В международном согласительном документе по лечению и профилактике бронхиальной астмы (БА) GINA все острые обострения заболевания (кроме легкой степени) эксперты рекомендуют лечить приемом глюкокортикостероидов (ГКС) перорально коротким курсом [1].

Эксперты подчеркивают, что хотя системные ГКС не являются препаратами неотложной помощи, однако они играют важную роль в лечении обострений БА, так как предупреждают прогрессирование самого обострения заболевания, уменьшают потребность в обращении за неотложной медицинской помощью и в госпитализации, предупреждают ранний рецидив после оказания неотложной помощи и улучшают течение БА.

Предпочтительно использование пероральных форм ГКС (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон (Метипред) и т.п.), которые так же эффективны, как внутривенное введение гидрокортизона. После перорального приема ГКС клиническое улучшение развивается не ранее чем через 4 ч. Не рекомендуется использование дексаметазона, триамцинолона (Полькортолона) и других ГКС пролонгированного действия (которые, кстати, ни разу не упоминаются в последней редакции GINA).

У взрослых амбулаторных больных БА стандартный короткий курс лечения обострения пероральным ГКС— 40–50 мг преднизолона в сутки в течение 5–10 дней в зависимости от тяжести обострения. У детей преднизолон назначают из расчета 1–2 мг/кг/сут. Внутримышечное (в/м) введение ГКС для предупреждения рецидива БА у больных не имеет преимуществ перед коротким курсом лечения пероральными ГКС. После купирования симптомов и возвращения показателей функции легких к лучшим значениям пациента возможна отмена или постепенное снижение дозы системных стероидов при условии продолжения лечения ингаляционными ГКС (ИГКС).

Для госпитализированных пациентов оптимальными препаратами являются метилпреднизолон (или эквивалент) 60–80 мг/сут в виде однократного приема или гидрокортизон 300–400 мг/сут в несколько приемов; однако в большинстве случаев достаточными дозами препаратов, возможно, являются 40 мг метилпреднизолона или 200 мг гидрокортизона (уровень доказательностиB). У детей с легкой персистирующей БА для лечения обострений пероральные ГКС назначают в дозе 1 мг/кг в сутки. Показано, что у взрослых 7-дневный курс терапии не уступает по эффективности 14-дневному, а у детей обычно оказывается достаточно терапии в течение 3–5 дней (уровень доказательностиB). Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что нет необходимости в постепенном снижении дозы пероральных ГКС в течение нескольких дней или недель (уровень доказательностиB).

При тяжелой неконтролируемой БА может потребоваться длительная терапия пероральными ГКС (т.е. их применение в течение более длительного периода, чем при обычном двухнедельном курсе интенсивной терапии системными ГКС). При продолжительной терапии также предпочтительно назначение пероральных препаратов, так как по сравнению с парентеральными (в/м или внутривенно (в/в)) они обладают менее выраженным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким временем полужизни, меньшим воздействием на поперечнополосатые мышцы, а также большей гибкостью дозировок, что позволяет титровать дозу до минимальной, необходимой для поддержания контроля над БА [1].

В подтверждение обоснованности применения системных ГКС в лечении обострений БА у детей приведем заключение метаанализа 17 контролируемых клинических исследований, опубликованных за период 1966–2002 гг., а именно:

• пероральные ГКС эффективны для лечения обострения БА у амбулаторных пациентов;
• показатели функции внешнего дыхания не могут служить наилучшим средством оценки эффективности пероральных ГКС при остром обострении БА;
• раннее назначение системных ГКС при обострении БА снижает риск госпитализаций таких детей;
• решающим фактором для достижения положительных результатов лечения является раннее назначение ГКС;
• при обострении БА у детей в амбулаторных условиях предпочтительно назначение ГКС перорально [2].

Итак, с современных позиций системные ГКС занимают главное место в лечении среднетяжелых и тяжелых обострений БА у детей и взрослых.

Но приемлем ли такой подход на практике, которая показывает, что стероидофобию испытывает большинство больных БА, и связана она чаще всего с побочными эффектами ГКС. Одним из серьезных осложнений терапии ГКС ученые считают остеопороз (ОП).

Что такое ОП? И как он соотносится с таким хроническим заболеванием дыхательных путей, как БА?

Общие вопросы ОП

ОП— метаболическое заболевание скелета, которое характеризуется снижением костной массы и нарушением ее микроструктуры. Это приводит к снижению механической прочности костной ткани и высокому риску переломов. Механическая прочность кости зависит от величины массы кости и качества костной ткани [3]. Хотя точные механизмы развития ОП не до конца ясны, принято считать, что в ремоделировании костной ткани участвуют две популяции клеток: остеобласты (они продуцируют матрикс кости) и остеоциты (осуществляют ее периостеоцитарную резорбцию). На сопряженность этих процессов влияют различные ростовые факторы, цитокины (интерлейкин-1, 4 и т.п.), гормоны (в основном, контролирующие гомеостаз кальция в организме: паратгормон, витаминД, кальцитонин, эстрогены, андрогены, гормоны щитовидной железы). Нарушения в процессах ремоделирования кости (в фазе остеолиза (резорбция) либо в фазе остеогенеза (костеобразования) приводят к потере костной ткани и, наоборот, сбалансированность этих процессов способствует поддержанию массы костной ткани на неизменном уровне.

ОП— хроническое метаболическое заболевание, которое в течение длительного времени протекает скрыто. Первым клиническим симптомом ОП является острая или хроническая боль, обычно вызванная переломом. Ряд факторов риска наиболее часто указывают на его развитие (табл. 1) [3].

Факторы риска ОП:

• переломы от небольшой травмы;
• переломы бедренной кости у родителей;
• возраст старше 65 лет;
• преждевременная менопауза;
• длительная аменорея;
• назкий индекс массы тела;
• применение ГКС (более 5 мг/сутки);
• заболевания, предраполагающие к ОП.

К первичному ОП относят постменопаузальный и старческий ОП.

Снижение уровней эстрогенов (менопауза у женщин) и андрогенов (гипогонадизм у мужчин) играет важную роль в сохранении костной массы: развитию ОП в первом случае способствует усиление резорбции, а во втором— снижение костеобразования. У 1/3 женщин после 50 лет возникают переломы, вызванные ОП. Высокую частоту ОП среди женщин ученые объясняют тремя факторами: исходно меньшей прочностью позвонков из-за их меньшего размера; более высокой средней продолжительностью жизни у женщин; большей потерей костной массы (вследствие развития менопаузы). У мужчин ОП проявляется позже (возможно, из-за более высокой костной массы). Гипогонадизм, развивающийся при лечении карциномы простаты, алкоголизм, курение— другие важные факторы, способствующие развитию ОП у мужчин. Остеопатия встречается и у детей, чаще всего при нейромышечной и другой хронической патологии, требующей в том числе терапии ГКС.

Будучи закономерным явлением, ОП наиболее тяжело протекает на фоне других заболеваний. Так, эндокринные расстройства (сахарный диабет 1-го типа, гипертиреоз, акромегалия и др.), заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и почек (первичный билиарный цирроз, гемохроматоз, синдром мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника, нарушение функции почек, почечный канальцевый ацидоз, гиперкальциурия), заболевания соединительной ткани и крови (несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса–Данлоса, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит; полицитемия, талассемия, миелома и т.п.), а также различные другие причины (иммобилизация, трансплантация органов и т.?п.), нарушающие метаболизм кости, следует учитывать при дифференциальной диагностике ОП и/или наличии переломов в анамнезе у таких больных.

К вторичному ОП приводит также лекарственная терапия, в первую очередь, прием ГКС и тироксина, а также противосудорожных препаратов, антикоагулянтов, антацидов, лития и др. Глюкокортикостероид-индуцированный ОП— наиболее частая причина ОП, особенно у пожилых лиц с артритами, заболеваниями почек и органов дыхания (БА, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и т.д.). Остеотоксический эффект ГКС, связанный со снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и повышением риска переломов, может наблюдаться в любом возрасте. По некоторым данным, частота развития стероидного ОП составляет до 95%, а распространенность переломов у больных, принимающих ГКС,?— 11–20%.

Быстрая потеря МПКТ (отчасти в результате возрастных изменений свойств костного материала) и повышение риска переломов может наблюдаться вскоре после начала приема ГКС. Возможно, некоторые пациенты изначально более предрасположены к побочным эффектам ГКС (в том числе при использовании низких/средних доз ИГКС, в то время как другие относительно резистентны не только к высоким дозам, но и к перорально принимаемым стероидам). Считается, что ГКС тормозят формирование кости и усиливают костную резорбцию в результате подавления активности остеобластов и ускорения апоптоза остеокластов. Это ведет к нарушению механической прочности кости, прогрессированию потери МПКТ и повышению риска переломов. Однако только снижение МПКТ не указывает на высокий риск развития переломов, поскольку переломы происходят при нормальной и даже высокой МПКТ. ГКС снижают также абсорбцию кальция, что приводит к вторичному гиперпаратиреоидизму и повышению уровня 1,25-дигидровитаминаD.

