Современная тактика снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний с помощью применения метформина

Теоретически снижение уровня глюкозы в крови должно приводить к уменьшению риска развития сосудистых осложнений сахарного диабета (СД), однако эффективность применения гипогликемических препаратов доказана только для снижения риска развития микрососудистых осложнений. Ни в одном из четырех рандомизированных клинических испытаний (РКИ), посвященных оценке эффективности более интенсивных режимов гипогликемической терапии для снижения риска развития осложнений сосудистых заболеваний, не удалось подтвердить гипотезу о более выраженном уменьшении риска развития макрососудистых осложнений за счет применения тактики более интенсивного снижения уровня глюкозы в крови.

Результаты исследований UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [1], ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [2], ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) [3] и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) [4] свидетельствовали об отсутствии статистически значимого влияния гипогликемической терапии на риск развития макрососудистых осложнений СД. Более того, исследование ACCORD было прекращено досрочно в связи с тем, что при быстром снижении уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в группе интенсивного режима гипогликемической терапии (в течение первых 4 месяцев в этой группе уровень HbA1c снижался в среднем с 8,1% до 6,7%, а в группе стандартного режима — с 8,1% до 7,5%) отмечалось увеличение смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Таким образом, отмечалось несоответствие между результатами крупных рандомизированных клинических испытаний, в ходе выполнения которых не подтвердилась гипотеза об эффективности применения более интенсивных режимов гипогликемической терапии для снижения частоты развития осложнений ССЗ, и результатами большого числа обсервационных исследований, свидетельствующих о сильной связи между повышенным уровнем глюкозы в крови и риском развития осложнений ССЗ.

Одним из подходов к снижению риска развития макрососудистых осложнений СД, по-видимому, можно считать длительность терапии. Об этом свидетельствуют результаты длительного наблюдения за участниками исследования UKPDS [5]. Причем следует отметить, что эффективность профилактики развития инфаркта миокарда (ИМ) оказалась выше в подгруппе применения метформина по сравнению с подгруппой, в которой больные применяли препараты сульфонилмочевины и инсулин.

Мнение экспертов о тактике применения гипогликемических препаратов у больных сахарным диабетом 2го типа

Обратимся к мнению экспертов Американской ассоциации диабетологов и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета по поводу тактики лечению больных с СД, которые были опубликованы в 2009 и 2010 гг. [6–8].

Основные положения этой тактики включают: начало вмешательства в момент установления диагноза с применением метформина в сочетании с вмешательствами по изменению образа жизни (диетотерапия и физические нагрузки), а также своевременное усиление терапии с добавлением других препаратов (включая раннее начало инсулинотерапии) с целью достижения и поддержания желаемых уровней глюкозы в крови (т.?е. уровня HbA1c менее 7% у большинства больных). Общая задача лечения заключается в достижении и поддержании желаемого уровня глюкозы в крови, а также в своевременном изменении тактики лечения в отсутствие достижения целей терапии.

Выбор конкретных гипогликемических препаратов и порядок их назначения может быть не так важен, как достижение и поддержание желаемых уровней глюкозы в крови [6]. Начальную инсулинотерапию в момент установления диагноза рекомендуется применять в тех случаях, когда у больных отмечается снижение массы тела или имеются выраженные субъективные симптомы или объективные признаки гипергликемии.

Эксперты считают, что у большинства больных СД 2-го типа мероприятия по изменению образа жизни не приводят к достижению и поддержанию желаемого уровня метаболических показателей из-за невозможности снизить массу тела, а также в связи с прогрессированием СД или сочетанием этих факторов [6]. Именно поэтому сформировалось устойчивое мнение о том, что прием метформина следует начинать одновременно с применением вмешательств по изменению образа жизни сразу после установления диагноза СД в отсутствие определенных противопоказаний, которые подробнее будут рассматриваться далее. В течение 1–2 месяцев рекомендуют подбирать дозу метформина до максимально эффективной. При сохранении устойчивой гипергликемии с клиническими проявлениями следует учитывать возможность быстрого добавления к метформину гипогликемических препаратов других классов.

Таким образом, среди пероральных гипогликемических препаратов (ПОГГП) одно из основных мест в лечении СД 2-го типа занимает метформин, при неэффективности применения которого к терапии добавляют пиоглитазон и препараты сульфонилмочевины.

Остановимся подробнее на доказательствах эффективности применения метформина для снижения риска развития осложнений ССЗ.

Влияние приема метформина на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний

Результаты основной части исследования UKPDS, включавшего больных с впервые диагностированным СД 2-го типа, медиана продолжительности наблюдения за которыми достигала 11 лет, свидетельствовали о том, что прием метформина, в отличие от применения препаратов сульфонилмочевины и инсулина, приводит к статистически значимому снижению общей смертности, смертности от причин, связанных с СД, смертности от ИМ, а также комбинированного показателя, включавшего 21 осложнение СД. Поскольку применение других типов гипогликемической терапии сопровождалось сходным снижением уровня глюкозы в крови, но не приводило к снижению риска развития осложнений ССЗ, результаты исследования UKPDS стали основанием для того, чтобы считать, что применение метформина обусловливает профилактику осложнений ССЗ независимо от его гипогликемического действия [1].

Прием метформина противодействует развитию резистентности к инсулину и, следовательно, уменьшает выраженность ее атерогенных эффектов [10, 11]. Результаты нескольких исследований свидетельствовали об уменьшении выраженности дислипидемии на фоне приема метформина [12]. Применение метформина у больных СД 2-го типа в течение 12 недель приводило к статистически значимому снижению концентрации общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности и триглицеридов на 0,52; 0,4 и 0,2 ммоль/л соответственно, но в отсутствие статистически значимого влияния на уровень ХС липопротеинов высокой плотности [13]. Предположительные механизмы положительного действия метформина суммированы в таблице.

Обычно на фоне приема метформина отмечается умеренное снижение массы тела, которое связывают с перераспределением жировой ткани из висцеральных отложений жира в подкожные, что сопровождается менее высоким риском развития осложнений ССЗ [14].

Нередко процессы свободнорадикального окисления, образования свободных радикалов и апоптоза развиваются одновременно и становятся важной причиной развития ремоделирования миокарда после ИМ [15, 16]. Антиоксидантное действие метформина считается еще одним механизмом, за счет которого применение этого препарата позволяет уменьшить повреждение клеток, обусловленное свободнорадикальным окислением [17]. Предположительные механизмы положительного действия метформина суммированы в таблице.

Безопасность применения метформина и противопоказания к его использованию

Изменяются требования к эффективности и безопасности применения гипогликемических препаратов. В 2008 г. Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов призвала фармацевтические компании при проведении клинических испытаний гипогликемических средств оценивать их влияние не только на уровень глюкозы в крови, но и на риск развития осложнений ССЗ [18].

Метформин не приводит к стимуляции секреции инсулина и не влияет на контррегуляторные механизмы образования глюкозы, поэтому развитие гипогликемии отмечается редко при его использовании в виде монотерапии [19].

Применение метформина противопоказано у больных с диабетическим кетоацидозом или диабетической прекомой; почечной недостаточностью или нарушением функции почек (например, при увеличении концентрации креатинина в крови более 135 и 110 мкмоль/л у мужчин и женщин соответственно или снижении клиренса креатинина менее 60 мл/мин); при острых заболеваниях, которые могут сопровождаться нарушением функции почек (например, при дегидратации, тяжелых инфекциях, шоке или внутрисосудистом применении йодсодержащих контрастных веществ), а также при острых и хронических заболеваниях, которые могут обусловливать гипоксию тканей (например, сердечная или дыхательная недостаточность, недавно развившийся ИМ или шок); печеночная недостаточность; острая алкогольная интоксикация; алкоголизм или кормление грудью. Следует отметить, что при лечении метформином периодически следует оценивать функцию почек.

Список противопоказаний к применению метформина в первую очередь определяется необходимостью уменьшить риск развития лактоацидоза. В то же время имеются клинические данные о том, что метформин можно применять у больных со слабовыраженным нарушением функции почек или других сопутствующих заболеваниях [20, 21]. Имеющиеся данные об улучшении клинических исходов и безопасности применения метформина у больных c противопоказаниями к его использованию стали основанием для изменения мнения о противопоказаниях к использованию этого препарата [20–25]. Результаты двух крупных когортных исследований, выполненных в Великобритании, свидетельствуют о том, что при уровне рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (СКФ), соответствующей хронической почечной недостаточности 3 стадии (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации от 30 до 59 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела), не требуется отмена применения метформина [26, 27]. Таким образом, по мнению авторов, абсолютным противопоказанием к приему метформина может быть снижение СКФ менее 30 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела [27].

Таким образом, метаболические эффекты применения этого препарата и профилактическое действие на заболевание сосудов стали основанием для того, чтобы рассматривать метформин как препарат первого ряда для лечения больных СД 2-го типа [28–30]. Обоснованность применения этого препарата не зависит от возраста, массы тела или выраженности гипергликемии (за исключением больных, у которых требуется применение инсулинотерапии).

Недавно были получены данные, подтверждающие необходимость раннего начала применения метформина сразу после установления диагноза СД. Результаты обсервационного исследования [31], включавшего 1799 больных с СД 2-го типа, у которых отмечалась эффективность начальной терапии метформином со снижением HbA1c менее 7%, свидетельствовали о том, что в течение 2–5 лет наблюдения в целом у 42% больных развилась вторичная неэффективность терапии, со средней частотой ее развития около 17% в год. Однако в подгруппе больных, у которых применение метформина было начато в течение 3 месяцев после установления диагноза СД частота развития вторичной неэффективности метформина составляла лишь 12,2% в год. Относительно невысокой (12,3% в год) оказалась частота развития вторичной неэффективности метформина и в подгруппе больных с исходным уровнем HbA1c менее 7%. Таким образом, можно предположить, что рано начатая терапия метформином после установления диагноза СД при невысоком уровне HbA1c позволяет сохранить функцию бета-клеток, увеличить период эффективного применения метформина и предотвратить развитие осложнений СД.

Учитывая расширение показаний к применению метформина у широкого круга больных с впервые выявленным СД, следует учитывать возможность применения как оригинального метформина, так и его непатентованных аналогов, или так называемых дженериков, например, Глиформина, который выпускается в дозировках 500, 850 и 1000 мг.

Заключение

Таким образом, для эффективной профилактики осложнений ССЗ у больных СД 2-го типа необходима рано начатая терапия ПОГГП с доказанной эффективностью в сочетании с применением вмешательств по изменению образа жизни. В качестве препарата первого ряда в таких случаях используется метформин, который начинают применять сразу после установления диагноза СД либо в виде монотерапии, либо в виде комбинированной терапии вместе с другими гипогликемическими средствами.

Литература

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)//Lancet. 1998; 352: 837–853.
2. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein H.?C., Miller M.?E., Byington R.?P. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N Engl J Med. 2008; 358: 2545–2559.
3. ADVANCE Collaborative Group, Patel A., MacMahon S., Chalmers J., et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med. 2008; 358: 2560–2572
4. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N Engl J Med. 2009; 360: 129–139.
5. Holman R.?R., Paul S.?K., Bethel M.?A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes//N Engl J Med. 2008; 359: 1577–1589.
6. Standards of Medical Care in Diabetes-2010 // Diabetes care. 2010;
   (suppl 1): S11–S61.
7. Nathan D.?M., Buse J.?B., Davidson M.?B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2006; 29: 1963–1972.
8. Nathan D.?M., Buse J.?B., Davidson M.?B. et al. American Diabetes Association, European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes//Diabetes Care. 2009; 32: 193–203.
9. Scarpello J.?H., Howlett H.?C. Metformin therapy and clinical uses // Diab Vasc Dis Res. 2008; 5: 157–167.
10. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001; 414: 813–818.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

С. Р. Гиляревский, доктор медицинских наук, профессор
И. М. Кузьмина

НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: sgilarevsky@rambler.ru

Возможные механизмы положительного влияния приема метформина на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний [9]

Рис. Алгоритм применения вмешательств, направленных на снижение уровня глюкозы в крови у больных СД 2-го типа [7]