Клиническая фармакология лекарственной формы торасемида пролонгированного высвобождения

Рассмотрены вопросы терапии диуретиками пациентов с артериальной гипертензией. Показано, что торасемид проявляет выраженный диуретический и натрийуретический эффект при меньшей экскреции ионов калия по сравнению с эквивалентными дозами других петлевых диу




Clinical pharmacology of drug form of torasemide prolonged release

Issues of diuretic therapy for patients with arterial hypertension were considered. Torasemide was stated to show pronounced diuretic and natriuretic effect under less excretion of potassium ions, comparing to equivalent dosage of other loop diuretics (furosemide).

Принято считать, что тиазидные диуретики обеспечивают стабильный гипотензивный эффект. По результатам крупных метаанализов применение тиазидов в качестве гипотензивной терапии доказанно предупреждает наступление неблагоприятных исходов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), наравне с другими классами антигипертензивных препаратов [1].

Вместе с тем длительная терапия тиазидными диуретиками сопровождается рядом неблагоприятных побочных эффектов, связанных с чрезмерной гипокалиемией, гипомагниемией, и метаболическими эффектами (гипер­урикемией, гиперлипидемией, нарушением толерантности к глюкозе), что в последнее время стало представлять серьезную проблему [2, 3]. В этой связи были пересмотрены дозы тиазидных диуретиков в сторону их уменьшения с целью повышения безопасности применения [3]. Известно что тиазидные диуретики блокируют канальцевую реабсорбцию ионов натрия, тем самым проявляя свое терапевтическое действие, но только при условии сохраненной клубочковой фильтрации. В условиях сниженной клубочковой фильтрации тиазидные диуретики неэффективны. Гипотензивный эффект тиазидов связан с компенсаторным снижением интрагломерулярного давления, развивающимся в ответ на подавление реабсорбции. Клинически это выражается некоторым увеличением уровня креатинина в крови [2].

Альтернативой тиазидным диуретикам для лечения АГ является торасемид пролонгированного высвобождения (ПВ), применение которого характеризуется меньшими электролитными нарушениями и отсутствием метаболических эффектов [4].

В ранее проведенных исследованиях было показано, что торасемид проявляет выраженный диуретический и натрийуретический эффект при меньшей экскреции ионов калия по сравнению с эквивалентными дозами других петлевых диуретиков (Фуросемид). Это объясняется наличием дополнительного эффекта ингибирования активности альдостерона [5, 6]. Гипотензивная эффективность торасемида проявляется в оптимальной суточной дозе 5 мг и по уровню натрийуреза сопоставима с дозой тиазидного диуретика гидро­хлоротиазида 25 мг [7]. Данная доза торасемида не вызывает значимых потерь калия в отличие от эквивалентных доз тиазидов [8]. Длительное применение торасемида для лечения АГ не вызывает нежелательных метаболических эффектов со стороны углеводного, липидного и пуринового обмена [7].

Характеристика лекарственной формы торасемида ПВ

Технология лекарственной формы торасемида ПВ представляет собой матриксную таблетку. В основе матрикса — гуаровая камедь (натуральный водорастворимый полимер), которая широко используется при создании лекарственных форм с замедленным высвобождением. Гуаровая камедь быстро набухает в водной среде и образует защитный гель, через который происходит замедленное высвобождение активного вещества [9]. Гуаровая камедь обладает рядом самостоятельных биологических эффектов: уменьшает массу тела, нарушает всасывание холестерина и глюкозы, нормализует постпрандиальную гипергликемию, обладает антиоксидантными свойствами, антидиарейными свойствами и улучшает желудочно-кишечные симптомы [9].

