. Rubler S., Dlugash J., Yuceoglu Y. Z. et al. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis // Am J Cardiol. 1972. № 30. Р. 595–602.
  8. Seferovic P. M., Paulus W. J. Clinical diabetic cardiomyopathy: a two-faced disease with restrictive and dilated phenotypes // Eur Heart J. 2015. № 36. Р. 1718–1727.
  9. Fang Z. Y., Prins J. B., Marwick T. H. Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications // Endocrine Rev. 2004. № 25. Р. 543–567.
  10. Maisch B., Alter P., Pankuweit S. Diabetic cardiomyopathy — fact or fiction? // Herz. 2011. № 36. Р. 102–115.
  11. Seferovic P. M., Paulus W. J. Clinical diabetic cardiomyopathy: a two-faced disease with restrictive and dilated phenotypes // Eur Heart J. 2015. № 36. Р. 1718–1727.
  12. Turnbull F. M., Abraira C., Anderson R. J. et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes // Diabetologia. 2009. № 52. Р. 2288–2298.
  13. McMurray J. J., Gerstein H. C., Holman R. R., Pfeffer M. A. Heart failure: a cardiovascular outcome in diabetes that cannot longer be ignored // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. № 2. Р. 843–851.
  14. Pryor R., Cabreiro F. Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets // Biochem. J. 2015. № 471. Р. 307–322.
  15. Azimova K., San Juan Z., Mukherjee D. Cardiovascular Safety Profile of Currently Available Diabetic Drugs // The Ochsner Journal. 2014. № 14. Р. 616–632.
  16. Eurich D. T., Weir D. L., Majumdar S. R. et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients // A. Circ Heart Fail. 2013. № 6. Р. 395–402.
  17. Khurana R., Malik I. S. Metformin: safety in cardiac patients // Postgrad Med J. 2010. № 86 (1016). Р. 371–373.
  18. Лапина Ю. В., Нарусов О. Ю., Мареев В. Ю. и др. Эффективность и безопасность применения метформина у больных c хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2-го типа. Результаты исследования «Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных ХСН» (РЭМБО-СД ХСН) // Кардиология. 2008. № 3. С. 58–68.
  19. McMurray J. J., Adamopoulos S., Anker S. D. et al. Esc guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC // Eur Heart J. 2012. № 33. Р. 1787–1847.
  20. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian diabetes association 2008 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Сanada // Can J Diabetes. 2008. № 32. S1–S20.
  21. Standards of medical care in diabetes-2012. American Diabetes Association // Diabetes care. 2012. № 35. S11-S63.
  22. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, 7-й выпуск // Сахарный диабет. 2015. № 18 (1 S). С. 1–112.
  23. Varga Z. V., Ferdinandy P., liaudet L., Pacher P. Drug-induced mitochondrial dysfunction and cardiotoxicity // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015. № 309. H1453-H1467.
  24. Palee S., Chattipakorn S., Phrommintikul A., Chattipakorn N. PPARγ activator, rosiglitazone: Is it beneficial or harmful to the cardiovascular system? // World J Cardiol. 2011. № 3 (5). Р. 144–152.
  25. Verschuren L., Wielinga P. Y., Kelder T. et al. A systems biology approach to understand the pathophysiological mechanisms of cardiac pathological hypertrophy associated with rosiglitazone // BMC Med Genomics. 2014. № 7. Р. 35. DOI: 10.1186/1755–8794–7-35.
  26. Lago R. M., Singh P. P., Nesto R. W. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type-2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials // Lancet. 2007. № 370. Р. 1112–1136.
  27. Komajda M., McMurray J. J., Beck-Nielsen H. et al. Heart failure events with rosiglitazone in type 2 diabetes: data from the RECORD clinical trial // Eur Heart J. 2010. № 31. Р. 824–831.
  28. Erdmann E., Charbonnel B., Wilcox R. G. et al. Pioglitazone use and heart failure in patients with type 2 diabetes and preexisting cardiovascular disease: data from the PROactive study (PROactive 08) // Diabetes Care. 2007. № 30. Р. 2773–2778.
  29. Tzoulaki I., Molokhia M., Curcin V. et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database // BMJ. 2009. № 339. b4731.
  30. Varas-Lorenzo C., Margulis A. V., Pladevall M. et al. The risk of heart failure associated with the use of noninsulin blood glucose-lowering drugs: systematic review and meta-analysis of published observational studies // BMC. Cardiovascular Disorders. 2014. № 14. Р.129. DOI: 10.1186/1471–2261–14–129.
  31. Новиков В. Е., Левченкова О. С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени их действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013. Т. 76, № 5. С. 37–47.
  32. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared withconventional treatment and risk of complications in patientswith type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. № 352. Р. 837–853.
  33. Karter A. J., Ahmed A. T., Liu J. et al. Pioglitazone initiation and subsequent hospitalization for congestive heartfailure // Diabet Med. 2005. № 22. Р. 986–993.
  34. Fadini1 G. P., Avogaro A., Esposti L. D. et al. Risk of hospitalization for heart failure in patients with type 2 diabetes newly treated with DPP-4 inhibitors or other oral glucose-lowering medications: a re trospective registry study on 127,555 patients from the Nationwide OsMed Health-DB Database // Eur. Heart J. 2015. № 36. Р. 2454–2462.
