Коэнзимное ацетилирование и уровень свободных жирных кислот крови у детей с ацетонемией и билиарной недостаточностью

Изучены активность коэнзимного ацетилирования и показатели уровня свободных жирных кислот в крови у детей при гастродудоденобилиарной патологии, влияние тиолсодержащих и энерготропных препаратов на активность СоА, разработана терапия для профилактики ацет




Coenzyme acetylation and the level of the free fatty acids of the blood in children with acetonemia and biliar insufficiency

Are studied the activity of Coenzyme acetylation and indices of the level of free fatty acids into the blood in children with gastroduodenobiliar pathology, influence of thiol containing and energy-tropic preparations on the activity of SoA, is developed therapy for the preventive maintenance of acetonemic metabolic crises.

Педиатрия, НеонатологияАцетонемические состояния наблюдаются у детей с заболеваниями органов пищеварения, нервно-артритическим диатезом, инфекционными заболеваниями и в стрессовых ситуациях. Провоцируют ацетонемию физические и психические перегрузки, диетические погрешности и различные ситуации, сопровождающиеся избыточными энергетическими расходами в организме. Основным звеном метаболических сдвигов при ацетонемических состояниях является нарушение гликолиза и липолиза, неполное окисление жировых кислот [1], накопление кетоновых тел, развитие эндогенной интоксикации, сопровождающейся приступами неукротимой рвоты [2, 3].

Ключевой механизм, обусловливающий развитие ацетонемии, связан с дефицитом фермента коэнзимного ацетилирования [3]. Процессы ацетилирования занимают центральное место в межклеточном обмене веществ и наиболее интенсивно протекают в печени. Путем ацетилирования осуществляется окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты, синтез и распад жиров, синтез ацетилхолина, стероидов и др. При исключении из диеты пантотеновой кислоты происходит уменьшение содержания кофермента А (КоА) в тканях [4]. Активность КоА определяется также наличием в его структуре сульфгидрильных (SH) групп. Среди активаторов фермента КоА большое значение имеют соединения, содержащие SH-группы [1]. Среди тиоловых соединений в клинической практике наиболее известен Унитиол, который эффективно используется при тяжелых интоксикациях [5]. Расположение SH-групп в структуре Унитиола (2,3?димеркаптопропансульфата натрия) таково, что они могут активно вступать в метаболические процессы. По мнению А. Лабори [6], тиоловые соединения вызывают метаболическую реанимацию в связи с присутствием в их структуре SH-групп. Эффективны тиоловые группы в препарате Липоевая кислота (Липамид). Это позволило применить препараты, содержащие сульфгидрильные группы с целью активации КоА [6].

Цель исследования. Изучить активность коэнзимного ацетилирования и показатели уровня свободных жирных кислот (СЖК) в крови у детей с рецидивирующими приступами ацетонемических рвот при гастродуоденобилиарной патологии. Оценить влияние тиолсодержащих и энерготропных препаратов на активность КоА, разработать протекторную терапию для профилактики ацетонемических метаболических кризов.

Материал и методы. Под наблюдением находилось 65 пациентов в возрасте от 3 до 10 лет с заболеваниями органов пищеварения. В комплекс обследования включались оценка клинико-анамнестических данных, анализы клинического минимума, УЗИ органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопия с проведением хелпил-теста, гастроимпедансометрия, биохимические исследования крови: протеинограмма, сахар, холестерин (традиционными методами), уровень свободных жирных кислот (СЖК) — колорометрическим методом Duncombe [7]. Определение активности КоА проводилось по методу Л. Н. Буловской [4]. Качественным методом (тест-полоски) проводилось определение ацетона в моче.

Результаты. Основной жалобой у больных при поступлении в стационар были приступы тошноты, слабости, рвоты от 3 до 8 раз в сутки с последующим появлением запаха ацетона изо рта и ацетонурии. Рецидивы ацетонемических рвот у детей приводили к ухудшению у них трофического статуса и нарушению иммунологической резистентности организма. Возникала подверженность детей вирусным инфекциям, на фоне которых ацетонемия была их постоянным спутником, развивался причинно-следственный порочный круг.

В результате проведенного обследования у 22 детей был выявлен поверхностный антральный гастрит, у 18 детей — поверхностный распространенный гастрит и у 25 пациентов — поверхностный гастродуоденит с узелковой гиперплазией в антральном отделе желудка. Хелпил-тест у обследованных детей был отрицательным. Показатели гастроимпедансометрии подтвердили диагнозы хронического гастрита и хронического гастродуоденита (ХГД) у детей. У 30 пациентов кислотообразующая функция желудка была повышенной, у 35 больных — резко повышенной. У всех обследованных детей по данным УЗИ была выявлена сопутствующая дискинезия желчевыводящих путей (ДЖВП), гипертонический тип, из них у 35 детей (53,8%) были осадочные образования в желчи (явления холестаза), у 30 детей — желчь не имела осадочных образований.

Биохимические исследования крови выявили разной степени выраженности диспротеинемию, дислипидемию и тенденцию к гипогликемии. Активность КоА и уровень СЖК в крови у обследованных детей на фоне ацетонемии представлены в табл. 1. Ацетонурия у всех обследованных детей была резко выраженной (ацетон мочи был на ++ или +++).

Активность КоА у детей до начала лечения на фоне ацетонемии была резко сниженной, наиболее значимо у пациентов с сопутствующей ДЖВП с осадочными образованиями в желчи, составив только 25% от возрастного норматива (р2-3 < 0,001), у пациентов с сопутствующей ДЖВП без осадочных образований в желчи активность КоА оказалась ниже возрастного норматива на 57% (р1-3 < 0,01). Уровень СЖК в крови имел противоположную направленность: у детей с сопутствующей ДЖВП с явлениями холестаза он превышал средневозрастную норму в 4,3 раза (р2-3 < 0,001), у пациентов без проявлений холестаза содержание СЖК в крови превышало возрастной норматив в 3,7 раза (р1-3 < 0,001). Следует отметить, что уровень СЖК у больных с проявлениями холестаза был достоверно выше, по сравнению с таковым у пациентов без осадочных образований в желчи (р1-2 < 0,01).

По поводу ацетонемии больным назначался протекторный комплекс терапии, включающий пантотенат кальция (100 мг/сутки), витамин В6 (30 мг/сутки) внутримышечно. В качестве активатора КоА применялся препарат Унитиол — донатор сульфгидрильных групп в дозе 0,1 мл 5% раствора на 1 кг массы тела внутримышечно 2 раза в день в течение 7 дней. При уменьшении частоты рвот назначался Элькар (в возрастной дозе), он увеличивает скорость окисления жиров в митохондриях клеток и уменьшает выраженность кетоацидоза [8]. С антикетогенной целью использовался витамин В12 по 500 мкг/сутки в течение 3 дней (внутримышечно). В последующие дни комплекс протекторных средств назначался детям на фоне антацидов и прокинетиков (Маалокс, Мотилиум). Симптомы эндогенной интоксикации удавалось купировать при редкой частоте рвот путем пероральной регидратации (раствор Регидрона), при частых рвотах — инфузия 5% глюкозы и изотонического раствора хлорида натрия (соотношение 1:1) в объеме 40–50 мл/кг массы тела внутривенно. Объем жидкости на сутки дополнялся введением питья минеральной воды, сладкого чая, Регидрона. После ликвидации рвот назначалась диета, богатая углеводами и белком (обезжиренный творог, мясное суфле, жидкие каши, муссы, кисель). После ликвидации ацетонемии больным назначался лечебный стол 1 (по Певзнеру).

Курс метаболической терапии в короткие сроки устранял ацетонемию и кетонурию. После 3-недельного срока протекторной терапии у больных повторно исследовали активность КоА и уровень СЖК в крови (табл. 2).

Показатели активности КоА и уровень СЖК в крови у детей с ХГД и сопутствующей ДЖВП при ацетонемии

После окончания курса лечения средняя величина показателя активности КоА составила у детей без проявлений холестаза в желчи 35,2 ± 0,80% (при норме 37,0 ± 0,27), полученные значения показателей достоверно не отличались от величин норматива (р > 0,05), в то время как этот же показатель у больных с проявлениями холестаза увеличивался в 3 раза по сравнению с исходным значением, однако средняя величина активности КоА достоверно отличалась от таковой в контроле (28,12 ± 1,02% и 37,0 ± 0,27%, р2-3 < 0,01). Следовательно, активность КоА у детей с холестатическими изменениями в билиарной системе наступает медленнее, чем у детей с ДЖВП без осадочных образований в желчи. При улучшении показателей активности КоА отмечена положительная динамика в содержании СЖК в крови у пациентов обеих групп наблюдения, однако более выраженная направленность к их нормализации была у больных с ДЖВП без проявлений холестаза (212,0 ± 13,4 мкмоль/л при норме 187,2 ± 25,4 мкмоль/л), данная средняя величина уже достоверно не отличалась от норматива (р1-3 > 0,05). У детей с ДЖВП при выраженных проявлениях холестаза средняя величина содержания СЖК в крови снизилась по сравнению с исходным значением в 2,6 раза и составила 310,0 ± 17,5 при норме 187,2 ± 25,4 мкмоль/л, однако данный показатель еще достоверно отличался от возрастного норматива (р2-3 < 0,01).

Таким образом, явления билиарной недостаточности с нарушением коллоидной структуры желчи требуют пролонгированной и более расширенной метаболической терапии (включение в программу лечения Хофитола или Урсофалька).

Анализ результатов исследований позволил сформулировать рекомендации по метаболической коррекции рецидивов ацетонемических состояний у больных на фоне сопутствующих заболеваний органов пищеварения. В терапию детям с рецидивами ацетонемии необходимо включать пантотеновую кислоту, Унитиол, витамин В6 и Элькар. Использование пантотеновой кислоты и донаторов сульфгидрильных групп в сочетании с активаторами окисления жирных кислот в митохондриях клеток (Элькар) позволяет предупредить развитие дисферментоза и дислипидемии.

В состав метаболического комплекса для профилактики рецидивов ацетонемии включаются пантотенат кальция 100 мг/сутки, Липоевая кислота 25 мг/сутки, витамин В6 30 мг/сутки и Элькар 20% по 14 капель 2 раза в день. Элькар наиболее показан детям с резидуальными последствиями пренатального поражения головного мозга. Препарат обладает детоксицирующим действием, нормализует липидный и углеводный обмен, повышает устойчивость тканей к токсическим продуктам обмена, уменьшает образование кетокислот.

Курс протекторной терапии проводится в течение 1 месяца, 3–4 цикла в год. До назначения протекторной терапии у 42 детей (64,6%) провоцирующими факторами ацетонемии были алиментарные погрешности (избыток жирных блюд и «белого» мяса, богатого пуринами), у 20 детей (30,7%) — физические спортивные перегрузки и у 15 детей (23%) — острые инфекционные заболевания (с лихорадкой, диареей и обезвоживанием). После проведения плановой метаболической коррекции воздействие тех же провоцирующих ситуаций не вызывало у детей ацетонемических состояний.

Клинический пример. Ольга А., 9 лет, поступила в стационар по скорой помощи с диагнозом направления «острый гастроэнтерит».

Жалобы при поступлении на многократную рвоту, боли в животе, повышение температуры до 38,2 °С.

Анамнез болезни. Больна вторые сутки, сначала появилась тошнота, боли в животе, рвота, затем отмечено повышение температуры и жидкий стул. Рвота повторялась после еды и питья.

В приемном покое температура 38 °С, бледность и сухость кожных покровов и слизистых. Язык обложен белым налетом. Резкий запах ацетона изо рта. Питание пониженное, индекс массы тела — 14 при норме 18. Глаза запавшие, пульс 90 в минуту, ритмичный, дыханий 25 в минуту. Тоны сердца приглушены. Дыхание везикулярное. Живот при пальпации болезненный в зоне эпигастрия и пилородуоденальной области. Положительные пузырные симптомы: Ортнера, Мерфи, Керра. Печень и селезенка не увеличены. Стул жидкий. Рвота в приемном покое повторялась трехкратно. Установлен диагноз острой кишечной инфекции.

Анамнез жизни. Ребенок от первой беременности, нормальных родов. Масса при рождении 3450 г, длина 51 см. Закричала сразу, к груди приложена в родильном зале. Период новорожденности без особенностей. На грудном вскармливании до 2 месяцев, затем искусственное вскармливание смесью Нутрилон. Прикормы вводились по возрасту, аппетит был снижен, отмечали повышенную нервную возбудимость и недостаточные прибавки массы тела. В связи с низким аппетитом были частые погрешности в диете. С 3 лет посещала детский сад, переносила частые респираторные инфекции. Каждое ОРЗ сопровождалось подъемом температуры более 38,5 °С, приступами рвот, снижением аппетита. В возрасте 3,5 и 4 лет приступы рвот повторялись. Бактериологические посевы и серологические исследования на острые кишечные инфекции были отрицательные. В 7 лет был выявлен лямблиоз, но излечение от лямблий не привело к ликвидации приступов рвот и болей в животе. В 9 лет обследована у гастроэнтеролога, проведена фиброгастродуоденоскопия, диагностирован распространенный поверхностный гастрит, бульбит.

Семейный анамнез. У матери ребенка хронический гастродуоденит и желч­нокаменная болезнь. У бабушки (по материнской линии) — сахарный диабет.

Данные обследования в стационаре. Анализ крови: гемоглобин — 126 г/л; эритроциты — 4,6 × 1012/л; гематокрит — 38 об%; тромбоциты — 330 × 109/л; лейкоциты — 6,5 × 109/л; палочкоядерные — 1%; моноциты — 3%; СОЭ — 8 мм/час.

Анализ мочи — цвет ярко-желтый, относительная плотность — 1018; белок — нет, сахар — нет, лейкоциты — 2–3 в п/зр., соли оксалатов +, ацетон ++++.

Биохимический анализ крови: аланинаминотрансфераза — 13,1 ед.; аспартатаминотрансфераза — 18,2 ед.; сахар крови — 3,5 ммоль/л; мочевина — 6,2 ммоль/л; билирубин общий 16,7 мкмоль/л; амилаза — 47,2 ед., СЖК — 680,3 мкмоль/л; мочевая кислота — 600 мкмоль/л; активность КоА — 9,8% (при средней норме 37%); калий — 3,9 ммоль/л; натрий 134 ммоль/л; хлор — 106 ммоль/л; рН — 7,4.

Реакции непрямой гемагглютинации крови с кишечными и иерсиниозными диагностикумами — отрицательная.

Бактериологические посевы кала на дизентерийную и тифо-паратифозную флору отрицательные. Иммуноферментный анализ кала на ротавирусы — положительный. Копрограмма: консистенция жидкая, крахмал внеклеточный +, крахмал внутриклеточный ++; лейкоциты 10–15 в п/зр.; слизь +++.

Фиброгастродуоденоскоспия: распространенный поверхностный гастрит, поверхностный дуоденит, эрозивный эзофагит. Helicobacter pylori (-).

УЗИ органов брюшной полости: обнаружена деформация желчного пузыря, перетяжка в области шейки, осадочные образования в желчи.

В результате проведенного обследования установлен диагноз острого гастроэнтерита, ротавирусной этиологии. Сопутствующие заболевания: хронический гастродуоденит, поверхностный тип, в фазе обострения. Эрозивный эзофагит. Нутритивная недостаточность 1-й ст. Осложнение: синдром ацетонемии.

Проведенное лечение. Дробное питье минеральной воды Боржоми, чая. В связи с повторными рвотами после питья — инфузия внутривенно 10% раствора глюкозы и раствора Рингера в соотношении 1:1 в объеме 400 мл/сутки в течение первых 2 дней лечения, витамин В6 внутривенно 50 мг, витамин С 200 мг. Витамин В12 внутримышечно по 500 мкг № 3, внутрь Липоевая кислота по 25 мг 2 раза в сутки и пантотенат кальция 100 мг/сутки. После ликвидации рвот назначался Элькар по 28 капель 2 раза в сутки, Маалокс и Гевискон внутрь.

В результате проведенного лечения состояние ребенка улучшилось, температура тела нормализовалась к концу первого дня лечения, рвоты исчезли на вторые сутки терапии, возобновился аппетит и оформился стул на 3-й день госпитализации.

Ребенок выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендацией соблюдения диеты стола 1, исключением потребления тугоплавких жиров, шоколада, субпродуктов, «белого» мяса, продолжения приема антацидных и желчегонных препаратов. Для профилактики ацетонемических состояний назначен протекторный комплекс, состоящий из пантотената кальция (100 мг/сутки), Липоевой кислоты (25 мг/сутки), Элькара (20 капель 2 раза/сутки), витамин В6 и В1 (возрастные дозы). Курс лечения в течение 1 месяца (проводить 3 цикла в год). При дальнейшем наблюдении за пациенткой ацетонемические состояния не возобновлялись.

Выводы

  1. У больных ХГД и сопутствующей ДЖВП выявлено нарушение процессов ацетилирования в печени, связанное с дефицитом КоА.
  2. Дефицитное коэнзимное ацетилирование обусловливает нарушение процессов бета-окисления жирных кислот с нарастанием их уровня в крови и появлением продуктов их неполного окисления (ацетона, кетоновых тел и др.), что сопровождается развитием эндотоксикоза.
  3. Негормональный антагонизм СЖК с инсулином при длительном неустранении может быть пусковым механизмом формирования метаболического синдрома у детей, в том числе при его развитии у детей без признаков абдоминального ожирения.
  4. Ацетилирующая функция печени наиболее значимо нарушается у пациентов с билиарной недостаточностью при обнаружении осадочных образований в желчи.
  5. К факторам, определяющим эффективность коррекции у детей ацетонемических состояний, относят кофактор А — пантотеновую кислоту, средства — носители сульфгидрильных групп (Липоевая кислота, Унитиол), витамины В1, В6, В12 и энерготропные препараты (Элькар).
  6. Использование протекторных средств для процессов ацетилирования пре­дупреждает рецидивы ацетонемии у детей.

Литература

  1. Кретович В. А. Введение в энзимологию. М., 1974. С. 52–55.
  2. Рябчук Ф. Н. Корригирующая терапия ацетонемических кризов у детей с сочетанной гастродуоденальной патологией. В кн.: Сборник научных трудов «Актуальные вопросы педиатрии». СПб, 2001. С. 110–113.
  3. Рябчук Ф. Н., Пирогова З. И. Ацетилирующая функция печени и активность субстратного пищеварения у детей с неязвенной диспепсией // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2003. № 2–3. С. 145
  4. Буловская Л. Н. Некоторые процессы ацетилирования в организме человека в норме и при ряде заболеваний нервной системы. Дисс. канд. мед. наук. 1958. С. 55, 85.
  5. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна. 2007. С. 714, 748.
  6. Лабори А. Регуляция обменных процессов. Пер. с франц. М., 1970.
  7. Duncombe W. G. The colorimetric micro-determination of non-esterified fatty acids in plasma. Clin, Chim. Acta. 1964. № 9. Р. 122–125.
  8. Хорошилов И. Е. Нутриционная и метаболическая терапия в лечении ожирения и кахексии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 14?го Международного Славяно-Балтийского научного форума. СПб: Гастро. 2012. С. 103.

Ф. Н. Рябчук, кандидат медицинских наук, доцент
З. И. Пирогова, кандидат медицинских наук, доцент

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: fedorov@vitafon.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:

  • 14
    Ноя
    «Manage Pain» (Управляй Болью!) дата окончания: 16 Ноября 2019 Место проведения: «Radisson Collection, Москва» (г. Москва, Кутузовский пр., 2/1, стр. 6)
  • 20
    Ноя
    XIV Национальный конгресс терапевтов дата окончания: 22 Ноября 2019 Место проведения: г. Москва, Крокус Экспо
  • 22
    Ноя
    АДАИР дата окончания: 23 Ноября 2019 Место проведения: г. Москва, пл. Европы 2,  отель «Radisson Slavyanskaya»
  • 10
    Дек
    II Global Genetic Forum 2019 дата окончания: 12 Декабря 2019 Место проведения: Инновационный Центр «Сколково» (Москва)