Кардиопротективный эффект препаратов эпоэтина на преддиализных стадиях хронической болезни почек

Железосодержащие препараты и препараты эпоэтина взаимодействуют в качестве синергистов. Препараты эпоэтина стимулируют синтез примерно 2 млн новых эритроцитов в секунду. При недостатке доступного железа из костного мозга в кровь будут поступать ретикулоци




Окончание. Начало статьи читайте в № 1.

Оптимальная концентрация сывороточного железа при лечении анемии у больных с ХБП

Кардиопротективный эффект препаратов эпоэтина на преддиализных стадиях хронической болезни почек Железосодержащие препараты и препараты эпоэтина взаимодействуют в качестве синергистов. Препараты эпоэтина стимулируют синтез примерно 2 млн новых эритроцитов в секунду. При недостатке доступного железа из костного мозга в кровь будут поступать ретикулоциты с пониженным содержанием гемоглобина. В свою очередь, наличие адекватного количества доступного железа стимулирует эритропоэз и сокращает потребность в эпоэтине [16, 17].

Преимущества обеспечения оптимального баланса железа в организме больного с уремией наиболее ощутимы на начальном этапе терапии эпоэтином, когда необходима коррекция уровня гемоглобина по сравнению с последующим периодом его поддержания.

На данный момент опубликовано относительно немного данных, касающихся всасывания железа у пациентов с уремией. Способность к абсорбции железа из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у уремических больных может быть снижена [1, 16–18]. Однако было обнаружено, что способность к всасыванию железа у пациентов с уремией сохраняется на уровне, достаточном для компенсации его ежедневных потерь из ЖКТ и с пробами крови для лабораторных анализов [19], тем не менее, в любом случае этого недостаточно для возмещения потерь, связанных с диализом.

Согласно пересмотренным Европейским рекомендациям по оптимальной практике лечения анемии у пациентов с ХБП [1] для достижения и поддержания оптимальных концентраций гемоглобина пациентам необходимо назначать железо в количествах, достаточных для обеспечения следующих пороговых значений:

  • концентрации ферритина в сыворотке ≥ 100 мкг/л;
  • процентного соотношения гипохромных эритроцитов (HRC) ≤ 10% (либо насыщения трансферрина (TSAT) ≥ 20% или содержания гемоглобина в ретикулоцитах (CHr) ≥ 29 пг/клетку).

На практике для достижения этих минимальных рекомендуемых целевых значений необходимо у всей популяции пациентов ориентироваться на:

  • концентрацию ферритина в сыворотке — 200–500 мкг/л;
  • процентное соотношение гипохромных эритроцитов ≤ 2,5% (либо TSAT ≥ 30–40% или СHr — около 35 пг/клетку).

Предполагаемый верхний предел сывороточной концентрации ферритина для всех пациентов составляет 800 мкг/л при оптимальном уровне 200–500 мкг/л.

Важно также учитывать потенцирующий эффект избыточного накопления железа в отношении частоты развития и степени тяжести инфекционных осложнений. В какой-то мере это связано с нарушением процесса фагоцитоза, однако данный вопрос остается до конца не изученным. Возможно, что железо не является тому причиной, так как анемия, гемотрансфузии и вторичная дисфункция селезенки также повышают риск возникновения инфекции. Поэтому больным с развившейся бактериемией по-прежнему рекомендуют отменять внутривенное введение препаратов железа [1, 8].

Опубликованы результаты рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствующие о преимуществе внутривенного введения железа при лечении железодефицитной анемии у больных с ХБП [13, 20]. Однако имеются результаты одного рандомизированного контролируемого исследования, в котором не было отмечено различий между внутривенным (сахарат железа, 300 мг/мес) и оральным (сульфат железа, 200 мг 3 раза в сутки) применением препаратов железа у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью [21]. Результаты исследования продемонстрировали, что интестинальная абсорбция может поддерживаться на уровне, необходимом для компенсации его ежедневных потерь из ЖКТ и с пробами крови для лабораторных анализов [22].

