Синдром гиперпролактинемии у детей и подростков: причины, диагностика, лечение

В статье рассмотрены механизмы возникновения гиперпролактинемии. Представлены заболевания и состояния, при которых происходит повышение уровня пролактина. Изложены особенности клинической картины у детей и подростков, методы диагностики и лечения.




Hyperprolactinemia syndrome in children and adolescents: reasons, diagnostics, treatment

The article describes the mechanisms of hyperprolactinemia. Presented diseases and conditions in which there is an increase in prolactin levels. Presented clinical features in children and adolescents, the methods of diagnosis and treatment.

Часть 2. Начало статьи читайте в № 12, 2014 год

Симптоматическая ГП

Симптоматическая гиперпролактинемия возможна при врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН). Это большая группа заболеваний, имеющих тот или иной генетический ферментативный дефект различных ступеней биосинтеза стероидных гормонов, приводящий к недостаточной секреции кортизола. Дефицит кортизола стимулирует выработку в аденогипофизе АКТГ, что является причиной гиперплазии коры надпочечников. От уровня ферментативного нарушения зависит клиническая картина. При этих заболеваниях накапливаются предшественники андрогенов, которые стимулируют синтез П.

Имеется противоречивые данные относительно влияния андрогенов на секрецию П. Одни авторы считают, что неароматизированные андрогены (дигидротестостерон) не оказывают влияние на секрецию П, т. к. только у части больных с ГП повышается уровень ДГЭА и ДГЭА-С.

Другие связывают это с нарушением метаболизма андрогенов в надпочечниках под действием П, который регулирует его секрецию.

Подтверждением этого является факт обнаружения рецепторов к П во всех трех зонах коры надпочечников [10].

Частое повышение уровня П у пациентов с синдромом гиперандрогенемии свидетельствует о сочетании этих патологических состояний, каждое из которых может влиять друг на друга, формируя овариальную дисфункцию. Однако еще не решен вопрос о том, какое из состояний является причиной, а какое следствием.

В патогенезе синдрома поликистоза яичников придают значение нарушению гипоталамо-гипофизарной регуляции: избыточной секреции ЛГ, высокому соотношению ЛГ/ФСГ, повышенному «опиодергическому» и пониженному дофаминергическому тонусу гипоталамуса. При сопутствующей ГП, субклинической или выраженной недостаточности щитовидной железы этот синдром встречается значительно чаще, чем в общей популяции.

Ожирение и гиперинсулинемия в 50–70% сочетается с ГП, однако конкретные причины пока не ясны и активно изучаются. Симптомами, сопутствующими ГП, являются дислипидемия с повышением уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышением уровня холестерина, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Показано, что потребление большого количества высококалорийной пищи приводит к снижению количества дофаминовых D2-рецепторов в головном мозге, что снижает ингибирующий эффект дофамина на секрецию пролактина в гипофизе. Снижение калорийности пищи, напротив, повышает уровень дофамина в гипоталамусе и снижает возрастные потери дофаминовых рецепторов.

После лечения ГП агонистами дофамина происходит обратное развитие этих симптомов — снижение массы тела, коррекция дислипидемии и снижение уровня инсулина. Все это свидетельствует о высоком значении П как гормона, регулирующего жировой и углеводный обмен.

Ожирение при ГП предположительно связано с влиянием П на лептин. Лептин — гормон, синтезирующийся преимущественно в жировой ткани и регулирующий обмен липидов в организме. Среди его эффектов — снижение запаса липидов в адипоцитах при переедании, а также регуляция пищевого поведения (в виде снижения аппетита) при взаимодействии с рецепторами, расположенными в вентромедиальном и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. П предположительно вызывает снижение чувствительности структур гипоталамуса к лептину, что приводит к развитию гиперфагии и гиперлептинемии.

П может влиять на жировую ткань и напрямую. Он стимулирует пролиферацию и дифференцировку преадипоцитов, активирует метаболизм зрелых адипоцитов, увеличивая запасы висцеральной жировой ткани. Кроме того, П подавляет липолиз в адипоцитах путем снижения экспрессии в них фермента липопротеинлипазы, что также увеличивает запасы жира в адипоцитах.

П стимулирует пролиферацию β-клеток поджелудочной железы и секрецию ими инсулина, что приводит к развитию гиперинсулинемии. Определенный вклад в развитие инсулинорезистентности может вносить и гиперлептинемия. Лептин способен противостоять действию инсулина на глюконеогенез в печени и транспорт глюкозы в жировой ткани [11].

ГП отмечается при заболеваниях печени. Многие авторы (но не все) указывают на связь уровня П в крови и степени поражения печени (гепатоз, гепатит, цирроз, цирроз с осложнениями), при этом максимальный уровень пролактина наблюдается у больных с циррозом печени, осложненным энцефалопатией и асцитом.

Печень не играет роли в выведении П у здоровых людей. ГП при печеночной недостаточности, вероятно, связана с нарушением контроля за секрецией П в гипофизе. В результате нарушения детоксицирующей функции печени изменяется соотношение в крови ароматических аминокислот и аминокислот с разветвленной цепью. Это приводит к нарушению синтеза биогенных аминов в центральной нервной системе (ЦНС), образованию ложных нейротрансмиттеров. Продукция дофамина снижается, а продукция серотонина, наоборот, повышается. Оба этих факта могут увеличивать продукцию П.

Влияние дофамина также подтверждается тем фактом, что применение агонистов дофамина при печеночной недостаточности нормализует уровень пролактина.

Также цирроз печени сопровождается повышением концентрации эстрогена в крови (в результате повышенной периферической ароматизации тестостерона и, в меньшей степени, нарушения его элиминации в печени), что также может приводить к ГП.

Согласно другим данным повышение пролактина может быть связано с применяемыми при данных состояниях лекарственными препаратами [12].

При почечной недостаточности пролактин повышен в 30–50% случаев. ГП наблюдается как при проведении диализа (на данной стадии ГП наиболее выражена), так и на додиализном этапе, лишь после пересадки почек уровень П нормализуется. Причиной является нарушение биодеградации и выведения пролактина в почках. Почки — один из главных, но, по мнению некоторых авторов, не единственный орган, осуществляющий выведение пролактина. Также, возможно, играют роль нарушение дофаминергического контроля в связи с действием уремических токсинов на ЦНС и стимулирующее влияние повышенного уровня эстрогенов и ТТГ, вызванного почечной недостаточностью. ГП также может быть и компенсаторной, вызванной гиперкальциемией, так как П стимулирует образование 1,25 дигидроксивитамина D.

Применение ряда лекарственных препаратов, таких как нейролептики (галоперидол, перфеназин, сульпирид), блокирующие рецепторы дофамина, блокаторы кальциевых каналов (верапамил), подавляющие продукцию дофамина, резерпин, истощающие запас дофамина, а также метоклопромид и домперидон, являющиеся антагонистами рецепторов дофамина, имеют ГП среди своих нежелательных лекарственных реакций, вследствие нарушения дофаминэргического контроля. Эстрогенсодержащие препараты (оральные контрацептивы) помимо истощения запаса дофамина стимулируют секрецию П непосредственно.

Антидепрессанты, типа ингибиторов обратного захвата серотонина (пароксетин, дезимипрамин), и ингибиторы моноаминоксидазы (моклобемид), замедляющие распад серотонина, вызывают ГП за счет повышения концентрации этого гормона. Определенная доля гиперпролактинемий обусловлена приемом опиоидных наркотиков, за счет увеличения секреции и потенциирования эффектов П [4].

Длительная ГП нередко сопровождается развитием остеопенического синдрома, который затрагивает как трабекулярную, так и кортикальную структуру кости. Остеопенический синдром у девушек с ГП может никак не проявляться клинически, что затрудняет своевременную диагностику данного осложнения. Однако боли в грудном и поясничном отделах позвоночника, периодические боли в тазобедренных суставах могут возникать даже на самых начальных стадиях изменений костной ткани и исчезают на фоне лечения агонистами дофамина. Остеопороз развивается не часто.

Механизм потери костной массы при ГП до конца не ясен. Считают, что он аналогичен механизму развития постменопаузального остеопороза, который характеризуется преобладанием активности резорбтивных процессов, и в его основе лежит недостаток эстрогенов. Есть данные о влиянии снижения концентрации андрогенов. Кроме того, предполагается, что П может увеличивать всасывание кальция путем стимуляции секреции 1,25 дигидроксивитамина D, однако существование данного механизма убедительно доказано только у животных. Наиболее подвержен остеопении при данном синдроме поясничный отдел позвоночника.

Остеопенический синдром при ГП в большинстве случаев не требует назначения дополнительной терапии. Минеральная плотность костной ткани восстанавливается при нормализации уровня пролактина.

Диагностика

Гетерогенность ГП требует тщательного поиска ее причины. Первым шагом в диагностике ГП является измерение его уровня в крови, при этом следует учитывать особенности физиологических колебаний уровня П.

Нормальный уровень пролактина в допубертатном периоде составляет 13,4–14,8 нг/мл, в репродуктивном периоде норма пролактина у лиц женского пола повышается до 20 нг/мл (600 мкЕД/мл), у лиц мужского пола до 15 нг/мл (450 мкЕД/мл). В случае небольших отклонений от нормы (до 1000 мкЕД/мл) целесообразно проведение двух- и трехкратных измерений уровня пролактина. Забор крови рекомендуется проводить в 9–11 часов утра.

Само количество П имеет диф­ференциально-диагностическое значение. Уровень П выше 2000–3000 мкЕД/мл в большинстве случаев означает наличие пролактиномы, меньшие уровни П характерны для идиопатической и вторичной ГП. Пациентам с нетипичной клинической картиной, «опухолевой» концентрацией П без клинических симптомов, при резистентности к агонистам дофамина необходимо определить молекулярную гетерогенность П методами гель-фильтрации или полиэтиленгликоль-преципитации [13].

Подтверждение наличия ГП требует исключения вторичных заболеваний, сопровождающихся данным синдромом. Требуется определение уровня Т3, Т4, ТТГ, биохимический анализ крови, для оценки функции печени и почек. Необходимо УЗИ органов малого таза.

При подозрении на наличие опухоли ЦНС необходимо применение визуализирующих методик. Используется магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ). Отсутствие объемного образования может говорить об идиопатическом характере заболевания. При этом необходимо учитывать, что при КТ микроаденомы гипофиза выявляется у 10% здоровых людей.

Лечение

При наличии пролактиномы гипофиза методом выбора является медикаментозная терапия агонистами дофамина. В гипоталамусе и гипофизе дофамин играет роль естественного тормозного медиатора, угнетающего секрецию П. Препараты дофаминомиметики, усиливающие его синтез, применяются в качестве терапии при ГП. Секреция П снижается при приеме агонистов дофаминовых D2-рецепторов (бромокриптин и др.), а также антагонистов эстрогенов (тамоксифен), гормонов щитовидной железы, глюкокортикоидов.

Агонисты, которые действуют на гипофизарном уровне на дофаминовые D2-рецепторы, оказывая влияние, подобное действию дофамина, угнетают секрецию П.

В период определения оптимальной дозы агонистов дофамина, измерение уровня пролактина проводят ежемесячно, при достижении нормы — раз в 6 месяцев. В большинстве случаев терапию проводят длительно, часто пожизненно. Также необходимо ежегодное проведение МРТ головного мозга.

При симптоматической ГП применяют патогенетическую терапию основного заболевания.

Оперативное вмешательство проводят при инвазивных пролактиномах и пролактиномах, рефрактерных к медикаментозной терапии [7].

Литература

  1. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Эндокринология подростков / Под ред. Зайчика А. Ш. СПб: ЭЛБИ-СПб, 2004. 384 с: ил. Маркель А. Л.
  2. Губина Е. В., Шипилов А. А. Феномен макропролактинемии // Проблемы эндокринологии. 2008, т. 54, № 1, с. 20–23.
  3. Щепотин И. Б., Зотов А. С., Костюченко Е. А. Роль пролактина в физиологии и патологии молочной железы // Вопросы онкологии. 2007, т. 53, № 2, с. 131–139.
  4. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 752 с.
  5. Джеранова Л. К., Гончаров Н. П., Добрачева А. Д., Колесникова Г. С., Гиниятуллина Е. Н., Малышева Н. М., Дедов И. И. Клинико-диагностические аспекты макропролактинемии // Проблемы эндокринологии. 2008, т. 54, № 1, с. 24–28.
  6. Журтова И. Б., Стребкова Н. А. Пролактиномы у детей и подростков // Педиатрия. 2011, № 6, с. 120–124.
  7. Felipe F. Casanueva, Mark E. Molitch, Janet A. Schlechte, Roger Abs, Vivien Bonert, Marcello D. Bronstein, Thierry Brue, Paolo Cappabianca, Annamaria Colao, Rudolf Fahlbusch, Hugo Fideleff, Moshe Hadani, Paul Kelly, David Kleinberg, Edward Laws, Josef Marek, Maurice Scanlon, Luis G. Sobrinho, John A. H. Wass, Andrea Giustina. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas // Clinical Endocrinology. 2006, т. 65, c. 265–273.
  8. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. Ф. Эндокринология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 432 с.: ил.
  9. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М.: Колор Ит Студио, 2002. 232 с.
  10. Уварова Е. В. Патогенетические аспекты и современные возможности коррекции гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков // Лечащий Врач. 2008, № 3, с. 34–42.
  11. Ignacio Bernabeu, Felipe F. Casanueva. Metabolic syndrome associated with hyperprolactinemia: A new indication for dopamine agonist treatment? // International Journal of Basic and Clinical Endocrinology. 2013, 44 (2), 273–274.
  12. Ress C., Maeser P. A., Tschoner A., Loacker L., Salzmann K., Staudacher G., Melmer A., Zoller H., Vogel W., Griesmacher A., Tilg H., Graziadei I., Kaser S. Serum Prolactin in Advanced Chronic Liver Disease // Horm Metab Res. 2014; 46 (11): 800–803.
  13. Журтова И. Б. Синдром гиперпролактинемии у детей и подростков. Оптимизация методов диагностики и лечения. Автореф. дисс. … д.м.н. М., 2012.

В. В. Смирнов1, доктор медицинских наук, профессор
А. И. Морозкина
М. Д. Утев

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: smirnov-web@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:

  • 14
    Ноя
    «Manage Pain» (Управляй Болью!) дата окончания: 16 Ноября 2019 Место проведения: «Radisson Collection, Москва» (г. Москва, Кутузовский пр., 2/1, стр. 6)
  • 20
    Ноя
    XIV Национальный конгресс терапевтов дата окончания: 22 Ноября 2019 Место проведения: г. Москва, Крокус Экспо
  • 22
    Ноя
    АДАИР дата окончания: 23 Ноября 2019 Место проведения: г. Москва, пл. Европы 2,  отель «Radisson Slavyanskaya»
  • 10
    Дек
    II Global Genetic Forum 2019 дата окончания: 12 Декабря 2019 Место проведения: Инновационный Центр «Сколково» (Москва)