Кардиопротективный эффект препаратов эпоэтина на преддиализных стадиях хронической болезни почек

Окончание. Начало статьи читайте в № 1.

Оптимальная концентрация сывороточного железа при лечении анемии у больных с ХБП

Железосодержащие препараты и препараты эпоэтина взаимодействуют в качестве синергистов. Препараты эпоэтина стимулируют синтез примерно 2 млн новых эритроцитов в секунду. При недостатке доступного железа из костного мозга в кровь будут поступать ретикулоциты с пониженным содержанием гемоглобина. В свою очередь, наличие адекватного количества доступного железа стимулирует эритропоэз и сокращает потребность в эпоэтине [16, 17].

Преимущества обеспечения оптимального баланса железа в организме больного с уремией наиболее ощутимы на начальном этапе терапии эпоэтином, когда необходима коррекция уровня гемоглобина по сравнению с последующим периодом его поддержания.

На данный момент опубликовано относительно немного данных, касающихся всасывания железа у пациентов с уремией. Способность к абсорбции железа из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у уремических больных может быть снижена [1, 16–18]. Однако было обнаружено, что способность к всасыванию железа у пациентов с уремией сохраняется на уровне, достаточном для компенсации его ежедневных потерь из ЖКТ и с пробами крови для лабораторных анализов [19], тем не менее, в любом случае этого недостаточно для возмещения потерь, связанных с диализом.

Согласно пересмотренным Европейским рекомендациям по оптимальной практике лечения анемии у пациентов с ХБП [1] для достижения и поддержания оптимальных концентраций гемоглобина пациентам необходимо назначать железо в количествах, достаточных для обеспечения следующих пороговых значений:

• концентрации ферритина в сыворотке ≥ 100 мкг/л;
• процентного соотношения гипохромных эритроцитов (HRC) ≤ 10% (либо насыщения трансферрина (TSAT) ≥ 20% или содержания гемоглобина в ретикулоцитах (CHr) ≥ 29 пг/клетку).

На практике для достижения этих минимальных рекомендуемых целевых значений необходимо у всей популяции пациентов ориентироваться на:

• концентрацию ферритина в сыворотке — 200–500 мкг/л;
• процентное соотношение гипохромных эритроцитов ≤ 2,5% (либо TSAT ≥ 30–40% или СHr — около 35 пг/клетку).

Предполагаемый верхний предел сывороточной концентрации ферритина для всех пациентов составляет 800 мкг/л при оптимальном уровне 200–500 мкг/л.

Важно также учитывать потенцирующий эффект избыточного накопления железа в отношении частоты развития и степени тяжести инфекционных осложнений. В какой-то мере это связано с нарушением процесса фагоцитоза, однако данный вопрос остается до конца не изученным. Возможно, что железо не является тому причиной, так как анемия, гемотрансфузии и вторичная дисфункция селезенки также повышают риск возникновения инфекции. Поэтому больным с развившейся бактериемией по-прежнему рекомендуют отменять внутривенное введение препаратов железа [1, 8].

Опубликованы результаты рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствующие о преимуществе внутривенного введения железа при лечении железодефицитной анемии у больных с ХБП [13, 20]. Однако имеются результаты одного рандомизированного контролируемого исследования, в котором не было отмечено различий между внутривенным (сахарат железа, 300 мг/мес) и оральным (сульфат железа, 200 мг 3 раза в сутки) применением препаратов железа у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью [21]. Результаты исследования продемонстрировали, что интестинальная абсорбция может поддерживаться на уровне, необходимом для компенсации его ежедневных потерь из ЖКТ и с пробами крови для лабораторных анализов [22].

Подводя итоги, можно сделать вывод о том, что использование внутривенного пути введения железа у пациентов с ХБП, особенно у тех из них, которые получают лечение ГД и/или эпоэтин, более эффективно, чем прием оральных препаратов железа. Однако с практической точки зрения возможность использования последних не исключается для пациентов с ХБП на преддиализном этапе.

Нет однозначных рекомендаций относительно частоты назначения препаратов железа. Пациентам в преддиализном периоде ХБП и больным, получающим ПАПД, внутривенные препараты железа можно вводить с кратностью от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц [1]. В период поддерживающей терапии эпоэтином необходимость дополнительного введения железа возникает всего 1 раз в 3 месяца. Тем не менее, до сих пор нет однозначных рекомендаций относительно оптимальной частоты назначения препаратов железа. Это связано с явным недостатком рандомизированных контролируемых исследований, направленных на сравнение эффективности и безопасности различных режимов назначения препаратов железа.

Оптимальная доза внутривенных препаратов железа составляет 25–150 мг/нед на протяжении первых 6 месяцев терапии эпоэтином [23].

Опубликованы результаты хорошей эффективности следующей схемы лечения пациентов на преддиализном этапе: 200 мг железа 1 раз в неделю на протяжении 5 недель [20]. Авторы большинства исследований пришли к выводу о том, что использование более высоких доз внутривенных препаратов железа дает лучшие результаты. Однако назначение высоких доз внутривенных препаратов железа является небезопасным и может привести к повреждению тканей депозитами железа, обострению заболеваний, связанных с оксидативным стрессом, и предрасполагает к развитию инфекций.

Считается целесообразным систематически контролировать сывороточный уровень ферритина у пациентов, получающих внутривенные препараты железа, и отменять лечение при превышении концентрации феритина более 800 мкг/л [1].

Фазы лечения анемии у больных с ХБП

Лечение анемии с использованием эпоэтина обычно состоит из двух фаз: начальной фазы коррекции и следующей за ней фазы поддерживающей терапии [1, 8]. Оптимальная частота назначения эпоэтина в эти фазы лечебного процесса до сих пор четко не определена. Эпоэтин альфа и эпоэтин бета характеризуются относительно коротким периодом полувыведения и в большинстве случаев назначаются 2–3 раза в неделю. Также предполагалось назначение этих двух типов эпоэтина с краткостью 1 раз в неделю. Однако было высказано предположение о том, что при такой схеме эффективность пиковой концентрации окажется непродолжительной вследствие быстрого насыщения рецепторов к эритропоэтину клеток-предшественников эритроцитов в костном мозге, и к тому моменту, когда рецепторы вновь станут свободными, сывороточный уровень эпоэтина окажется низким [1].

Эпоэтин удобно назначать подкожно как пациентам в додиализном периоде ХБП, так и больным на ПАПД или перенесшим трансплантацию почки [1, 8]. Однако оптимальная частота его назначения четко не определена. В некоторых исследованиях эпоэтин способен эффективно купировать антианемический синдром у пациентов с ХБП при его назначении подкожно 3 раза в неделю на протяжении фазы коррекции и 1 раз в неделю в фазу поддерживающей терапии [1].

Скорость повышения концентрации гемоглобина на начальном этапе терапии должна составлять 1–2 г/дл в месяц. Изменение уровня гемоглобина менее чем на 1 г/дл указывает на необходимость поэтапной еженедельной коррекции дозы эпоэтина на 25% в большую или меньшую сторону. Скорость увеличения концентрации гемоглобина > 2 г/дл в месяц нежелательна. В этом случае необходимо снижение общей недельной дозы эпоэтина на 25–50% либо временная отмена препарата. На протяжении фазы коррекции уровень гемоглобина должен определяться каждые 2–4 недели [1, 8]. На протяжении фазы поддерживающей терапии при стабилизации уровня гемоглобина концентрация его должна определяться каждые 1–2 месяца; у пациентов с ХБП, не получающих диализ, вероятно, возможно и более редкое изменение уровня гемоглобина.

В проводимых ранее контролируемых исследованиях частота повышения АД и (или) увеличение потребности в антигипертензивных препаратах у пациентов, получавших эпоэтин, была на 4,9–21% выше, чем в группах контроля [24–26]. На преддиализном этапе уровень диастолического давления был выше у тех пациентов, у которых достигался более высокий целевой уровень гемоглобина по сравнению с больными той же категории, но с обычными значениями концентрации гемоглобина [27, 28].

По нашим данным при наличии факторов риска систолической артериальной гипертензии (АГ) дозу эпоэтина следует повышать не чаще 1 раза в 1 месяц и не более чем на 20 ЕД/кг массы тела, чтобы ежемесячный прирост гемоглобина был ниже 1 г/дл (соответственно прирост гематокрита не более 0,5%). Эпоэтин бета (Рекормон) хорошо переносился больными, серьезных осложнений нами не отмечено, терапию этим препаратом не пришлось отменять из-за неконтролируемой АГ. Коррекция АГ с помощью увеличения дозы или изменения спектра антигипертензивных препаратов (препаратами выбора были блокаторы кальциевых каналов) проводилось у 30% больных [7].

В основе повышения АД у больных с ХБП лежит недостаточная эффективность механизма гипоксической вазодилятации, что характеризуется преобладанием вазоконстрикторных факторов, повышением высвобождения эндотелина и вазоконстрикторных простаноидов, увеличением чувствительности рецепторов к норадреналину и снижением активности синтазы оксида азота.

Следует отметить, что у больных с ХБП на додиализном этапе и активностью системного заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системный васкулит и др.) характерны нарушения нутритивного статуса с уменьшением выработки эритропоэтина соответственно снижению основного обмена. У таких больных анемия может иметь мультифакторный генез (сочетание воспаления, белково-энергетической недостаточности и уменьшение массы почечной ткани и соответственно продукции эритропоэтина) [11]. У больных с ХБП при нарушениях нутритивного статуса возможны также дефицит железа и авитаминозы (снижение сывороточных концентраций фолиевой кислоты и витамина В12), но выявить их при первичном обследовании удается далеко не всегда. Диагностика и лечение анемии у данных больных до настоящего времени не определены.

Литература

1. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of anemia in Patients with Cronic Renal Failure // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19 [Suppl. 2]: ii2–ii45.
2. Hsu C. Y., McCulloch C. E., Curhan G. C. et al. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 504–510.
3. Horl W. H., Macdougall I. C., Rossert J. et al. Predialysis survey on anemia management: patient referral // Am. J. Kidney Dis. 2003;41: 49–61.
4. CodyJ,DalyC,Campbell M.et al. Recombinant human erythropoieetin for chronic renal failure anemia in pre-dialysis patients(Cochrane Review).In:The Cochrane Library.Issue 3,2003.Update Software, Oxford.
5. Hue J. L., St Peter W. R., Ebben J. P. et al. Anemia treatment in the pre-ESRD period and associated mortality in elderly patients // Am. J. Kidney Dis. 2002; 40: 1153–1161.
6. Волгина Г. В.,Перепеченных Ю. В.,Бикбов Б. Т. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных с хронической почечной недостаточностью//Нефрология и диализ.2000;2,4:252–259
7. Милованова Л. Ю., Николаев А. Ю., Козлова Т. А. и др. Прогностическое значение ранней коррекции анемии у больных хронической почечной недостаточностью // Нефрол. и диал. 2004; 1: 54–57.
8. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000 // Am. J. Kidney Dis. 2001; 37 [Suppl. 1]: s182–s238.
9. Weiss G., Goodnough L. T. Anemia of Chronic Disease // N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011–1023.
10. Ермоленко В. М., Николаев А. Ю. Кардиопротективный эффект препаратов эритропоэтина на преддиализных стадиях хронической болезни почек // Клиницист. 2007; 2: 55–59
11. Козловская Л. В., Рамеев В. В., Чеботарева Н., Милованов Ю. С., Саркисова И. А. Анемия хронических заболеваний // Врач. 2006; 4: 17–20.
12. Valderrabano F. Quality of life benefits of early anaemia treatment // Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15: 23–28.
13. Siverberg D. S., Wexler D., Blum M. et al. The effect of correction of anaemia in diabetics and non-diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure dy subcutaneous erythropoietin and intravenous iron // Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 141–146.
14. Furuland H., Linde T., Ahlmen J. et al. A randomized controlled trial of Hb normalisation with epoetin alfa in predialysis and dialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 353–361.
15. Gouva C., Nikolopoulos P., Ionnidis J., Siamopoulos K. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal funtion: a randomized controlled trial // Kidney Int. 2004; 66: 753–760.
16. Ермоленко В. М., Филатова Н. Н. Физиология метаболизма железа // Анемия. 2004; 1: 3–10.
17. Drueke T., Witko-Sarsat V., Massy Z. et al. Iron therapy, advanced oxidation protein products, and carotid artery intima-media thickness in end-stage renal disease // Circulation. 2002;106: 2212–2217.
18. Cavill I. Iron status as measured by serum ferritin: the marker and its limitations // Am. J. Kidney Dis. 1999; 34: S12–S17.
19. Deira J., Martin M., Sanchez S. Evaluation of intestinal iron absorption by indirect methods in patients on hemodialysis reseiving oral iron and recombinant human erythropoietin // Am. J. Kidney Dis. 2002; 39: 594–599.
20. Johnson D. W., Herzig K. A., Gissane R. et al. A prospective crossver trial comparing intermittent intravenous and continuous oral iron supplements in peritoneal dialysis patiens // Nephrol. Dial. Nransplant. 2001; 16: 1879–1884.
21. Stroves J., Inglis H., Newstead C. G. A randomized study of oral vs intravenous iron supplementation in patients with progressive renal isuffiency treated with erythropoietin // Nephrol. Dial. Nransplant. 2001; 16: 967–974.
22. Deira J., Martin M., Sancher S. et al. Evaluation of intestinal iron absorption by indirect methods in patients on hemodialysis receiving oral iron and recombinant human erythropoietin // Am. J. Kidney Dis. 2002; 39: 594–599.
23. Besarab A., Amin N., Ahsan M. et al. Optimisation of epoetin therapy with intravenous iron thrapy in hemodialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 530–538.
24. Cody J., Daly C., Campbell M. et al. recombinant human erythropoietin for chronic renal failure anaemia in pre-dialysis patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Update Software, Oxford.
25. Drueke T., Astor B. C. et al. CREATE (Cardiovascular Risk reduction by Early Anemia Treatment with Erythropoietin b) // N. Engl. J. Med. 2006; 8: 45–54.
26. Rossert J., Munfer P. et al. Effect of early correction of anemia on the progression of chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis. 2006;12: 123–130.
27. Singh A., Levin A. et al. CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) // N. Engl. J. Med. 2006; 12: 111–117.
28. Roth D. Smith R., Schulman G. et al. Effect of rhEPO on renal funtion in predislysis patients // Am. J. Kidney Dis. 1994; 24: 777–784.

Ю. С. Милованов, доктор медицинских наук, доцент
Л. Ю. Милованова, кандидат медицинских наук
И. А. Добросмыслов

Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им Е. М. Тареева, ММА им. Сеченова, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: yuriymilovanov@mail.ru