Подводя итоги, можно сделать вывод о том, что использование внутривенного пути введения железа у пациентов с ХБП, особенно у тех из них, которые получают лечение ГД и/или эпоэтин, более эффективно, чем прием оральных препаратов железа. Однако с практической точки зрения возможность использования последних не исключается для пациентов с ХБП на преддиализном этапе.

Нет однозначных рекомендаций относительно частоты назначения препаратов железа. Пациентам в преддиализном периоде ХБП и больным, получающим ПАПД, внутривенные препараты железа можно вводить с кратностью от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц [1]. В период поддерживающей терапии эпоэтином необходимость дополнительного введения железа возникает всего 1 раз в 3 месяца. Тем не менее, до сих пор нет однозначных рекомендаций относительно оптимальной частоты назначения препаратов железа. Это связано с явным недостатком рандомизированных контролируемых исследований, направленных на сравнение эффективности и безопасности различных режимов назначения препаратов железа.

Оптимальная доза внутривенных препаратов железа составляет 25–150 мг/нед на протяжении первых 6 месяцев терапии эпоэтином [23].

Опубликованы результаты хорошей эффективности следующей схемы лечения пациентов на преддиализном этапе: 200 мг железа 1 раз в неделю на протяжении 5 недель [20]. Авторы большинства исследований пришли к выводу о том, что использование более высоких доз внутривенных препаратов железа дает лучшие результаты. Однако назначение высоких доз внутривенных препаратов железа является небезопасным и может привести к повреждению тканей депозитами железа, обострению заболеваний, связанных с оксидативным стрессом, и предрасполагает к развитию инфекций.

Считается целесообразным систематически контролировать сывороточный уровень ферритина у пациентов, получающих внутривенные препараты железа, и отменять лечение при превышении концентрации феритина более 800 мкг/л [1].

Фазы лечения анемии у больных с ХБП

Лечение анемии с использованием эпоэтина обычно состоит из двух фаз: начальной фазы коррекции и следующей за ней фазы поддерживающей терапии [1, 8]. Оптимальная частота назначения эпоэтина в эти фазы лечебного процесса до сих пор четко не определена. Эпоэтин альфа и эпоэтин бета характеризуются относительно коротким периодом полувыведения и в большинстве случаев назначаются 2–3 раза в неделю. Также предполагалось назначение этих двух типов эпоэтина с краткостью 1 раз в неделю. Однако было высказано предположение о том, что при такой схеме эффективность пиковой концентрации окажется непродолжительной вследствие быстрого насыщения рецепторов к эритропоэтину клеток-предшественников эритроцитов в костном мозге, и к тому моменту, когда рецепторы вновь станут свободными, сывороточный уровень эпоэтина окажется низким [1].

Эпоэтин удобно назначать подкожно как пациентам в додиализном периоде ХБП, так и больным на ПАПД или перенесшим трансплантацию почки [1, 8]. Однако оптимальная частота его назначения четко не определена. В некоторых исследованиях эпоэтин способен эффективно купировать антианемический синдром у пациентов с ХБП при его назначении подкожно 3 раза в неделю на протяжении фазы коррекции и 1 раз в неделю в фазу поддерживающей терапии [1].

Скорость повышения концентрации гемоглобина на начальном этапе терапии должна составлять 1–2 г/дл в месяц. Изменение уровня гемоглобина менее чем на 1 г/дл указывает на необходимость поэтапной еженедельной коррекции дозы эпоэтина на 25% в большую или меньшую сторону. Скорость увеличения концентрации гемоглобина > 2 г/дл в месяц нежелательна. В этом случае необходимо снижение общей недельной дозы эпоэтина на 25–50% либо временная отмена препарата. На протяжении фазы коррекции уровень гемоглобина должен определяться каждые 2–4 недели [1, 8]. На протяжении фазы поддерживающей терапии при стабилизации уровня гемоглобина концентрация его должна определяться каждые 1–2 месяца; у пациентов с ХБП, не получающих диализ, вероятно, возможно и более редкое изменение уровня гемоглобина.

В проводимых ранее контролируемых исследованиях частота повышения АД и (или) увеличение потребности в антигипертензивных препаратах у пациентов, получавших эпоэтин, была на 4,9–21% выше, чем в группах контроля [24–26]. На преддиализном этапе уровень диастолического давления был выше у тех пациентов, у которых достигался более высокий целевой уровень гемоглобина по сравнению с больными той же категории, но с обычными значениями концентрации гемоглобина [27, 28].

По нашим данным при наличии факторов риска систолической артериальной гипертензии (АГ) дозу эпоэтина следует повышать не чаще 1 раза в 1 месяц и не более чем на 20 ЕД/кг массы тела, чтобы ежемесячный прирост гемоглобина был ниже 1 г/дл (соответственно прирост гематокрита не более 0,5%). Эпоэтин бета (Рекормон) хорошо переносился больными, серьезных осложнений нами не отмечено, терапию этим препаратом не пришлось отменять из-за неконтролируемой АГ. Коррекция АГ с помощью увеличения дозы или изменения спектра антигипертензивных препаратов (препаратами выбора были блокаторы кальциевых каналов) проводилось у 30% больных [7].

В основе повышения АД у больных с ХБП лежит недостаточная эффективность механизма гипоксической вазодилятации, что характеризуется преобладанием вазоконстрикторных факторов, повышением высвобождения эндотелина и вазоконстрикторных простаноидов, увеличением чувствительности рецепторов к норадреналину и снижением активности синтазы оксида азота.

Следует отметить, что у больных с ХБП на додиализном этапе и активностью системного заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системный васкулит и др.) характерны нарушения нутритивного статуса с уменьшением выработки эритропоэтина соответственно снижению основного обмена. У таких больных анемия может иметь мультифакторный генез (сочетание воспаления, белково-энергетической недостаточности и уменьшение массы почечной ткани и соответственно продукции эритропоэтина) [11]. У больных с ХБП при нарушениях нутритивного статуса возможны также дефицит железа и авитаминозы (снижение сывороточных концентраций фолиевой кислоты и витамина В12), но выявить их при первичном обследовании удается далеко не всегда. Диагностика и лечение анемии у данных больных до настоящего времени не определены.

Литература

  1. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of anemia in Patients with Cronic Renal Failure // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19 [Suppl. 2]: ii2–ii45.
  2. Hsu C. Y., McCulloch C. E., Curhan G. C. et al. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 504–510.
  3. Horl W. H., Macdougall I. C., Rossert J. et al. Predialysis survey on anemia management: patient referral // Am. J. Kidney Dis. 2003;41: 49–61.
  4. CodyJ,DalyC,Campbell M.et al. Recombinant human erythropoieetin for chronic renal failure anemia in pre-dialysis patients(Cochrane Review).In:The Cochrane Library.Issue 3,2003.Update Software, Oxford.
  5. Hue J. L., St Peter W. R., Ebben J. P. et al. Anemia treatment in the pre-ESRD period and associated mortality in elderly patients // Am. J. Kidney Dis. 2002; 40: 1153–1161.
  6. Волгина Г. В.,Перепеченных Ю. В.,Бикбов Б. Т. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных с хронической почечной недостаточностью//Нефрология и диализ.2000;2,4:252–259
  7. Милованова Л. Ю., Николаев А. Ю., Козлова Т. А. и др. Прогностическое значение ранней коррекции анемии у больных хронической почечной недостаточностью // Нефрол. и диал. 2004; 1: 54–57.
  8. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000 // Am. J. Kidney Dis. 2001; 37 [Suppl. 1]: s182–s238.
  9. Weiss G., Goodnough L. T. Anemia of Chronic Disease // N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011–1023.
  10. Ермоленко В. М., Николаев А. Ю. Кардиопротективный эффект препаратов эритропоэтина на преддиализных стадиях хронической болезни почек // Клиницист. 2007; 2: 55–59
  11. Козловская Л. В., Рамеев В. В., Чеботарева Н., Милованов Ю. С., Саркисова И. А. Анемия хронических заболеваний // Врач. 2006; 4: 17–20.
  12. Valderrabano F. Quality of life benefits of early anaemia treatment // Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15: 23–28.
  13. Siverberg D. S., Wexler D., Blum M. et al. The effect of correction of anaemia in diabetics and non-diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure dy subcutaneous erythropoietin and intravenous iron // Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 141–146.
  14. Furuland H., Linde T., Ahlmen J. et al. A randomized controlled trial of Hb normalisation with epoetin alfa in predialysis and dialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 353–361.
  15. Gouva C., Nikolopoulos P., Ionnidis J., Siamopoulos K. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal funtion: a randomized controlled trial // Kidney Int. 2004; 66: 753–760.
  16. Ермоленко В. М., Филатова Н. Н. Физиология метаболизма железа // Анемия. 2004; 1: 3–10.
  17. Drueke T., Witko-Sarsat V., Massy Z. et al. Iron therapy, advanced oxidation protein products, and carotid artery intima-media thickness in end-stage renal disease // Circulation. 2002;106: 2212–2217.
  18. Cavill I. Iron status as measured by serum ferritin: the marker and its limitations // Am. J. Kidney Dis. 1999; 34: S12–S17.
  19. Deira J., Martin M., Sanchez S. Evaluation of intestinal iron absorption by indirect methods in patients on hemodialysis reseiving oral iron and recombinant human erythropoietin // Am. J. Kidney Dis. 2002; 39: 594–599.
  20. Johnson D. W., Herzig K. A., Gissane R. et al. A prospective crossver trial comparing intermittent intravenous and continuous oral iron supplements in peritoneal dialysis patiens // Nephrol. Dial. Nransplant. 2001; 16: 1879–1884.
  21. Stroves J., Inglis H., Newstead C. G. A randomized study of oral vs intravenous iron supplementation in patients with progressive renal isuffiency treated with erythropoietin // Nephrol. Dial. Nransplant. 2001; 16: 967–974.
  22. Deira J., Martin M., Sancher S. et al. Evaluation of intestinal iron absorption by indirect methods in patients on hemodialysis receiving oral iron and recombinant human erythropoietin // Am. J. Kidney Dis. 2002; 39: 594–599.
  23. Besarab A., Amin N., Ahsan M. et al. Optimisation of epoetin therapy with intravenous iron thrapy in hemodialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 530–538.
  24. Cody J., Daly C., Campbell M. et al. recombinant human erythropoietin for chronic renal failure anaemia in pre-dialysis patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Update Software, Oxford.
  25. Drueke T., Astor B. C. et al. CREATE (Cardiovascular Risk reduction by Early Anemia Treatment with Erythropoietin b) // N. Engl. J. Med. 2006; 8: 45–54.
  26. Rossert J., Munfer P. et al. Effect of early correction of anemia on the progression of chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis. 2006;12: 123–130.
  27. Singh A., Levin A. et al. CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) // N. Engl. J. Med. 2006; 12: 111–117.
  28. Roth D. Smith R., Schulman G. et al. Effect of rhEPO on renal funtion in predislysis patients // Am. J. Kidney Dis. 1994; 24: 777–784.

Ю. С. Милованов, доктор медицинских наук, доцент
Л. Ю. Милованова, кандидат медицинских наук
И. А. Добросмыслов

Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им Е. М. Тареева, ММА им. Сеченова, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: yuriymilovanov@mail.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт