Патофизиологическая терапия женщин менопаузального возраста с метаболическим синдромом

В настоящее время отмечается тенденция к увеличению средней продолжительности жизни людей. По данным эпидемиологических исследований, средний возраст наступления менопаузы составляет 49 ± 0,5 лет, таким образом, примерно 1/3 своей жизни женщина проводит в состоянии гипоэстрогении. Климактерический период — это физиологический переходный этап в жизни женщины [1]. В это время на фоне возрастных изменений у ряда пациенток доминируют клинические проявления эстрогенного дефицита, обусловленного возрастным снижением, а далее и прекращением активной гормональной функции — «выключением» яичников. Проявления патологического климактерия у женщин, а также заболевания, обусловленные состоянием гипоэстрогении, носят полиморфный характер и занимают пограничное положение между различными областями практической медицины. Наиболее значимыми и оказывающими влияние на качество жизни женщины осложнениями и проявлениями гипоэстрогенного состояния являются:

• климактерический синдром;
• урогенитальные изменения;
• дистрофические процессы кожи и ее придатков;
• атеросклероз и его осложнения;
• обменно-метаболические нарушения;
• остеопороз;
• болезнь Альцгеймера и др.

Время манифестации и степень выраженности вышеизложенных симптомов и патологических состояний вариабельны и подвержены значительным индивидуальным колебаниям [2]. Из проявлений климактерического синдрома наиболее яркими его являются приливы жара. По данным различных авторов [3–5], частота данных проявлений составляет от 50% до 85%. Наличие в анамнезе женщины диагноза сахарный диабет (СД) является отягощающим фактором. Важно отметить, что основной прирост заболеваемости сахарным диабетом 2 типа (СД 2-го типа) происходит за счет увеличения количества больных в старших возрастных группах населения (65–80 лет) — периоды постменопаузы и сениума. Это происходит пропорционально увеличению массы тела и снижению физической активности. Аппетит и пищевое поведение у женщин в некоторой степени регулируются половыми гормонами. В клинических исследованиях доказано, что у женщин с регулярным менструальным циклом аппетит зависит от уровня эстрадиола в крови [6]. Однако убедительных данных о гиперфагии у женщин, находящихся в различных периодах климактерия, в доступной литературе не обнаружено.

Доказано, что именно гипергликемия при декомпенсированном СД приводит к гликозилированию белков, оксидативному стрессу, увеличению концентрации сорбитола внутри клеток, повреждению клеточных мембран, постепенному развитию типичных для СД осложнений: повреждению нервов (полинейропатии), поражению сосудов (микро- и макроангиопатии), нарушению функции различных органов и систем организма [7]. Таким образом, на фоне вегетативно-эмоциональных проявлений при декомпенсированном СД отмечается, с одной стороны, прогрессирование макро- и микрососудистых проявлений, с другой, на фоне гипоэстрогенного состояния прогрессируют артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия и т. д.

Важно отметить, что декомпенсированный СД не позволяет начать адекватную патогенетическую терапию эстрогенсодержащими препаратами [8]. Наше внимание было обращено на естественный внутриклеточный метаболит, который присутствует в организме всех животных и человека, — таурин. Таурин находится в организме животных в разных состояниях. В соединении с холевыми кислотами он влияет на желчевыделение, участвует в обмене холестерина, во всасывании жирорастворимых соединений и витаминов. Остальной таурин представлен в свободном, несвязанном виде. Этот таурин участвует во внутриклеточной регуляции осмотического давления, влияет на фосфолипидный состав мембраны и регулирует внутриклеточную концентрацию ионов кальция (рис. 1). Но, оказывается, что не весь таурин, не соединенный с холевыми кислотами, пребывает несвязанным. Некоторое его количество может соединяться с хлором (по происхождению от гипохлорной кислоты, выделяемой нейтрофилами). Таким образом, образуется хлортаурин — значительно менее агрессивный окислитель, чем гипохлорная кислота. При этом значительно снижается окислительная модификация липидов. Основная функция таурина в соединении с хлором — борьба с инфекцией. Кроме того, хлортаурин уменьшает воспалительный ответ цитокинов через ингибирование I-кappa-би-киназы.

Оказалось, что дополнительный прием таурина проявляет свои положительные эффекты на организм только при его недостатке. Таурин является необходимой и незаменимой аминокислотой при СД — при этой болезни концентрация таурина в клетках снижается в 2 раза по сравнению со здоровыми людьми. На сегодняшний момент уже достаточно хорошо доказана эффективность дополнительного приема таурина при этом состоянии. Мы предположили, что таурин способен нормализовать множественные сложные нарушения метаболизма у женщин менопаузального возраста, у которых часто наблюдается не только нарушение углеводного обмена, но и ожирение, АГ, дислипидемия и проявления патологического климактерия.

Целью настоящей работы являлось определить и оценить роль и место современной «метаболической» терапии в комплексном лечении женщин, находящихся в перименопаузальном периоде, больных СД и имеющих проявления метаболического синдрома (ожирение или избыточная масса тела, дислипидемия, АГ и др.).

Материалы и методы исследования

В исследование рандомизировано 45 пациенток (возраст от 43 до 61 года, 46,7 ± 2,1), находящихся в периоде менопаузы, с основными проявлениями метаболического синдрома — ожирением или избыточной массой тела, с СД 2-го типа (стаж СД от 3 месяцев до 6 лет), дислипидемией, АГ (стаж от 0,6 до 18 лет). Оценка углеводного обмена проводилась по уровням гликированного гемоглобина (HbA_1c), глюкозы натощак (Гн, Гл тощ.), постпрандиальной гликемии (ПГ), инсулина натощак, инсулинорезистентность вычислялась по индексу HOMA-IR (Homeostasis Model of Assessment — Insulin Resistance). Для оценки липидного спектра определялись уровни общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности. В комплекс обследований включались динамическое определение уровня артериального давления (АД), электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), оценка массы тела по индексу массы тела (ИМТ) (рассчитывался по формуле Кетле) и окружность талии (ОТ). Качество жизни больных оценивалось по шкале SF-36. Все пациенты прошли обучение в специализированной школе для больных СД. Длительность наблюдения составила 3 месяца.

Результаты и их обсуждение

Методом случайных чисел пациенты были разделены на две группы, идентичные по основным лабораторно-метаболическим параметрам, сахароснижающей (глибенкламид (Манинил) 1,75–5 мг/сут или метформин (Багомет) 500–850 мг/сут) и гипотензивной терапии (препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — каптоприл 12,5–25 мг/сут) (табл.)

Таким образом, у пациенток и 1-й, и 2-й групп в анамнезе имели место патологии, являющиеся противопоказаниями для назначения патогенетической эстроген-заместительной терапии. В анамнезе ни одна из пациенток не получала препараты группы заместительной гормональной терапии, а также не проводилась коррекция и лечение патологических проявлений климактерического синдрома препаратами других групп (гомеопатические, седативные или др.).

Пациенткам 1-й группы к терапии пероральными сахароснижающими препаратами добавлена метаболическая терапия препаратом Дибикор (таурин) в дозе 500 мг 2 раза в сутки, во 2-й группе пациенткам проводилась стандартная сахароснижающая терапия. На протяжении всего периода наблюдений коррекции сахароснижающей и гипотензивной терапии (в сторону увеличения дозы препаратов) не производилось.

При скрининге у пациентов 1-й группы средний уровень HbA1c составил — 8,7 ± 1,24%, через 3 месяца отмечено снижение до 6,4 ± 1,01% (р = 0,05), во 2-й группе отмечена тенденция к уменьшению с 8,6 ± 1,1% до 7,9 ± 1,19% (рис. 2). Тенденция к снижению гликемии натощак отмечена уже в течение первого месяца наблюдения в двух группах, однако к 3-му месяцу в 1-й группе Гн уменьшилась с 9,4 ± 2,18 ммоль/л (при скрининге) до 6,0 ± 0,78 ммоль/л (р = 0,05), а во 2-й группе — с 9,2 ± 1,81 ммоль/л до 8,7 ± 1,78 ммоль/л. При скрининге постпрандиальная гликемия составляла — от 6,9 до 14, 7 ммоль/л, при этом у пациенток, получавших Дибикор, отмечено снижение ПГ на 31,1%, а у больных, находившихся на стандартном сахароснижающем лечении, — на 15,9%. Уже через 4 недели терапии в 1-й группе отмечено снижение среднесуточной амплитуды гликемических колебаний (по данным самоконтроля). Также при анализе данных самоконтроля не выявлено эпизодов гипогликемии и гипергликемии выше 12–15 ммоль/л. В то же время в 1-й группе в анамнезе отмечалась гипергликемия с наибольшими значениями постпрандиально до 14–17 ммоль/л, во 2-й — до 13–16 ммоль/л.

Отмечено снижение индекса HOMA-IR на 21% в 1-й группе, а во 2-й группе на 16% (рис. 3).

Важно отметить, что по данным таких крупномасштабных исследований, как DCCT и UKPDS, снижение уровня гликированного гемоглобина на 1% способствует уменьшению смертности от различных осложнений СД на 21%, уменьшению риска развития острого коронарного синдрома на 14%, уменьшению прогрессирования микроангиопатий на 37% и т. д.

В то же время поддержание адекватного уровня углеводного контроля снижает риск развития ретинопатии на 76%, риск прогрессирования ретинопатии на 54%, риск развития микроальбуминурии на 39%, риск развития нейропатии на 60%.

Необходимо заметить, что положительная динамика показателей углеводного обмена отмечена без коррекции исходных доз сахароснижающих препаратов. За весь период наблюдения не отмечено гипогликемических состояний ни в 1-й, ни во 2-й группе.

Принимая во внимание высокий риск прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, находящихся в различных периодах климактерия, проводилась оценка липидограммы. Общий холестерин в 1-й группе снизился с 8,6 ммоль/л до 5,9 ммоль/л (р < 0,001), во 2-й группе — с 8,7 ммоль/л до 7,9 ммоль/л. Уровень ТГ снизился в группе пациентов, получавших препарат Дибикор, с 2,53 ммоль/л до 2,01 ммоль/л (р > 0,5), во 2-й группе — с 2,4 ммоль/л до 2,36 ммоль/л. Уровень холестерина ЛПВП в 1-й группе увеличился с 1,28 ммоль/л до 1,41 ммоль/л (р < 0,005), а во 2-й группе — с 1,28 ммоль/л до 1,31 ммоль/л. Уровень холестерина ЛПНП в 1-й группе уменьшился с 3,75 ммоль/л до 3,45 ммоль/л, а во 2-й группе — с 3,5 ммоль/л до 3,39 ммоль/л (рис. 4).

Ни одна из пациенток не получала специфической гиполипидемической терапии ни в анамнезе, ни в процессе наблюдения и лечения.

На этапе скрининга выявлено, что у всех пациенток имеется АГ, поэтому была проведена оценка изменения показателей АД (рис. 5). Систолическое АД снизилось в 1-й группе с 164 до 145,5 мм рт. ст. (р < 0,001), во 2-й группе — с 168 до 160 мм рт. ст. Диастолическое АД снизилось в 1-й группе с 89,7 до 78,9 мм рт. ст., в то время у пациенток 2-й группы отмечена тенденция к повышению с 88,9 до 90 мм рт. ст. Коррекцию гипотензивной терапии в сторону повышения в течение 3 месяцев наблюдения не проводили в 1-й группе. Однако у 21,7% пациенток из 1-й группы в связи с достижением целевых значений АД снижена доза гипотензивного препарата Каптоприл с 25 мг/сут до 12,5 мг/сут. Пациенткам 2-й группы в связи с неудовлетворительным контролем уровня АД к базовой терапии добавлен индапамид (ретардированная форма) в дозе 2,5 мг — 1 раз утром.

При ЭКГ-исследовании в группах 1 и 2 не отмечено статистически достоверных изменений. При ЭхоКГ в 1-й группе выявлено незначительное увеличиние фракции выброса на 2,6% и уменьшение гипертрофированной массы миокарда левого желудочка на 3,2%, во 2-й группе значимой динамики выявлено не было.

Также в 1-й группе была обнаружена тенденция к снижению ИМТ с 29,7 ± 3,6 до 28,9 ± 3,1, а во 2-й группе ИМТ изменился с 28,9 ± 3,56 до 28,6 ± 3,5. Объем талии в 1-й группе уменьшился на 14%, во 2-й группе — на 8,6%.

Пациентки, находившиеся в 1-й группе, отметили, что соблюдение диетологических рекомендаций им было выполнять легче, чем до лечения. Основными причинами несоблюдения рекомендаций по правильному питанию, по мнению пациенток (опрос проведен среди всех 45 пациенток), были следующие:

• «стрессорное заедание» — 88,9%;
• проблемы в рабочем графике (нет фиксированного времени для приема пищи или интенсивный рабочий график) — 55,6%;
• «срывы» в праздники — 75,6%;
• «еда за компанию» — 37,8%;
• ночной голод — 33,3%;
• отсутствие чувства сытости после еды — 80%;
• другие — 53,3%.

Пациентки, получавшие метаболическую терапию препаратом Дибикор, отметили, что чувство насыщения наступает даже при уменьшении привычной порции на 1/3, а также был менее выражен ночной голод. Оценив положительную динамику в снижении массы тела, пациенткам стало легче избегать «еды за компанию» и «праздничных срывов». При анализе пищевых дневников отмечено снижение порций на 1/3, а также введение 2–3 перекусов.

При оценке качества жизни по шкале SF-36 — «восприятие общего состояния здоровья» улучшилось у 74,6% в 1-й группе и у 56,9% 2-й группы; «физическое функционирование» на 67,4% в 1-й группе и на 57% во 2-й группе; «психическое здоровье» на 87,2% в 1-й группе и на 56,1% во 2-й группе (рис. 6).

Исходно у 42,2% пациенток выявлены вегетативные проявления патологического климактерия — приливы, чувство жара, у 68,9% — «колебание» настроения, у 42,2% — диссомнические нарушения, у 40% — другие проявления климактерического синдрома. В 1-й группе частота этих проявлений снизилась на 54%, во 2-й группе статистически значимых изменений не отмечено (рис. 6). Дополнительной терапии, направленной на коррекцию патологического климактерического синдрома, не применяли. Это было обусловлено следующими причинами — наличием сопутствующих патологий, являющихся противопоказаниями для применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) эстрогенсодержащими препаратами, отказ самой пациентки от приема ЗГТ и др.

При опросе пациенток о готовности в дальнейшем продолжить метаболическую терапию 95,6% женщин выразили готовность соблюдать рекомендации, принесшие облегчение состояния. Также отмечена более высокая комплаентность при приеме пероральных сахароснижающих препаратов у пациенток 1-й группы. Побочных явлений ни у одной из пациенток 1-й группы не выявлено.

Выводы

• Добавление препарата Дибикор в комплексную терапию больных метаболическим синдромом на фоне менопаузы способствует улучшению показателей углеводного обмена (без увеличения дозы основных препаратов), положительной динамике в показателях липидного спектра крови, стабилизации уровня АД, улучшению качества жизни, в том числе за счет уменьшения проявлений менопаузального или климактерического синдромов.
• Добавление Дибикора в комплексную терапию больных метаболическим синдромом на фоне менопаузы способно снизить дозировки других препаратов благодаря более эффективному достижению целевых значений терапии и в целом повысить безопасность лечения.
• Дибикор при добавлении к стандартной терапии метаболического синдрома позволяет компенсировать сложные нейрогуморальные изменения у женщин менопаузального возраста, поэтому Дибикор можно рассматривать в качестве базисной патофизиологической терапии при этих состояниях.

Литература

1. Медицина климактерия. Под ред. В. П. Сметник. М.: ООО «Изд-во «Литера», 2009.
2. Доскина Е. В. Диагностика и лечение кардиальных осложнений у женщин в период климактерия. Автореф. канд. дис. М., 1999, 22 с.
3. Stadberg E., Mattson L. A., Milson I. Facors associated with climacteric symptoms and the use of hormone replacement therapy // Acta Obstet. Gynecology. Scan. 2000, v. 79, p. 286–292.
4. Jokinen K., Rautava P. et al. Experience of climacteric symptoms among 42–46 and 52–56 year-old women // Maturitas. 2003, v. 46, p. 199–205.
5. Freedman R. R. Menopausal hot flashes «Menopause: biology and pathobiology». 2000, p. 215–227.
6. Milewicz A. Dietary habits and menopause // J. Ginecolog. Endocrinology. 1998, v. 12, p. 35–40.
7. DCCT Research Group // Diabetes Care. 1996; 19, р. 195–203.
8. Аметов А. С., Доскина Е. В. Принципы коррекции патологий климактерического периода у женщин // Медицинская газета. 2000, № 25 (684), 31.03.2000.

Е. В. Доскина, кандидат медицинских наук

ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: Elena-doskina@rambler.ru