Прием ГКС в высоких дозах длительно или несколькими курсами перорально большинство ученых единодушно считают причиной снижения МПКТ и переломов костей у больных БА и ХОБЛ [4–9]. Однако в 2005 г. de Vries и соавт. опубликовали статью, которая изменила подобное представление [10]. В ней ученые еще раз поставили перед собою казалось бы очевидную цель: изучить взаимосвязь между дозой ИГКС и риском развития переломов у больных ХОБЛ. Исследование случай-контроль включало 108?754 взрослых пациентов в возрасте старше 65 лет. Больные ХОБЛ, принимающие высокие дозы ИГКС (>1600 мкг беклометазона), действительно имели высокий риск переломов. Однако частота переломов или риск их развития не отличались от группы пациентов с более тяжелой степенью тяжести ХОБЛ, использующих в лечение только бронходилятаторы.

После математической обработки полученных данных ученые пришли к выводу о том, что фактором риска развития ОП является тяжесть самой ХОБЛ, выраженность бронхообструкции, а не проводимая ГКС-терапия. В другом подобном по дизайну исследовании, проведенном в Дании (n=124,655), также установлено, что ХОБЛ, эмфизема и другие хронические легочные заболевания в большей степени, чем БА, были связаны с риском переломов у больных [11]. Однако этот риск значительно повышался, если пациенты принимали системные ГКС; в случаях с ИГКС риск переломов не был связан с их дозой. Повышение частоты переломов при использовании ингаляционных бета2-агонистов короткого действия ученые объяснили тяжестью течения заболеваний органов дыхания. Аналогичное заключение было сделано авторами, изучавшими влияние ИГКС у взрослых больных БА (возраст 45–49 лет) [12] и детей 4–17 лет [13, 14]: негативное влияние ИГКС, нарастающее с используемой дозой, исчезало при учете в статистическом анализе критериев тяжести самой БА.

Вместе с тем в большинстве исследований по ГКС-индуцированному ОП ученые указывают на корреляцию между дозой и длительностью приема ГКС и риском переломов, особенно позвонков и ребер, у таких больных. В резюме GINA «ГКС и костная ткань у детей» эксперты приводят следующие заключения: в контролируемых исследованиях не обнаружено неблагоприятного воздействия терапии ИГКС на МПКТ, однако терапия системными ГКС повышает риск переломов: после четырех курсов риск увеличивается на 32%. Применение ИГКС снижает потребность в курсах терапии системными ГКС [1].

Совершенно очевидно, что в совокупности с другими не менее важными факторами (пожилой возраст, низкая физическая активность, курение, алкоголизм, несбалансированное питание и т.?п.) назначение ГКС становится тем очевидным дополнительным отрицательным фактором, который существенно ухудшает течение ОП.?Mетаанализ исследований, опубликованных за период 1993–2006 гг., показал, что распространенность и степень тяжести ОП среди больных БА и ХОБЛ растет.

ГКС-индуцированный ОП приБА: особенности терапии

В GINA сказано о том, что всем больным БА, длительно получающим любые формы системных ГКС, необходимо назначать препараты для профилактики ОП.

Основная задача клинической практики при ОП— предупреждение переломов или снижение их частоты [3]. Это особенно актуально при стероидном ОП. Вместе с тем ученые считают, что переломы— это итог, интегрирующий все факторы, которые нарушают прочность кости [3].

Появление неинвазивных высокочувствительных методов оценки МПКТ, в частности, двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (Dual energy X-ray absorptiometry (DEXA))— денситометрии— позволило добиться значительных успехов в диагностике и лечении ОП.?Эта процедура с достаточно низкой стоимостью при малой радиационной нагрузке является на сегодняшний день золотым стандартом для идентификации лиц с ОП и оценки результатов его лечения. Исследование биохимических маркеров костного метаболизма (известны не все параметры костного метаболизма и костной структуры) и определение МПКТ с помощью денситометрии хорошо дополняют друг друга при наблюдении за динамикой ОП.

Каковы современные принципы лечения ОП у больных БА?

После своевременного скрининга лиц из группы риска по развитию ОП (пожилой возраст, предшествующие переломы, низкая МПКТ и указание на переломы в семье, прием ГКС и т.п.) следующим важным шагом является ранняя профилактика и своевременная терапия стероидного ОП.

В Японии, где разработано национальное руководство по лечению ГКС-индуцированного ОП, при планировании назначения больным с заболеваниями органов дыхания длительной терапии ГКС (>2,5 мг преднизона перорально или высоких доз ИГКС более 3 месяцев), им сначала проводят денситометрию. В Американском руководстве по лечению и профилактике ОП (2001) всем больным, принимающим ГКС >6 месяцев, также рекомендовано проведение денситометрического обследования каждые 6 месяцев при продолжении лечения ими.

И хотя есть мнение, что ОП при заболеваниях органов дыхания является проявлением тяжести самой БА или ХОБЛ, остеотоксический эффект ГКС не вызывает сомнений и имеет место у больных любого возраста. Поэтому современный подход к терапии ГКС-индуцированного ОП основан на адекватном лечении основного заболевания с использованием альтернативных лекарственных средств, позволяющих полностью отменить (в идеальном случае) и/или снизить дозу самих ГКС. Следующим этапом является лечение «второго» заболевания— ОП.

При БА, прежде всего, важно назначить системный ГКС (преднизолон) коротким курсом, а с целью профилактики ГКС-индуцированного ОП— использовать весь арсенал лекарственных средств, обладающих стероидосберегающим эффектом, на фоне которых следует отменить системный стероид (пролонгированный бета2-агонист +ИГКС, антагонист лейкотреновых рецепторов, пролонгированный теофиллин, анти-IgE-терапия).

Однако системный эффект присущ и топическим ГКС: ингаляционным и даже назальным, о чем свидетельствуют торможение гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой системы, снижение роста у детей, изменения уровней биохимических маркеров костного метаболизма и данные денситометрии. Системный эффект ИГКС связывают с абсорбцией ГКС в легких, с последующим попаданием неизмененного препарата в кровоток. Здесь, кроме дозы, важную роль играют также размеры ингалируемых частиц ГКС.

Следует признать, что оптимальная стартовая доза ИГКС при лечении БА не определена. Однако давно известно, что назначение ИГКС в высоких дозах больным с легкой/средней персистирующей астмой не сопровождается повышением их эффективности, а риск развития системных побочных эффектов существенно возрастает.

Каков «идеальный» ИГКС? Исходя из фармакокинетических свойств, это ИГКС, обладающий высокой легочной депозицией, высоким сродством к рецептору, способностью активно метаболизироваться, с низкой оральной биодоступностью и быстрым элиминационным периодом. В литературе последних лет в качестве препарата, максимально приближенного к такому «идеальному» ИГКС, ученые рассматривают топический кортикостероид компании Nicomed циклесонид (торговое название Alvesco, в России не зарегистрирован). Так, в обзоре, включающем 1082 статьи, опубликованных за период с 1990 по 2005 год, циклесонид и флутиказона пропионат определены как наиболее мощные ИГКС, используемые в лечении респираторных заболеваний у детей и взрослых [15]. Оба препарата имеют высокую аффиность к рецепторам (соответственно в 12 и 18 раз сильнее дексаметазона), при этом размер распыляемых частиц циклесонида меньше, но они более высокореспирабельны, чем частицы флутиказона (1,1–2,1 и 2,8–3,2 µm соответственно).

Циклесонид активируется с помощью легочной эстеразы, что способствует созданию высокой локальной концентрации в легких и низкой гастроинтестинальной абсорбции препарата. В связи с очень высокой чувствительностью к оксидазам печени, циклесонид имеет короткий полупериод жизни, соответственно, системная экспозиция активного препарата минимальна. Кроме того, более высокий процент циклесонида депозируется в легких (52% vs 12–13% для флутиказона). Оба ИГКС быстро метаболизируются в печени (период полуэлиминации составляет у циклесонида 3,5 ч, для флутиказона— 7,8 ч); связывание с протеинами плазмы выше у циклесонида (~99% по сравнению с 90% у флутиказона). Не сообщается о побочных системных эффектах циклесонида, тогда как флутиказон в высоких дозах (>660 мкг/сут) может оказать тормозящее действие на надпочечники; не обнаружен подобный эффект у циклесонида, используемого в дозах от 320 до 1280 мкг/сут. В экспериментальных условиях показано отсутствие влияния циклесонида на костный метаболизм, в том числе при его приеме в высоких дозах [15].

Продолжение статьи читайте в следующем номере.

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук, профессор

РУДН, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: dalim@mail.ru