Фармакокинетика торасемида ПВ

Изучение фармакокинетики лекарственной формы торасемида ПВ в сравнении с обычной лекарственной формой торасемида проводилось в двух клинических исследованиях, результаты суммированы в табл. 1 [10, 11]. Основные фармакокинетические отличия лекарственной формы торасемида ПВ являются типичными для ретардных форм в виде меньшего уровня максимальной концентрации Cmax (на 30%) и увеличения времени ее достижения Тmax почти вдвое, что характеризует замедленную скорость абсорбции. При этом уровень экспозиции препарата в крови (AUC) аналогичен для торасемида ПВ и обычной лекарственной формы, но время экспозиции (MRT) увеличено для торасемида ПВ, особенно при сравнении доз 10 мг. Период полувыведения не изменялся при приеме торасемида ПВ, что свидетельствует о линейной фармакокинетике торасемида. Сравнение кривых концентрации торасемида ПВ представлено на рис. 1 [10].

Сравнение кривых концентрации торасемида ПВ и обычной формы после применение разовой дозы

Для лекарственных препаратов с концентрационно-зависимой фармакокинетикой изменение скорости всасывания может способствовать существенному увеличению клинической эффективности. Так, при замедленном высвобождении препарата плазменная концентрация нарастает постепенно, так же медленно препарат накапливается в области фармакологической мишени. Постепенное накопление активного вещества уменьшает риск активации контррегуляторных механизмов, инициируемых приемом лекарственных препаратов, снижается риск развития толерантности [12]. Для петлевых диуретиков, характеризующихся коротким периодом полувыведения и короткой продолжительностью действия при одновременном резко выраженном натрийуретическом эффекте, активация контррегуляторных механизмов неизбежна. Так, в ответ на быстрый и значительный натрийурез, после окончания действия препаратов наблюдается, наоборот, усиленная задержка ионов натрия в организме. Торасемид имеет наиболее длительный период полувыведения, по сравнению с другими петлевыми диуретиками (Т1/2 = 3,5–4 ч). Использование лекарственной формы с пролонгированным высвобождением решает проблему эффекта «рикошета», благодаря измененному фармакокинетическому/фармакодинамическому взаимоотношению. В ранее проводимых исследованиях с моделированием изменения скорости введения Фуросемида была показана возможность предупреждения развития толерантности к диуретическому/натрийуретическому действию при существенно медленной скорости его введения [13].

Фармакодинамика торасемида ПВ

Изучение основных фармакодинамических эффектов торасемида ПВ — диуретического и натрийуретического показало, что они наступают более медленно, отсроченно по сравнению с обычной лекарственной формой торасемида. Так, после применения торасемида ПВ в дозе 5 мг объем мочи в первые 0,5–1 ч был меньше, чем после применения обычной формы торасемида в той же дозе (393 мл против 573 мл соответственно), но через 1–3 часа объем мочи был большим [10]. Аналогичные различия по объему мочи отмечались после применения доз 10 мг разных лекарственных форм торасемида (рис. 2) [10]. При этом суммарный суточный объем мочи после применения торасемида ПВ и обычной формы торасемида не различался. Сравнение уровня экскреции основных электролитов — ионов натрия, калия и хлора — также выявило различия только за период первых 3 ч после применения разных форм препарата, который был меньше в первый час и больше в последующие 2 ч при применении торасемида ПВ. При этом эффективный натрийурез в первые 2,5 ч увеличился на 20% при применении торасемида ПВ в сравнении с обычной формой торасемида [10].

Сравнение динамики диуреза после применения торасемида ПВ и обычной формы в разовой дозе

Гипотензивный эффект торасемида ПВ

Сравнение гипотензивной эффективности двух лекарственных форм торасемида проводилось в крупном исследовании у 442 больных с АГ [14]. В течение 12 недель пациенты принимали торасемид ПВ или обычную форму с начальной дозы 5 мг и последующим увеличением дозы до 10 мг до достижения целевого уровня артериального давления (АД) (< 140/90 мм рт. ст.); при отсутствии снижения АД пациенты досрочно выбывали из исследования. Результаты исследования суммированы в табл. 2. Различий по выраженности гипотензивного эффекта в двух группах пациентов не было выявлено как по достигнутому уровню АД, так и по степени снижения АД, хотя целевой уровень был достигнут у большей доли пациентов, получавших торасемид ПВ (группа пациентов, достигших контроля АД на фоне применения торасемида ПВ, была на 25% больше).

По результатам суточного мониторирования АД (СМАД) средние суточные значение систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) после 12 недель лечения не различались между двумя лекарственными формами торасемида; однако среднее дневное САД было достоверно меньше на фоне лечения торасемидом ПВ (табл. 3) [14].

Таким образом, несмотря на эквивалентность гипотензивного эффекта торасемида ПВ и обычной формы торасемида, большая доля пациентов достигла целевого уровня АД и лучший контроль АД наблюдался в дневное время.

Сравнение фармакокинетики торасемида в двух лекарственных формах

Заключение

Диуретики являются патогенетически значимыми антигипертензивными препаратами, они улучшают прогноз больных с АГ, включая пожилых пациентов с изолированной систолической АГ. Спектр препаратов этой группы дополнился новым петлевым диуретиком — торасемидом ПВ. Благодаря особенностям ретардной формы, замедляющим этап всасывания торасемида, достигается оптимизация основного натри­уретического действия. Эффективный натрийурез после применения торасемада ПВ пролонгируется и охватывает дневной период времени, в течение которого больные активно потребляют ионы натрия с пищей. В результате гипотензивный эффект в дневное время усиливается и улучшается контроль за уровнем АД. В этом заключаются преимущества новой лекарственной формы торасемида ПВ.

В России зарегистрирован единственный торасемид с пролонгированным высвобождением активного вещества — Бритомар. Бритомар выпускается в форме таблеток 5 мг и 10 мг.

Литература

  1. Psaty B. M., Lumley T., Furberg C. D. et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis // JAMA. 2003; 289: 2534–2544.
  2. Fukuda M., Kimura G. Pathophysiology of antihypertensive therapy with diuretics // Hypertens. Res. 2006; 29: 645–653.
  3. Salvetti A., Ghiadoni L. Thiazide diuretics in the treatment of hypertension: an update // J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: S25-S29.
  4. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993; 7 (Suppl 1): 63–68.
  5. Dunn C. J., Fitton A., Brogden R. N. Torasemide. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy // Drugs. 1995; 49: 121–142.
  6. Tsutamoto T., Sakai H., Wada A. et al. Torasemide inhibits transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44: 2252–2253.
  7. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993; 7 (Suppl 1): 63–68.
  8. Luft F. C. Torasemide in the treatment of arterial hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 22 (Suppl 3): S32-S39.
  9. Iqbal D. N., Hussain E. A. Physiochemical and pharmaceutical properties of guar gum derivatives // Rep. Opinion. 2004; 134 (8): 1942–1947.
  10. Barbanoj M. J., Ballester M. R., Antonijoan R. M. A bioavailability/bioequivalence and pharmacokinetic study of two oral doses of torasemide (5 and 10 mg): prolonged-release versus the conventional formulation // Clin. Exper. Pharmacol. Physiol. 2009; 36: 469–477.
  11. Barbanoj M. J., Ballester M. R., Antonijoan R. M. Comparison of repeated-dose pharmacokinetics of prolonged-release and immediate-release torasemide formulations in healthy young volunteers // Fund. Clin. Pharmacol. 2009; 23: 115–125.
  12. Castaneda-Hernandez G., Caille G. du Souich P. Influence of drug formulation on drug concentration-effect relationships // Clin. Pharmacokinet. 1994; 26 (2): 135–143.
  13. Wakelkamp M., Alvan G., Paintaud G. Natriuretic efficiency of furosemide as a consequence of drug input rate // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 481–491.
  14. Roca-Cusachs A., Aracil-Vilar J., Calvo-Go’mez C. et al. Clinical effects of torasemide prolonged release in mild-to-moderate hypertension: a randomized noninferiority trial versus torasemide immediate release // Cardiovascular Therapeutics. 2008; 26 (2): 91–100.

М. В. Леонова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: anti23@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: