Оптимизация комбинированной терапии при трудноконтролируемой артериальной гипертензии

Терапия кандесартаном в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином нормализует суточный профиль артериального давления у больных с трудноконтролируемой артериальной гипертонией, оказывает кардиопротективное действие, положительно влияет на исходно нар




Optimization of combined anti-hypertension therapy under hard-to-control arterial hypertension

Therapy with candesartan combined with hydrochlorotiaside and lercanidipine normalizes 24-hour profile of arterial pressure with patients with hard-to-control arterial hypertension, gives a cardioprotective effect, has a positive effect on the initially disordered blood indicators.

Первостепенной задачей современной антигипертензивной терапии является сокращение числа больных с недостигнутым целевым артериальным давлением (АД), что позволит предотвратить или приостановить развитие сердечно-сосудистых осложнений и значительно улучшить прогноз больных артериальной гипертензией (АГ) [1]. Рациональный подбор комбинации антигипертензивных препаратов (АП) позволяет отчасти решить данную задачу. Однако целевых уровней АД в нашей стране достигают не более 20% больных, что во многом связано с нерациональным выбором лекарственных средств, ошибками в выборе дозирования, недостаточным использованием их приоритетных комбинаций [2]. По данным литературы 15–20% больным АГ требуется назначение трех и более АП, так как прием двух АП не позволяет достичь целевых значений АД [3]. Данный вариант АГ характеризуют как трудноконтролируемую или неконтролируемую [4]. Рациональные комбинации из трех АП были включены в «Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК)», 2010 [1]. Наиболее предпочтительным является сочетание ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) с тиазидным диуретиком (ТД) и с дигидропиридиновым антагонистом кальция (АК) [5]. Среди представителей БРА заслуживает внимания кандесартан. Рядом исследований доказано, что препарат в достаточной степени обладает органопротективными свойствами (CATCH, 2002; ALPINE, 2003; SCOPE, 2004) [6]. Сравнительно новым представителем АК дигидропиридинового ряда 3-го поколения является лерканидипин. Он отличается хорошими вазоселективными свойствами, не оказывает отрицательного инотропного действия, не вызывает рефлекторной тахикардии [7]. Препарат обладает достаточной безопасностью и низким числом побочных явлений и доказал эффективность как при лечении умеренной, так и выраженной АГ [8]. В большинстве рекомендаций тиазидные диуретики рассматриваются в качестве обязательного компонента лечения АГ. БРА и АК в сочетании с диуретиком потенциируют антигипертензивное действие друг друга и снижают риск таких побочных эффектов, как метаболические нарушения у больных АГ высокого риска [6, 9].

Таким образом, сегодня очевидно, что для значительного улучшения ситуации с трудноконтролируемой АГ необходима оптимизация лекарственной терапии, применение комбинации препаратов с доказанными протективными свойствами.

Цель исследования: оценить влияние трехкомпонентной антигипертензивной терапии кандесартаном в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином на суточный профиль АД, структурно-функциональные состояние миокарда и метаболические показатели у больных с трудноконтролируемой АГ.

Материал и методы

В исследование исходно были включены 30 амбулаторных больных с АГ 2–3 степени (по классификации ВНОК, 2010). Средний возраст больных 51,85 ± 5,09 года (66,7% женщин), продолжительность АГ 8,34 ± 3,21 года. У больных были отмечены метаболические нарушения: ожирение — у 20 (66,7%), дислипидемия — у 18 (60%), гиперурикемия — у 8 (26,7%), нарушенная толерантность к глюкозе — у 6 (20%), компенсированный СД — у 4 (13,3%). Кроме того, 12 женщин (60%) находились в состоянии постменопаузы, у 8 (26,7%) больных — длительный стаж курения, у 2 (0,07%) — стенокардия напряжения II функционального класса.

До включения в исследование больные получали комбинированную терапию ИАПФ (эналаприл, фозиноприл) или БРА (лозартан) в сочетании с тиазидным диуретиком, целевых значений АД не достигали.

Исходные клинические показатели артериального давления (АД) у обследуемых больных составили для систолического АД (САД) 174,21 ± 9,56 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) 106,53 ± 6,31 мм рт. ст., ЧСС 78 ± 8,2 уд./мин.

Критериями включения больных в исследование были метаболические нарушения, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), уровень САД более 160,0 мм рт. ст. и ДАД — более 90 мм рт. ст. на фоне длительного приема двух АП в максимальных дозах.

В исследование не включали пациентов с симптоматической или злокачественной АГ, с сопутствующими заболеваниями печени, почек, тяжелой эндокринной патологией, а также с сердечно-сосудистыми заболеваниями, требующими дополнительной медикаментозной терапии.