  35. Kavianipour M., Ehlers M. R., Malmberg К. et al. Glucagon-like peptide-1 (7–36) amide prevents the accumulation of pyruvate and lactate in the ischemic and non-ischemic porcine myocardium // Peptides. 2003. № 24. Р. 569–578.
  36. Poornima I., Brown S. B., Bhashyam S. et al. Chronic glucagon-like peptide-1 infusion sustains left ventricular systolic function and prolongs survival in the spontaneously hypertensive, heart failure-prone rat // Circulation Heart Failure. 2008. № 1. Р. 153–160.
  37. Nikolaidis L. A., Elahi D., Hentosz T. et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy // Circulation. 2004. № 110. Р. 955–961.
  38. Thrainsdottir I., Malmberg K., Olsson A. et al. Initial experience with GLP-1 treatment on metabolic control and myocardial function in patients with type 2 diabetes mellitus and heart failure // Diab Vasc Dis Res. 2004. № 1. Р. 40–43.
  39. Nikolaidis L. A., Mankad S., Sokos G. G. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion // Circulation. 2004. № 109. Р. 962–965.
  40. Nathanson D., Ullman B., Lofstrom U. et al. Effects of intravenous exenatide in type 2 diabetic patients with congestive heart failure: a double-blind, randomised controlled clinical trial of efficacy and safety // Diabetologia. 2012. № 55. Р. 926–935.
  41. Sokos G. G., Nikolaidis L. A., Mankad S. et al. Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure // J Cardiac Fail. 2006. № 12. Р. 694–699.
  42. Bentley-Lewis R., Aguilar D., Riddle M. C. et al. Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo // Am Heart J. 2015. № 169. Р. 631–638.
  43. www.clinicaltrials.gov.
  44. Scirica B. M., Braunwald E., Raz I. et al. Heart Failure, Saxagliptin, and Diabetes Mellitus: Observations from the SAVOR-TIMI 53 Randomized Trial // Circulation. 2014. № 130. Р. 1579–1588.
  45. Margulis A. V., Pladevall M., Riera-Guardia N. et al. Quality assessment of observational studies in a drug-safety systematic review, comparison of two tools: the Newcastle-Ottawa Scale and the RTI item bank // Clin Epidemiol. 2014. № 6. Р. 1–10.
  46. Zhong J., Goud A., Rajagopalan S. Glycemia Lowering and Risk for Heart Failure Recent Evidence from Studies of Dipeptidyl Peptidase Inhibition // Circ Heart Fail. 2015. № 8. Р. 819–825.
  47. Eurich D. T., Simpson S., Senthilselvan A. et al. Comparative safety and effectiveness of sitagliptin in patients with type 2 diabetes: retrospective population based cohort study // BMJ. 2013. № 346. f2267.
  48. Weir D. L., McAlister F. A., Senthilselvan А. et al. Sitagliptin Use in Patients With Diabetes and Heart Failure: A Population-Based Retrospective Cohort Study // JACC Heart Fail. 2014. № 2 (6). Р. 573–582.
  49. Галстян Г. Р. Кардиоваскулярные эффекты ингибиторов ДПП-4 с точки зрения доказательной медицины. TECOS: много ответов, остались ли вопросы? // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 4 (32). С. 38–44.
  50. White W. B., Cannon C. P., Heller S. R. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med. 2013. № 369. Р. 1327–1335.
  51. McInnes G., Evans M., Del Prato S. et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17000 patients // Diabetes Obes Metab. 2015. № 17. Р. 1085–1092.
  52. Monami M., Dicembrini I., Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials // Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014. № 24. Р. 689–697.
  53. Udell J., Cavender M., Bhatt D. et al. Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a metaanalysis of randomised controlled trials // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. № 3. Р. 356–366.
  54. Wu S., Hopper I., Skiba M., Krum H. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular outcomes: meta-analysis of randomized clinical trials with 55,141 participants // Cardiovasc Ther. 2014. № 32. Р. 147–158.
  55. Savarese G., Perrone-Filardi P., D’amore С. et al. Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in diabetic patients: a meta-analysis // Int J Cardiol. 2015. № 181. Р. 239–244.
  56. Santer R., Calado J. Familial Renal Glucosuria and SGLT2: From a Mendelian Trait to a Therapeutic Target // Clin J Am Soc Nephrol. 2010. № 5. Р. 133–141. DOI: 10.2215/CJN.04010609.
  57. Grempler R. et al. Empagliflozin, a novel selective sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT-2 inhibitors // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012. Vol. 14, Issue 1. Р. 83–90.
  58. Fitchett D., Zinman B., Wanner Ch. et al. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME® trial // Eur. Heart J. 2016. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv728.
  59. Zinman B. et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. For the EMPA-REG OUTCOME Investigators // NEJM. 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720/.
  60. Друк И. В., Нечаева Г. И. Снижение сердечно-сосудистых рисков при сахарном диабете 2-го типа: новый класс препаратов — новые перспективы // Лечащий Врач. 2015. № 12. С. 39–43.

И. В. Друк1, кандидат медицинских наук
О. Ю. Кореннова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

1 Контактная информация: drukinna@yandex.ru


* Препарат в РФ не зарегистрирован.

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: