Проблемы долгосрочного лечения больных синдромом Шерешевского–Тернера

Синдром Шерешевского–Тернера (СШТ) — генетически детерминированное заболевание, развивающееся в результате качественного либо количественного нарушения одной половой Х-хромосомы.




Синдром Шерешевского–ТернераСиндром Шерешевского–Тернера (СШТ) — генетически детерминированное заболевание, развивающееся в результате качественного либо количественного нарушения одной половой Х-хромосомы. По данным разных авторов частота встречаемости заболевания колеблется от 1:2000 до 1:2500 новорожденных девочек. Классическое описание СШТ было сделано американским врачом Генри Тернером в 1938 году. Однако еще раньше, 12 ноября 1925 года, профессор Н. А. Шерешевский представил клинические данные женщины 25 лет: низкий рост (132 см), выраженный половой инфантилизм — первичная аменорея, отсутствие вторичных половых признаков, недоразвитие внутренних гениталий.

Основными задачами лечения больных с СШТ в детском и подростковом возрасте являются увеличение конечного роста, формирование вторичных половых признаков с установлением регулярного менструального цикла, коррекция пороков развития и профилактика остеопороза. Своевременно начатая и адекватно проводимая терапия обеспечивает в последующем женщинам с СШТ полноценную активную жизнь. Однако многообразие клинических проявлений заболевания, неоднородность патофизиологических механизмов их развития создают проблемы в достижении оптимальных результатов лечения.

Наряду с низкорослостью и гипергонадотропным гипогонадизмом у больных с СШТ часто наблюдаются пороки развития внутренних органов, обусловленные хромосомными аберрациями. По мнению некоторых авторов, хромосомные аномалии, характерные для СШТ, могут иметь до 3% всех эмбрионов женского пола, однако вследствие спонтанных абортов лишь 1% плодов сохраняется до конца беременности. Таким образом, СШТ ответственен за 7–10% всех самопроизвольных прерываний беременности [1].

Гипогонадизм встречается почти у 98% больных СШТ. Редко диагностируют сохранную функцию яичников, проявляющуюся, как правило, увеличением молочных желез. Для первичной овариальной недостаточности, развивающейся в результате дисгенезии гонад, характерно значительное увеличение уровня гонадотропных гормонов в результате отсутствия отрицательного подавляющего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарную систему. У девочек с СШТ уже в первые недели жизни определяется повышение уровня гонадотропных гормонов, преимущественно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Такое повышение сохраняется до двухлетнего возраста. В возрасте от 2 до 6 лет происходит снижение уровня гонадотропных гормонов в результате активации универсального центрального механизма, подавляющего секрецию гонадотропин-релизинг-гормона (ЛГ-РГ) независимо от уровня половых гормонов. В возрасте 5–6 лет начинают вновь повышаться ФСГ и лютеинизирующий гормон (ЛГ). В период полового развития отмечено увеличение уровня гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) в 10 раз [1, 3, 4, 14].

У 5–7% девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом может отмечаться спонтанное половое развитие, чаще при мозаичном варианте хромосомного набора. У этих девочек спонтанное половое развитие чаще является неполным и не приводит к нормальной и длительной овариальной функции. Однако в литературе описаны случаи спонтанных и повторных беременностей и родов у женщин с СШТ. Необходимо отметить, что проявлением истинного пубертата следует считать только увеличение молочных желез. Вторичное оволосение — лобковое и аксиллярное — развивается спонтанно у всех девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом к 12–13 годам под влиянием надпочечниковых андрогенов [1, 3].

Больные с СШТ в 100% случаев имеют низкий рост. Девочки уже при рождении имеют низкую массу и длину тела. В течение первых 2–3 лет скорость роста достаточно стабильна. В последующем в возрасте от 3 до 11 лет отмечается выраженное снижение темпов роста. В возрасте пубертата ростового скачка не происходит, и отставание в росте становится максимальным [1, 14, 22, 23]. До недавнего времени патогенез низкорослости при СШТ оставался неясным.

Существовал ряд гипотез, объясняющих этот симптом заболевания. При этом влияние различных вариантов кариотипа при СШТ на конечный рост доказано не было. В последнее десятилетие было установлено, что ведущую роль в патогенезе низкорослости у пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом имеют непосредственные генетические нарушения, обусловленные делецией гена SHOX. Это ген, локализованный в псевдоаутосомной области на конце короткого плеча Х-хромосомы, с которым связывают низкорослость при СШТ и некоторых других синдромах, сопровождающихся мезомиелической дисплазией костной ткани. Ген SHOX (short stature homeobox gene) кодирует белок, содержащий гомеодомен, который с наибольшей вероятностью работает как регулятор транскрипции. Снижение экспрессии SHOX-гена может быть ассоциировано не только с низкорослостью, но и с деформацией скелета (деформация Маделунга, вальгусная деформация, микрогнатия, «готическое небо», укорочение конечностей и пястных костей) [3].

Пациенты с СШТ требуют не только коррекции гонадной недостаточности, но и стимуляции роста. Выраженная задержка роста начинает формироваться у детей с 5–6 лет, и конечный рост колеблется около 140 см.

Соматотропная функция у больных с СШТ на фоне стимуляционных проб продемонстрировала адекватный выброс соматотропного гормона (СТГ) в ответ на стимуляцию. У девочек с СШТ снижение секреции СТГ до периода полового развития происходит в результате дефицита эстрогенов. У пациентов также было обнаружено снижение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), необходимого для осуществления периферического действия соматотропного гормона [1, 2, 5, 6]. Некоторые ученые полагают, что у больных с гипергонадотропным гипогонадизмом отмечается частичная резистентность к гормону роста и ИФР-1. Однако это требует дальнейшего изучения.

В мировой практике в настоящее время начато широкое применение рекомбинантных препаратов гормона роста у девочек с СШТ. Многочисленные исследования показали, что препараты соматропина ускоряют рост у этих детей и увеличивают их конечное значение до 150–155 см. Увеличение конечного роста в результате лечения супрафизиологическими дозами соматропина по данным разных авторов весьма вариабельно — от 3 до 16 см по отношению к прогнозируемому без лечения росту [14, 22, 25, 26]. В связи с тем, что спонтанный пубертат развивается лишь у 20% девочек с СШТ, возникает необходимость индукции полового развития с помощью эстрогенов. При этом эстрогены активируют закрытие эпифизарных зон роста и являются лимитирующим фактором роста костей в длину. Исследования ряда авторов свидетельствуют о том, что присоединение к терапии гормоном роста препаратов эстрогенов не оказывает влияния на показатели конечного роста пациентов.

Так, по данным Rosenfeld R. и соавт. низкие дозы парентерально введенного депо-эстрадиола на фоне лечения гормоном роста способствуют феминизации пациенток без влияния на конечный рост [21]. Вместе с тем имеются доказательства того, что раннее назначение эстрогенов на фоне лечения гормоном роста приводит к уменьшению величины конечного роста девочек с СШТ. Следовательно, назначение половых стероидов должно быть отложено насколько это возможно, несмотря на то, что отсроченное назначение эстрогенов может привести к нежелательным последствиям и замедлению костной минерализации [15]. В связи с этим до настоящего времени вопрос о сроках начала терапии гормоном роста и препаратами эстрогенов окончательно не решен. Основные рекомендации по вопросам лечения гормоном роста сводятся к тому, что необходимо начинать терапию соматропином, как только рост пациента с СШТ окажется ниже 50-й перцентили кривой роста здоровых девочек и может начинаться даже с 2-летнего возраста. Заместительная гормональная терапия эстрогенами должна начинаться в возрасте не ранее 12 и не позднее 15 лет [26].

Belgian Study Group for Pediatric Endocrinology провела ретроспективное исследование показателей роста и полового развития у 186 больных с СШТ в зависимости от сроков начала терапии гормоном роста и препаратами эстрогенов. Результаты свидетельствовали о том, что лечение гормоном роста приводило к увеличению окончательного роста у большинства девочек с СШТ. Окончательный рост у леченных пациентов составил в среднем 151,7 ± 6,0 см, что на 8,3 см выше, чем у нелеченных девочек с СШТ. При этом возраст начала терапии гормоном роста не влиял на конечный рост. Также не оказывал влияния на показатели конечного роста спонтанный или отсроченно индуцированный эстрогенами пубертат [19].

В соответствии с принятыми на V Международном совещании по синдрому Тернера в 2000 г. рекомендациями, наиболее эффективным средством лечения низкорослости у больных с гипергонадотропным гипогонадизмом являются препараты гормона роста человека (Генотропин, Нордитропин, Хуматроп, Сайзен), которые вводятся ежедневно подкожно в вечерние часы в суточной дозе 0,05 мг/кг массы тела. Терапию гормоном роста прекращают, когда костный возраст достигает 15 лет, а скорость роста падает до 2 см в год.

Заместительную терапию эстрогенами рекомендуют начинать в возрасте 14–15 лет, когда достигнут рост, близкий к конечному. Препаратами выбора для инициации пубертата у девочек в настоящее время являются конъюгированные эстрогены (Премарин 625 мкг в сутки) и производные бета-эстрадиола (Эстрофем, Прогинова 1 мг в сутки). Возможно также наружное применение эстрогеновых препаратов в виде гелей (Дивигель). Через 12–18 месяцев монотерапии эстрогенами переходят к циклической терапии эстроген-прогестагеновыми препаратами [1, 3, 9, 25]. Длительность заместительной гормональной терапии — до возраста наступления менопаузы у здоровых женщин (до 50 лет) [10]. Адекватность индивидуального подбора лечения оценивают через 3 и 6 месяцев.

Широкое развитие методов экстракорпорального оплодотворения позволяет женщине с СШТ вынашивать беременность и рожать детей. При достижении адекватного полового развития возможно возникновение беременности путем экстракорпорального оплодотворения с помощью донорской яйцеклетки. Для девочек, имеющих спонтанный, но кратковременный период овариальной активности, возможна криоконсервация ооцитов с последующим их оплодотворением и внедрением в эндометрий пациентки, желающей иметь ребенка. В подобных случаях необходимо предварительное генетическое тестирование эмбриона.

У девочек старше 8 лет лечение гормоном роста рекомендуют сочетать с оксандролоном — неароматизирующимся анаболическим стероидом, обладающим минимальной андрогенной активностью [24]. К настоящему времени в литературе отсутствуют результаты долгосрочных наблюдений по применению гормональной заместительной терапии препаратами эстрогенов и лечению гормоном роста в сочетании с оксандролоном при СШТ. Вместе с тем известен большой ряд проблем, возникающих в течение жизни этих больных, связанных с клиническими особенностями заболевания.

При СШТ общая заболеваемость пациенток выше, чем в популяции. Относительный риск (ОР) развития эндокринных заболеваний выше в 4,9 раза. В том числе риск развития аутоиммунного тиреоидита превышает 16 раз, сахарного диабета 1-го типа — 11 раз, сахарного диабета 2-го типа — 4 раза. Более чем в два раза у этих пациенток увеличен риск развития ишемической болезни сердца и гипертонии, сосудистых заболеваний мозга и атеросклероза. Наблюдается повышенный риск развития цирроза печени (ОР — 5,7), остеопороза (ОР — 10,1). Относительный риск возникновения всех раковых заболеваний составляет 1,35, в то время как риск развития рака толстой и прямой кишки значительно повышен (4,94). По итогам когортного исследования, проведенного в Великобритании, относительный риск смерти у больных с СШТ превысил 4 раза вследствие заболеваний нервной, пищеварительной, сердечно-сосудистой, дыхательной и мочеполовой систем [27].

Большую долю в увеличении заболеваемости и смертности при СШТ отводят врожденным и приобретенным заболеваниям сердца. Характерными для СШТ являются такие врожденные пороки, как коарктация аорты, двустворчатый аортальный клапан. Двустворчатый аортальный клапан является наиболее частой находкой и встречается у 13–34% больных с СШТ, в общей популяции этот порок встречается с частотой 1–2%. Коарктацию аорты обнаруживают у 4–14% больных с СШТ, преимущественно при кариотипе 45Х. По данным V. P. Sybert у 56% больных с СШТ выявляется патология сердечно-сосудистой системы. Врожденные пороки сердца, такие как: коарктация аорты, незаращение межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиция сосудов, сердца, могут приводить к гемодинамическим нарушениям [3, 14, 16, 22].

У 30% девочек с СШТ при амбулаторном суточном мониторировании артериального давления выявляется артериальная гипертензия легкой степени, у 50% выявляется ненормальный профиль суточных колебаний артериального давления. У взрослых пациенток с СШТ было отмечено значительное повышение артериального давления по сравнению со сходной по возрасту контрольной группой, причем у половины из них была клинически выраженная артериальная гипертензия [20]. Несмотря на то, что ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные нарушения у больных с СШТ встречаются значительно чаще, чем в популяции, показатели липидного спектра крови при этом синдроме не отличаются от таковых в группе контроля.

В литературе описано более 60 случаев дилятации или расслоения аорты [11]. Увеличение заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями связывают с хронической недостаточностью эстрогенов. Вместе с тем назначение гормональной заместительной терапии препаратами эстрогенов и лечение гормоном роста определяют необходимость углубленного кардиологического обследования с учетом возможного влияния терапии на функциональное состояние сердца и магистральных сосудов. Принимая во внимание развитие программ экстракорпорального оплодотворения, можно предположить увеличение в будущем количества беременностей у пациенток с СШТ [12]. При этом беременность может увеличить риск последующего расслоения аорты.

У 80% пациенток среднего возраста с СШТ наблюдается повышение уровня печеночных ферментов в крови, которое не связывают с заболеваниями печени. Вместе с тем результаты эпидемиологических исследований Gravholt C. H. et al. свидетельствуют о повышенной частоте цирроза печени при СШТ. При изучении биоптатов печени у 27 больных с СШТ, имевших повышенные уровни печеночных ферментов, были обнаружены различные патологические морфологические изменения, включая выраженную узловую регенеративную гиперплазию, множественную фокальную узловую гиперплазию, цирроз с облитерирующей портальной флебопатией, портальный фиброз, воспалительные инфильтраты, неалкогольный жировой гепатоз.

Авторы сделали заключение о том, что основной причиной таких морфологических изменений в печени при СШТ являются сосудистые нарушения врожденного характера и неалкогольный жировой гепатоз. При этом была исключена роль терапии эстрогенами в формировании патологии. Более того, лечение половыми стероидами независимо от пути их введения (таблетированная или трансдермальная формы 17 бета-эстрадиола) приводило к снижению повышеннных уровней сывороточной аланинаминотрансферазы, гамма-глутаминтрансферазы, щелочной фосфатазы. Показатели снижались в большей степени при терапии этинилэстрадиолом по сравнению с конъюгированными эстрогенами. Полученные результаты позволили сделать заключение о протективном действии эстрогенов в поддержании нормальной функции печени у пациенток с СШТ [13].

Большое количество исследований посвящено вопросам состояния костной системы и минерального обмена при СШТ. Исследователи обнаружили, что остеопороз и переломы при этом заболевании встречаются значительно чаще, чем в общей популяции. При этом снижение минеральной плотности костей повышает риск возникновения переломов любой локализации и в любом возрасте, включая детский. Механизм развития остеопороза при данной патологии до конца не установлен. Гормональные нарушения, наблюдаемые при СШТ, способствуют формированию остеопороза [4, 8]. Дефицит эстрогенов в период полового развития подавляет эндоостальный рост кортикального слоя костной ткани. Это приводит к нарушению формирования трабекулярной зоны кости. При сохраняющемся низком уровне эстрогенов у больных система соматотропный гормон — инсулиноподобный фактор роста в период полового развития не активизируется. В результате дефицита гормона роста и ИФР-1 происходит недостаточное образование костной ткани.

Рядом работ показано, что адекватная заместительная терапия препаратами эстрогенов в сочетании с гормоном роста способствует нормализации костной массы у больных с СШТ [25]. Вместе с тем до настоящего времени не опубликовано результатов долгосрочных исследований по изучению эффектов эстрадиола в сочетании с гормоном роста при лечении СШТ. Необходимость таких исследований определяется формированием оптимальной терапии в подростковом возрасте для достижения двух целей. Первая заключается в нормализации костной массы и сохранении минеральной плотности костей без риска влияния на конечный рост.

Вторая — своевременная индукция полового созревания для формирования вторичных половых признаков. Исследования Khastgir et al. показали, что применение 2 мг эстрадиола или его эквивалента для заместительной гормональной терапии при СШТ является недостаточным как в отношении формирования оптимальной костной массы, так и в отношении формирования вторичных половых признаков. Однако неизвестно, как более высокие дозы эстрогенов могут влиять на другие показатели у взрослых пациенток [18].

У значительной части подростков и взрослых больных с СШТ выявляются различные нарушения углеводного обмена. Чаще встречаются нарушенная толерантность к глюкозе и сахарный диабет 2-го типа [7, 17]. Согласно современным рекомендациям гормональная заместительная терапия препаратами эстрогенов при СШТ продолжается до возраста естественной менопаузы (50–55 лет). При этом сведений о долгосрочном влиянии эстрогенов на показатели углеводного обмена нет.

Очевидно, что основными задачами лечения этих пациентов являются увеличение конечного роста, формирование вторичных половых признаков, профилактика остеопороза. Однако остается открытым вопрос о возрасте, когда необходимо начинать лечение, о дозах и схемах комбинации препаратов, стимулирующих рост и половое созревание и предотвращающих развитие осложнений со стороны костной системы.