Исследование было открытым, рандомизированным. За 5 дней до исследования отменялись все принимаемые препараты. В случае существенного подъема АД назначались короткодействующие АП.

На старте лечения всем больным был назначен кандесартан 8 мг в сочетании с гидрохлортиазидом 12,5 мг однократно утром. При отсутствии снижения САД на 10% и ДАД на 5% от исходного уровня через 2 недели лечения дозу кандесартана увеличивали до 16 мг в сутки. Через 1 месяц при отсутствии целевых величин АД добавляли лерканидипин в начальной дозе 10 мг однократно утром, максимальная доза — 20 мг в сутки. Наблюдение продолжалось еще 2 месяца. В ходе исследования оценивали общее самочувствие, наличие побочных явлений. Критериями эффективности проводимой трехкомпонентной антигипертензивной терапии считали достижение целевого уровня АД (< 140/90 мм рт. ст.).

Исходно, через 1 и 3 месяца проводили обследование, включающее суточное мониторирование АД (СМАД), ЭхоКГ, лабораторные исследования.

Измерение клинического АД осуществлялось ручным сфигмоманометром по методу Н. С. Короткова в положении сидя трехкратно после 10-минутного отдыха с определением среднего значения.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с помощью прибора ABPM-04 (Meditech, Венгрия). При исследовании анализировали: среднесуточные САД и ДАД в мм рт. ст. (САДср.сут, ДАДср.сут), среднедневные и средненочные САД и ДАД в мм рт. ст. (САДср.д, ДАДср.д и САДср.н, ДАДср.н), временной гипертонический индекс (ВГИ) для САД и ДАД среднедневной и средненочной (ВГИ САДд%, ВГИ САДн%, ВГИ ДАДд%, ВГИ ДАДн%), вариабельность дневного и ночного САД, ДАД (Вар.САДд, Вар.САДн, Вар. ДАДд, Вар. ДАДн) [10].

Структурно-функциональное состояние миокарда оценивали методом трансторакальной ЭхоКГ с помощью многофункционального ультразвукового дуплексного сканера Logiq P6 (General Electric Healthcare) по стандартной методике. Рассчитывали следующие показатели: конечный систолический и диастолический размеры и объемы левого желудочка (ЛЖ: КСР, КДР, КСО, КДО), размер левого предсердия (ЛП), фракцию выброса (ФВ) ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ в конце диастолы (ТМЖП, ТЗСЛЖ), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) — по формуле R. Devereux. За верхнюю границу нормы ИММЛЖ принимали значения 110 г/м2 для женщин и 125 г/м2 — для мужчин. При исследовании диастолической функции (ДФЛЖ) определяли: Ve, м/с — максимальная скорость раннего диастолического наполнения, Va, м/с — максимальная скорость трансмитрального кровотока во время систолы левого предсердия, Ve/Va — отношение максимальных скоростей потоков ЛЖ, IVRT, мс — время изоволюметрического расслабления ЛЖ, DT, мс — время замедления раннего диастолического наполнения.

Лабораторные исследования включали определение в крови общего холестерина (ХС), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), индекса атерогенности, уровня глюкозы и мочевой кислоты.

Результаты обрабатывали с помощью стандартного пакета программ STATISTICA 6.0, рассчитывали средние величины, стандартные отклонения, применяли критерий значимости. Различия считали достоверными при р < 0,05, высокодостоверными при p < 0,001.

Результаты и обсуждение

Исследование завершили 24 пациента (17 женщин, 7 мужчин). Отмечена хорошая переносимость препаратов у подавляющего числа пациентов. Через 2 недели от начала терапии увеличение дозы кандесартана до 16 мг в сутки потребовалось всем больным. Двое из них выбыли из исследования, так как к концу месяца был достигнут целевой уровень АД. Остальным 28 пациентам к терапии был добавлен лерканидипин в суточной дозе 10 мг однократно. Увеличение дозы лерканидипина до 20 мг в сутки потребовалось 15 больным.

Через 2 месяца из исследования были исключены еще 4 человека: у 2 пациентов сохранялся отек голеней, диспепсические явления; 2 — не соблюдали протокол исследования. Данные этих пациентов не учитывались в статистическом анализе.

На фоне терапии кандесартаном и гидрохлортиазидом через месяц отмечено снижение клинических САД и ДАД на 10% и 5% соответственно от исходного уровня, целевых значений АД больные не достигли. Исходно при анализе результатов СМАД выявлено повышение всех показателей, отражающих прессорную нагрузку на АД за сутки, день и ночь (табл. 1). Отмечался высокий уровень вариабельности АД, показателей «нагрузки давлением», что является фактором риска развития ассоциированных клинических состояний. Отмечена тенденция к снижению среднесуточных, среднедневных, средненочных показателей САД и ДАД, а также статистически значимое уменьшение времени нагрузки давлением в течение дневного периода для САД и на протяжении суток для ДАД (табл. 1). Вариабельность САД и ДАД достигла достоверных значений преимущественно в ночной период (р < 0,05).

Параметры показателей суточного профиля АД на фоне комбинированной терапии (M ± m)

Аналогичные результаты демонстрирует исследование, в котором на фоне терапии кандесартаном в сочетании гидрохлортиазидом у больных АГ отмечена положительная динамика показателей суточного профиля АД преимущественно в ночное время [11]. ЧСС за этот период существенно не изменилась.

К концу третьего месяца на фоне трехкомпонентной терапии целевых значений клинического АД достигли 86% больных. Среднесуточные показатели САД и ДАД (табл. 1) достигли нормативных значений (р < 0,05), что подтверждает необходимость применения у данной категории больных трехкомпонентной схемы лечения [9, 11]. Снижение САД в дневное и ночное время суток было более выраженным (р < 0,05), по сравнению с ДАД в этот же период (р < 0,05), что связано с включением в терапию кандесартана, гидрохлортиазида и лерканидипина. Высокодостоверная динамика отмечена в показателях вариабельности САД и ДАД. На протяжении суток, в дневные и ночные часы данный показатель практически достиг нормативных значений, что согласуется с рекомендациями ряда экспертов [10]. ЧСС на фоне терапии несущественно увеличилась.

Таким образом, терапия кандесартаном в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином корригирует исходно нарушенные показатели суточного профиля АД у больных с трудноконтролируемой АГ.

У включенных в исследование больных исходно отмечалось увеличение объемных показателей и размеров ЛЖ. Размер левого предсердия составил 4,23 ± 0,52 см, что обусловило включение в исследование пациентов с ассоциированными клиническими проявлениями (ишемическая болезнь сердца). У всех больных была выявлена ГЛЖ, которая характеризовалась увеличением стенок ЛЖ и, соответственно, ММЛЖ с его диастолической дисфункцией (табл. 2).

Динамика структурно-функциональных показателей левого желудочка на фоне комбинированной терапии

Через 1 месяц лечения наметилась тенденция к улучшению структурно-функциональных показателей левого желудочка (табл. 2). Выявленное достоверное увеличение показателя диастолической функции ЛЖ — Ve/Va на 14,49% (р < 0,05) обусловлено перестройкой структуры диастолического наполнения ЛЖ — увеличением скорости раннего диастолического наполнения на 13,7% (р < 0,05).

Через 3 месяца на фоне трехкомпонентной терапии констатирована более выраженная тенденция к снижению показателей, отражающих размеры и объемы ЛЖ, что связано с уменьшением прессорной нагрузки АД на ЛЖ. ИММЛЖ снизился на 4,27% (р > 0,05) за счет уменьшения ТМЖП, ТЗСЛЖ и КДР. Полученные результаты согласуются с данными крупного метаанализа, где показано, что сартаны и антагонисты кальция обладают достаточным кардиопротективным эффектом, обусловленным их способностью вызывать регресс ГЛЖ и улучшать диастолическую функцию ЛЖ [12, 13].

К концу исследования выявлено еще более выраженное улучшение диастолической функции ЛЖ, что проявилось достоверным увеличением таких показателей, как Ve, на 27,45% (р < 0,001), снижением IVRT на 8,92% (р < 0,05) и DT на 11,92% (р < 0,05).

Таким образом, результаты исследования продемонстрировали, что сочетанное применение кандесартана с гидрохлортиазидом и лерканидипином усиливает кардиопротективный эффект каждого из препаратов, что проявляется улучшением диастолической функции и тенденцией к снижению ИММЛЖ в более короткие сроки. Оптимизация комбинированной терапии позволяет перевести больных из группы трудноконтролируемой АГ в разряд контролируемой АГ.

Динамика показателей метаболического обмена на фоне комбинированной терапии (M ± m)

В исходном состоянии у включенных в исследование больных отмечались метаболические нарушения (табл. 3). Через 1 месяц терапии кандесартаном в сочетании с гидрохлортиазидом отмечена тенденция к улучшению показателей липидного профиля, глюкозы крови и уровня мочевой кислоты. К концу исследования достоверно снизился уровень триглицеридов и мочевой кислоты. В работе Nishida Y. (2011) кандесартан продемонстрировал улучшение липидного спектра с более значимым снижением уровня триглицеридов у больных АГ [14]. В 2012 г. итальянские авторы констатировали положительные метаболические эффекты сочетанной терапии лерканидипином с БРА [15].

Таким образом, проводимая терапия кандесартаном в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином у больных с трудноконтролируемой АГ корригирует исходно нарушенные в крови показатели липидного спектра, глюкозы и мочевой кислоты.

Выводы

  1. Терапия кандесартаном в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином нормализует нарушенный суточный профиль артериального давления у больных с трудноконтролируемой артериальной гипертензией и позволяет достигнуть целевых значений артериального давления у 86% больных.
  2. Трехкомпонентная терапия кандесартаном, гидрохлортиазидом, лерканидипином у больных с трудноконтролируемой артериальной гипертензией оказывает кардиопротективное действие в течение трехмесячной терапии.
  3. При лечении больных с трудноконтролируемой артериальной гипертензией кандесартаном в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином отмечено положительное влияние на исходно нарушенные метаболические показатели крови.

Литература

  1. Чазова И. Е., Ратова Л. Г., Бойцов С. А. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5–27.
  2. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В. и др. Артериальная гипертензия: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. 2006. № 4. С. 45–50.
  3. Pessina A., Rossi G. Uncontrolled hypertention: highlits and perspectives from the European Society of Hypertention Satellite Symposium // Exp. review of Cardiovasc. Therapy. 2011. Vol. 9, № 12. P. 1515–1518.
  4. Чазова И. Е., Фомин В. В., Разуваева М. А., Вигдорчик А. В. Эпидемиологическая характеристика резистентной и неконтролируемой артериальной гипертензии в Российской Федерации (Российский регистр неконтролируемой и резистентной артериальной гипертензии РЕГАТА-ПРИМА «РЕзистентная Гипертония АрТериАльная — ПРичины И Механизмы рАзвития») // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 34–42.
  5. Остроумова О. Д., Максимов М. Л. Комбинированная антигипертензивная терапия: первая тройная фиксированная комбинация // Consilium medicum. 2011. № 10. С. 6–10.
  6. Николаев Н. А. Инновационная антигипертензивная терапия в свете завершенных научных исследований // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009. № 2. С. 89–97.
  7. Borghi C. Lercanidipine in Hypertension // Vasc. Health Risk Manag. 2005. Vol. 1 (3). Р. 173–182.
  8. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et. al Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE Study // Blood Press. 2002. Vol. 11 (2). P. 95–100.
  9. Calhoun D. A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research // Hypertension. 2008. Vol. 51 (6). P. 1403–1419.
  10. Рогоза А. Н., Агальцов М. В., Сергеева М. В. Суточное мониторирование артериального давления: варианты врачебных заключений и комментарии. Нижний Новгород: ДЕКОМ, 2005. C. 64.
  11. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В., Троицкая Е. А. Место трехкомпонентной терапии в лечении артериальной гипертонии: эффективность комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид // Русский медицинский журнал. 2011. T. 4: 271.
  12. Klingbeil A., Schneider M., Martus P. et al. A meta4 analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension // Am J Med. 2003. Vol. 115, № 1. P. 41–46.
  13. Агеев Ф. Т., Сербул В. М., Овчинников А. Г. Влияние ингибитора АПФ эналаприла и антагониста рецепторов к А-II кандесартана, а также их комбинации на индекс массы миокарда ЛЖ у пациентов с гипертонической гипертрофией ЛЖ // Сердечная недостаточность. 2007. T. 8. C. 60–8.
  14. Nishida Y., Takahashi Y., Nakayama T. Comparative effect of olmesartan and candesartan on lipid metabolism and renal function in patients with hypertension: a retrospective observational study // Cardiovasc Diabetol. 2011, Aug 10. 10: 74.
  15. Чичеро А. Ф., Герокарни Б., Ростиччи М. и др. Антигипертензивные и метаболические эффекты комбинации лерканидипина с различными антигипертензивными препаратами в условиях повседневной клинической практики // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. № 1. С. 36–40.

Л. И. Маркова*, доктор медицинских наук, профессор
А. Э. Радзевич*, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Лазарев*
С. В. Хамандяк*
С. Б. Соломатина**
Е. В. Маркова*

*ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России,
**НУЗ Отделенческая поликлиника на ст. Москва-Курская,
Москва

Контактная информация об авторах для переписки: Markova-LI@mail.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт