Сравнительное изучение эффективности и переносимости воспроизведенного и оригинального препаратов триметазидина у пациентов с ишемической болезнью сер

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) играют решающую роль в эволюции общей смертности в России. В 2009 г. смертность от болезней системы кровообращения в РФ составила 56,5% в общей структуре смертности. Из них около половины приходится на смертность от ИБС.

В странах Западной Европы, США, Канаде, Австралии в течение последних десятилетий происходит устойчивое снижение смертности от ИБС. В России показатели сердечно-сосудистой смертности значительно выше, однако последние 2–3 года наметилась тенденция к их стабилизации.

Основным клиническим проявлением ИБС является стенокардия. Частота стенокардии значительно увеличивается с возрастом: у женщин с 0,1–1% в возрасте 45–54 лет до 10–15% в возрасте 65–74 лет; у мужчин с 2–5% в возрасте 45–54 лет до 10–20% в возрасте 65–74 лет.

В большинстве европейских стран распространенность стенокардии составляет 20–40 тыс. на 1 млн населения [1].

Данные доказательной медицины предоставляют врачу огромные возможности в отношении лечения и профилактики ССЗ. В многочисленных контролируемых клинических исследованиях продемонстрирована способность целого ряда лекарственных препаратов оказывать эффективное и безопасное терапевтическое действие, продлевая жизнь больных с ССЗ и улучшая качество их жизни [2–5].

Однако не следует забывать о том, что все результаты этих исследований были получены с использованием оригинальных препаратов.

Как известно, на рынке существуют оригинальные лекарства и воспроизведенные препараты (генерики). По официальным источникам соотношение оригинальных и воспроизведенных препаратов в России определяется как 1:4 (Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных ССЗ 2009 г.).

Отличительной особенностью оригинальных препаратов является их высокая стоимость, в связи с чем ограничено их широкое применение [6].

Генерики с доказанной терапевтической эффективностью могут применяться в клинической практике, и только при назначении таких генериков мы сможем ожидать результатов, сопоставимых с теми, что были получены в контролируемых рандомизированных исследованиях с оригинальными препаратами [7–9].

Целью настоящей работы являлось изучение терапевтической эффективности и переносимости двух препаратов триметазидина и фармакоэкономической целесообразности их применения у пациентов со стабильной стенокардией II–III ФК.

Материал и методы

Характеристика материала

В исследование было включено 40 пациентов (17 мужчин и 23 женщины) в возрасте от 35 до 75 лет (средний возраст — 53 года), находящихся на стационарном или амбулаторном лечении с диагнозом «ИБС, стабильная стенокардия II–III ФК».

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Все пациенты до включения в исследование подписали добровольное информированное согласие.

Все включенные в исследование пациенты исходно и через 3 месяца терапии проходили комплексное клинико-лабораторно-инструментальное обследование, включавшее выяснение жалоб и анамнеза, физикальное обследование, клинический и биохимический анализы крови. В динамике учитывали количество приступов стенокардии за сутки.

Для оценки качества жизни больных в исследовании использовали опросник SF-36 (оценка качества жизни) и визуальную аналоговую шкалу (ВАШ).

Уровень толерантности к физической нагрузке у больных контролировали с помощью тредмил-теста по протоколу R. Bruce.

Холтеровское мониторирование ЭКГ проводили на приборе KENZ, оценивали общую продолжительность ишемической депрессии ST > 1 мм, количество эпизодов ишемической депрессии ST в течение суток.

Пациенты, включенные в исследование, прошли обследование с учетом данных анамнеза. Учитывались следующие показатели: возраст, пол, вес, рост, наличие факторов риска (ФР) развития ССЗ, длительность заболевания, предшествующая терапия, сопутствующие заболевания и сопутствующая терапия, уровень артериального давления (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС).

Из биохимических показателей контролировался уровень калия, креатинина, глюкозы, показатели липидного обмена, а также уровни ферментов аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубин.

Критерии включения:

• возраст от 35 до 75 лет;
• пациенты, получающие стандартную антиангинальную терапию (бета-адреноблокаторы (БАБ), нитраты пролонгированного действия или антагонисты кальция (АК)) кроме Триметазидина МВ;
• ИБС, документально подтвержденная наличием в анамнезе инфаркта миокарда (ИМ), или оперативного вмешательства по реваскуляризации миокарда, или данными ангиографии, сцинтиграфии, а также положительными результатами нагрузочных тестов, типичными для ишемии миокарда (велоэргометрия (ВЭМ) или тредмил-тест);
• стабильная стенокардия II или III ФК согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов;
• положительные результаты ВЭМ-пробы — горизонтальное либо нисходящее снижение сегмента ST, либо его подъем на 1 и более мм (в дискордантных отведениях); косо восходящее снижение ST, либо его подъем на 1,5 и более мм (в дискордантных отведениях) протяженностью не менее 0,08 сек от точки j;
• отрицательный результат теста на беременность и использование адекватной контрацепции на протяжении всего исследования для женщин репродуктивного возраста;
• готовность и способность пациента четко выполнять требования Протокола клинического исследования;
• подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения:

• повышенная чувствительность к триметазидину;
• нестабильная стенокардия, ИМ, стентирование, транслюминальная баллонная ангиопластика, аортокоронарное шунтирование, транзиторная ишемическая атака, острое нарушение мозгового кровообращения в предшествующие 3 месяца перед включением;
• стенокардия напряжения IV ФК;
• недостаточность кровообращения (НК) II Б и III стадий;
• фракции выброса (ФВ) левого желудочка < 40%;
• сахарный диабет (СД) 1-го типа любого течения и СД 2-го типа тяжелого течения;
• артериальная гипертензия (АГ) 3-й степени (АД сист > 180 мм рт. ст. и/или АД диаст > 110 мм рт. ст.) на фоне гипотензивной терапии;
• женщины в период беременности и лактации;
• лечение триметазидином в течение последнего месяца до включения в исследование;
• участие в других исследованиях в последние 3 месяца перед включением;
• злоупотребление алкоголем, психотропными, наркотическими веществами.

Протокол исследования

В исследование было включено 40 пациентов, которые были распределены на две группы по 20 человек и получили по 1 курсу терапии длительностью 3 месяца воспроизведенным триметазидином Антистен МВ (ООО «Озон», Россия) или оригинальным препаратом Предуктал МВ (Servier, Франция).

Разделение пациентов на группы проводилось путем рандомизации «методом конвертов». Общая длительность исследования для каждого пациента составила 3 месяца.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводились рутинные лабораторные методы исследования, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭХО-КГ), суточное холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), ВЭМ, использовали опросник SF-36 (оценка качества жизни) и шкалу ВАШ. Через 3 месяца лечения проводилось контрольные исследования ЭКГ, ЭХО-КГ, суточное ХМ-ЭКГ, ВЭМ, использовали опросник SF-36 (оценка качества жизни) и шкалу ВАШ.

На протяжении всего исследования проводилась оценка общей переносимости препаратов и частота приступов стенокардии, проводился контроль АД и ЧСС.

Статистический анализ данных включал элементы описательной статистики (количество больных, средние и стандартные ошибки и др.).

Была оценена эффективность препаратов и проведена оценка нежелательных лекарственных явлений на фоне приема препаратов. Достоверность различий оценивали с использованием парного t-критерия Стъюдента. Различия считали достоверными при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Пациенты групп рандомизации на начало исследования значимо не различались по основным параметрам (клинико-демографическая характеристика, показатели ВЭМ, ЭХО-КГ, суточное ХМ-ЭКГ) (табл.).

На фоне терапии увеличение толерантности к физической нагрузке при ВЭМ было достигнуто у 60% пациентов в группе Антистен МВ и 65% пациентов в группе Предуктал МВ (рис. 1).

Уменьшение или исчезновение депрессии сегмента ST при суточном мониторировании ЭКГ отмечалось у 45% в группе Антистен МВ и 50% в группе Предуктал МВ (рис. 2).

Количество приступов стенокардии по окончании трех месяцев терапии уменьшилось на 24% в группе пациентов, принимавших Антистен МВ; в группе пациентов, принимавших Предуктал МВ, уменьшение приступов стенокардии составило 26% (рис. 3).

При проведении статистического анализа с использованием стандартных методов описательной статистики по основным исследуемым показателям между препаратами достоверных отличий выявлено не было. Межгрупповые различия были недостоверны (р > 0,05).

Всего из исследования выбыло 4 человека: 1 женщина на фоне приема Антистен МВ через 1,5 недели в связи с жалобами на головокружение и 2 женщины на фоне приема Предуктал МВ из-за тошноты, возникшей у одной на 4-й день, а у другой на 7-й день. Нежелательные лекарственные реакции не носили характера серьезных, но потребовали отмены препарата. 1 мужчина из группы «Антистен МВ» отказался от дальнейшего участия в исследовании на втором визите по причинам, не связанным с переносимостью препарата.

Полностью 3-месячный курс лечения препаратами Антистен МВ и Предуктал МВ завершили 36 человек. Зарегистрированные нежелательные лекарственные реакции были типичные для этого класса препаратов и неоднократно описаны другими исследователями [10, 11].

В итоге по завершении исследования в обеих группах отмечались положительные изменения на ЭКГ, повышение толерантности к физической нагрузке и уменьшение частоты приступов стенокардии, что свидетельствует о целесообразности назначения триметазидина в дополнение к базисной терапии пациентов с диагнозом ИБС, стабильная стенокардия II-III ФК [12, 13].

Заключение

Таким образом, в исследовании достоверно показана клиническая эффективность воспроизведенного триметазидина Антистен МВ («Озон», Россия), сопоставимая по основным фармакодинамическим эффектам с оригинальным триметазидином Предуктал МВ (Servier, Франция).

Однако при назначении как Антистена МВ, так и других метаболических препаратов следует использовать принципы персонализированной медицины.

Литература

1. Медико-демографические показатели в Российской Федерации в 2009 году. Статистические материалы. М.: Росстат; 2010.
2. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 7 (6). Приложение 4: 1–40.
3. Ольбинская Л. И., Морозова Т. Е.., Сизова Ж. М. и др. Фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для врачей. М.: Медицина; 2006.
4. Pillutla P., Hwang Y. C., Augustus A. et al. Perfusion of hearts with triglyceride-rich particles reproduces the metabolic abnormalities in lipotoxic cardiomyopathy // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005; 288: 1229–1235.
5. Стаценко М. Е., Туркина С. В., Фабрицкая С. В., Полетаева Л. В. Миокардиальная цитопротекция при ишемической болезни сердца: что мы знаем об этом с позиции доказательной медицины? // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2011; 2: 9–14.
6. Кутишенко Н. П., Марцевич С. Ю., Вашурина И. В. Что такое терапевтическая эквивалентность (дженерика) и как ее доказать // РФК. 2011; 7 (2): 241–245.
7. Скибицкий В. В., Фендрикова А. В. Триметазидин в миокардиальной цитопротекции: оригинал или генерики? // Consilium Medicum. 2011; 13 (10): 67–70.
8. Белоусов Ю. Б. Дженерики — мифы и реалии // Ремедиум. 2003; 7–8: 4–9.
9. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Гинзбург М. Л. и др. Исследование КАРДИОКАНОН: способ решения вопроса о клинической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных препаратов // РФК. 2012; 8 (2): 2–7.
10. Васюк Ю. А., Шальнова С. А., Куликов К. Г., Школьник Е. Л. Исследование ПРИМА: триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинический этапы // Кардиология. 2008; 12: 10–13.
11. Маколкин В. И., Осадчий К. К. Эффективность и переносимость триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель (российское исследование ТРИУМФ) // Кардиология. 2003: 6: 1 8–22).
12. Жарова Е. А. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения // Сердце. 2002; 1: 204–206.
13. Фендрикова А. В., Скибицкий В. В. Эффективность оригинального препарата триметазидина МВ у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и сохраняющимися на фоне применения генериков триметазидина приступами стенокардии (исследование ЭТАЛОН) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011; 10 (4): 96–100.

О. А. Рогачева*
М. В. Журавлева**^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
Т. Р. Каменева***, кандидат медицинских наук
Г. В. Кукушкин****, кандидат медицинских наук
Е. И. Лутина*

* ГБУЗ ГКБ №23 им. «МЕДСАНТРУД» ДЗМ, Москва
** ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
*** ГБУЗ ГКБ № 3 ДЗМ, Москва
**** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: mvzhuravleva@mail.ru