Литература

  1. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002. С. 160–164.
  2. Дедов И. И., Тюльпаков А. Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность. М.: ИндексПринт, 1998. С. 6–32, 38–44, 132, 206.
  3. Дедов И. И., Петеркова В. А., Семичева Т. В., Волеводз Н. Н. Синдром Шерешевского-Тернера. М., 2002. 47 c.
  4. Драгун С. А. Оценка состояния минеральной плотности костной ткани, костного метаболизма, углеводного обмена, органов репродуктивной системы и иммунного статуса у больных с синдромом Шерешевского-Тернера в разные возрастные периоды: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2006. 23 с.
  5. Коледова Е. Б. Соматотропная функция гипофиза у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1995. 21.
  6. Петеркова В. А., Гончаров Н. П., Семиченко Т. В. и др. Соматотропная функция гипофиза у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера // Пробл. эндокрин. 1997. № 1, с. 14–18.
  7. Bakalov V. K., Cooley M. M., Quon M. J. et al. Impaired insulinsecretion in the Turner metabolic syndrome // J Clin EndocrinolMetab. 2004; 89 (7): 3516–3520.
  8. Breuil V., Euller-Ziegler L. Gonadal dysgenesis and bone metabolism // Joint Bone Spine. 2001; 68: 1: 26–33.
  9. Chernausek S. D., Attie K. M., Cara J. F. et al. Growth hormone therapyof Turner syndrome: the impact of age of estrogen replacement onfinal height. Genentech, Inc., Collaborative Study Group // J ClinEndocrinol Metab. 2000; 85: 7: 2439–2445.
  10. Elsheikh M., Dunger D. B., Conway G. S., Wass J. A. H. Turner’s Syndromein Adulthood // Endocr Rev. 2002; 23: 1: 120–140.
  11. Elsheikh M., Casadei B., Conway G. S., Wass J. A. Hypertensionis a major risk factor for aortic root dilatation in women withTurner’s syndrome // Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 54 (1): 69–73.
  12. Foudila T., Soderstrom-Anttila V., Hovatta O. Turner’s syn drome and pregnancies after oocyte donation // Hum Reprod 1999; 14 (2): 532–535.
  13. Gravholt C. H., Naeraa R. W., Nyholm В. et al. Glucose metabolism, lipid metabolism, and cardiovascular risk factors inadult Turner syndrome: the impact of sex hormone replacement // Diabetes Care. 1998; 21 (7): 1062–1070.
  14. Guarneri M. P., Abusrewil S. A., Bernasconi S. et al. Turner’s syndrome // Pediatr Endocrinol Metab. 2001; 14: Suppl 2: 959–965.
  15. Guttmann H., Weiner Z., Nikolski E. et al. Choosing an oestrogen replacement therapy in young adult women with Turnersyndrome // Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 54 (2): 159–164.
  16. Ho V. B., Bakalov V. K., Cooley M. et al. Major vascular anomaliesin Turner syndrome: prevalence and magnetic resonanceangiographic features // Circulation. 2004; 110 (12): 1694–1700.
  17. Igarashi Y., Ogawa E., Fujieda K., Tanaka T. Treatment of Turnersyndrome with transdermal 17-p-estradiol. In: Basic and clinicalapproach to Turner syndrome. I. Hibi, K. Takano, eds. Amsterdam: Elsevier. 1993; 197–202.
  18. Khastgir G., Studd J. W., Fox S. W. et al. A longitudinal study of the effect of subcutaneous estrogen replacement on bone in young women with Turner’s syndrome // J Bone Miner Res. 2003; 18 (5): 925–932.
  19. Massa G., Heinrichs C., Verlinde S. et al. Late or delayed induced or spontaneous puberty in girls with Turner syndrome treated with growth hormone does not affect final height // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88 (9): 4168–4174.
  20. Nathwani N. C., Unwin R., Brook C. G., Hindmarsh P. C. Bloodpressure and Turner syndrome // Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 52 (3): 363–370.
  21. Rosenfeld R. L., Devine N., Hunold J. et al. Salutary effects of combining early very low-dose systemic estradiol with growth hormone therapy in girls with Turner syndrome // J. Clin Endocrinol Metab. 2005. 90 (12): 6424–6430.
  22. Ranke M. B., Saenger P. Turner’s syndrome //Lancet. 2001; 358: 9278:309–314.
  23. Rosenfeld R. G., Tesch L. G., Rodriguez-Rigau L. J. Recommendationsfor diagnosis, treatment, and management of individuals with Turnersyndrome // Endocrinologist. 1994; 4: 351–358.
  24. Rudman D., Goldsmith M., Kutner M., Blackston D. Effect of growthhormone and oxandrolone singly and together on growth rate ingirls with X chromosome abnormalities // J Pediat. 1980; 96: 1: 132–135.
  25. Saenger P., Wikland K. A., Conway G. S. et al. Recommendationsfor the diagnosis and management of Turner syndrome // J ClinEndocnnol Metab. 2001; 86 (7): 3061–3069.
  26. Soriano-Guillen L., Coste J., Ecosse E. et al. Adult height and pubertal growth in Turner syndrome after treatment with recombinant growth hormone // J. Clin. Endocrinol Metab. 2005. 90 (9): 5188–5196.
  27. Swerdlow A. J., Hermon C., Jacobs P. A. et al. Mortality and can cer incidence in persons with numerical sex chromosome abnormalities: a cohort study // Ann Hum Genet. 2001; 65 (part 2): 177–188.

Е. Б. Башнина, доктор медицинских наук, профессор
М. Ф. Персаева

СпбМАПО, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: baschnina@mail.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт