Новый механизм хронизации головной боли: патогенетическая гипотеза и ее значение для терапии

Хроническая ежедневная головная боль (ХЕГБ) беспокоит пациентов более 15 дней в месяц на протяжении более трех месяцев. ХЕГБ не является самостоятельной нозологической формой, а представляет синдром, включающий различные первичные и вторичные головные бол




Хроническая ежедневная головная боль (ХЕГБ) беспокоит пациентов более 15 дней в месяц на протяжении более трех месяцев. ХЕГБ не является самостоятельной нозологической формой, а представляет синдром, включающий различные первичные и вторичные головные боли (ГБ). Распространенность ХЕГБ в популяции составляет примерно 3–5%, а в специализированных клиниках доля пациентов с ежедневной или почти ежедневной ГБ достигает 70–80%. Заболевание обуславливает значительное снижение качества жизни, нарушает социальную активность пациентов и их трудоспособность, а также представляет собой сложную проблему с точки зрения терапии.

Самыми частыми формами ХЕГБ являются хроническая мигрень (ХМ), хроническая ГБ напряжения (ХГБН) и абузусная ГБ. ХЕГБ в большинстве случаев является осложнением длительно существующей эпизодической ГБ и лишь у немногих пациентов с момента своего дебюта принимает ежедневный или почти ежедневный характер.

Среди факторов хронизации ГБ описаны ожирение, женский пол, исходно частая ГБ (более 1 раза в неделю), чрезмерное употребление анальгетических препаратов (более 10 дней в месяц) и эмоциональный стресс. У более чем половины пациентов с ХЕГБ выявляются нарушения сна и расстройства настроения депрессивного и тревожного характера.

Патогенез ХЕГБ в настоящее время изучен недостаточно. Предполагаются два основных механизма, которые могут лежать в основе хронизации разных форм ГБ — сенситизация ноцицептивных структур и снижение активности антиноцицептивных отделов центральной нервной системы (ЦНС).

При мигрени периферическая сенситизация происходит в сенсорных нейронах, иннервирующих внутримозговые сосуды и оболочки. Центральная сенситизация (ЦС) описана в спинномозговом ядре тройничного нерва, куда стекаются импульсы от мозговых оболочек и кожи лица. Многие пациенты испытывают неприятные ощущения во время и между приступами мигрени при бритье, расчесывании волос, ношении очков и украшений. Ощущение боли при воздействии неболевого раздражителя обозначается как аллодиния, которая в настоящее время часто коррелирует с центральной сенситизацией. Различают статическую (от давления или укола) и динамическую (от поглаживания) аллодинию. При дальнейшем течении некупированного приступа мигрени включаются более центральные отделы ноцицептивной системы. Уже при активации таламуса аллодиния становится двусторонней, ее зона может с головы и лица переходить на руку. При эпизодической мигрени в течение 72 часов включаются антиноцицептивные системы, которые приводят к купированию мигренозного приступа.

Со временем признаки ЦС исчезают не полностью после окончания приступа, и постепенно формируется стабильная ЦС, которая поддерживает боль в хроническом состоянии. При этом нейроны в ЦНС становятся слабо или совсем нечувствительными к периферическим воздействиям. На этом этапе терапевтические воздействия должны быть направлены на усиление нисходящих антиноцицептивных влияний — on/off-нейроны в околоводопроводном сером веществе (ОСВ), антиноцицептивная функция которых нарушена при ХЕГБ.

В настоящее время для профилактики ГБ активно используются антидепрессанты. Показано, что анальгетическое действие трициклических антидепрессантов (ТЦА) не зависит от их антидепрессивного действия и обусловлено их сочетанным серотонинергическим и норадреналинергическим действием. В то же время более безопасные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) недостаточно эффективны в лечении мигрени и ХГБН [21].

Венлафаксин, структурно новый антидепрессант, по химической структуре отличен от ТЦА, однако также угнетает обратный захват серотонина (5-HT) и норадреналина. Кроме того, по сравнению с амитриптилином препарат действует более специфично на эти рецепторы. Венлафаксин облегчает головную боль так же эффективно, как и ТЦА, но вызывает гораздо меньше побочных эффектов. В ходе двойного слепого исследования профилактического эффекта СИОЗС и венлафаксина при мигрени было показано, что процент пациентов, у которых было достигнуто значительное улучшение в группе венлафаксина, превысил этот показатель в группе СИОЗС.

Эффективность венлафаксина неоднократно доказана в исследованиях пациентов с различными формами нейропатической боли: при диабетической полинейропатии, нейропатии после химиотерапевтического лечения и др. Проведен также ряд исследований профилактического действия венлафаксина при хронической мигрени и ХГБН.

Целью настоящей работы явилось изучение феномена ЦС при ХЕГБ, ее роли в хронификации ГБ и эффективности венлафаксина для ее урежения.

Материал. В исследовании приняли участие 69 пациентов с ХЕГБ и 30 пациентов с эпизодической мигренью (ЭМ) в соответствии с критериями ICHD-2, а также 15 участников группы контроля с ГБ не чаще 1 дн./мес. Группа ХЕГБ была представлена пациентами с ХМ, ХГБН и пациентами со смешанными формами ГБ.

Методы исследования. Всем пациентам была предложена анкета для изучения демографических данных, анамнеза и клинической картины головной боли. Кроме того, пациенты заполняли анкету для изучения симптомов аллодинии.

Статическая аллодиния (СА) исследовалась при помощи альгометра в 5 парах симметричных точек на голове и шее (лоб, висок, темя, задняя поверхность шеи, плечо/трапециевидная мышца).

Порог боли от давления определяется как сила давления, которая необходима для вызывания субъективно неприятного/болезненного ощущения. Использовался ручной альгометр (Commander Algometer™, JTech). В каждой точке выполнялось два последовательных измерения с интервалом в 20 секунд. Для анализа использовалось среднее значение.

СА также измерялась при помощи уколов механическим стимулятором (Neuropen®, Owen Mumford) с нанесением силы укола в 40 г в тех же точках. Выраженность боли или неприятного ощущения измерялась по 100-бальной шкале.

Феномен wind-up (временная суммация боли) исследовался при помощи нанесения серии из 10 уколов на участок кожи площадью 1 см2 на лбу, виске и шее стимулятором Neuropen®. Участники исследования оценивали силу единичного укола и всей серии.

Мигательный рефлекс (МР) вызывался при помощи электрической стимуляции правого надглазничного нерва, подаваемой через поверхностные электроды диаметром 5 мм. Катод располагался над наглазничным отверстием, а анод приблизительно на 2 см выше на коже лба. Наносились одиночные электрические стимулы прямоугольной формы длительностью 0,2 мс с произвольными интервалами не менее 30 секунд для минимизации габитуации и регистрировались четкие R1-, R2- и R3-компоненты мигательного рефлекса. В работе анализировались пороги возникновения позднего компонента R3, для которого описан полисинаптический путь, проходящий от ствола головного мозга до спинального ядра тройничного нерва и затем в латеральную ретикулярную формацию.

Ноцицептивный флексорный рефлекс (НФР) регистрировался при стимуляции правого икроножного нерва трендами длительностью 20 мс и частотой 300 Гц с произвольными интервалами не менее 15 секунд. Катод располагался в проекции нерва, а анод на 2 см ниже в области латеральной лодыжки. Референтный электрод располагался над сухожилием двуглавой мышцы бедра, а заземляющий — на середине голени. Регистрировался порог возникновения R3-ответа и порог субъективной болевой чувствительности (когда пациент болевое ощущение оценивал на 5 баллов по 10-бальной шкале ВАШ). Также рассчитывалось соотношение порог боли/порог рефлекса. R3-компонент замыкается через ретикулярную формацию ствола мозга.

Результаты анализировались при помощи компьютерного пакета Statistica (U-тест Манна–Уитни для сравнения групп, корреляционный тест Спирмена, точный тест Фишера для сравнения пропорций, например, распространенности аллодинии). Все показатели приведены в формате Х ± SD.

Результаты исследования

1. Клинические и демографические характеристики пациентов

Группа ХЕГБ была представлена 28 пациентами с ХМ, 31 пациентом с ХГБН и 10 пациентами со смешанными формами ГБ (ХМ или ХГБН в сочетании с цервикогенной ГБ) в соответствии с критериями ICHD-2. В группу вошли 57 женщин и 12 мужчин, средний возраст 40 лет. Средняя частота ГБ составила 25 дн./мес, сила боли 7 баллов. При общей длительности ГБ в анамнезе в 19 лет, наши пациенты страдали ХЕГБ в среднем 6 лет. О злоупотреблении анальгетическими препаратами сообщили 33% пациентов (табл. 1).

По данным анкеты аллодинии, в группе ХЕГБ распространенность ЦС во время интенсивной ГБ составила 79%.

2. Статическая аллодиния, феномен wind-up и порог R3 МР и НФР у пациентов с ХЕГБ

Чувствительность к боли от давления достоверно выше в группе ХЕГБ во всех точках, кроме висков, к боли от укола и wind-up во всех точках, кроме лба, по сравнению с группой контроля.

Для удобства расчетов использовался индекс альгометрии. Это сумма порогов боли от давления во всех точках. Так как нет данных о том, какой порог боли от давления указывает на аллодинию, мы использовали группу контроля для получения нормативных данных. Об аллодинии свидетельствует индекс, выше которого указали свои пороги 95% участников группы контроля (в нашем исследовании пороговый индекс альгометрии составил 41,9 фунта). Таким образом, распространенность ЦС во время наименьшей боли в группе ХЕГБ составила 70%. Группа ХЕГБ достоверно отличалась от контроля по индексу альгометрии.

Более того, отсутствие различий в болевых порогах справа и слева, независимо от преимущественной стороны боли при ее усилениях, говорит о стабильности ЦС, так как в приступе мигрени аллодиния всегда развивается на стороне боли и переходит на противоположную сторону, шею и плечи только при длительных приступах.

Для определения нормативных данных порога R3 МР это исследование было проведено на 15 участниках группы контроля. По нашим данным, порог R3-компонента составил 9,6 ± 1,5 мА. В группе ХЕГБ выявлено достоверное снижение порога R3 мигательного рефлекса (7,6 ± 2,16 мА). Нормативный порог НФР составил 10,3 ± 1,7 мА, порог боли 9,8 ± 1,8 мА. В группе ХЕГБ выявлено достоверное снижение порога НФР (9,0 ± 2,2 мА) и порога боли (6,2 ± 1 мА).

3. Статическая аллодиния, феномен wind-up в группе сравнения с ЭМ

Для изучения закономерностей развития ЦС и ее влияния на хронизацию ГБ была исследована группа пациентов с ЭМ с частотой ГБ более 2 дн./мес и менее 15 дн./мес. Возраст пациентов, длительность заболевания и сила боли не отличались в группах ЭМ и ХЕГБ. Средняя частота приступов составила 5,2 дн./мес.

У пациентов группы ЭМ выявлены достоверно более высокие пороги боли от давления и укола во всех точках по сравнению с группой ХЕГБ. Пороги боли при ЭМ достоверно не отличались от показателей контрольной группы испытуемых, что свидетельствует об отсутствии СА при эпизодической мигрени в межприступном периоде. Средний индекс wind-up, напротив, достоверно не различался при ЭМ и ХЕГБ.

Таким образом, группа ЭМ отличается от контроля только по индексу wind-up и от ХЕГБ по остальным показателям сенситизации.

Пациентов с ЭМ можно разделить на 2 подгруппы по индексу wind-up: с высоким и низким индексом. Точка раздела была определена аналогично точке раздела для альгометрии и составила 14,1. В подгруппе с более высоким wind-up выявлена более высокая частота приступов (7,5 дн./мес vs. 3,5 дн./мес) и меньшая длительность заболевания (12,1 года vs. 19,1 года). В подгруппе пациентов, указывающих на признаки кожной аллодинии в анамнезе, выявлена большая частота приступов.

4. Терапия венлафаксином

В качестве профилактического лечения головной боли 18 пациентам из вышеописанной группы пациентов с ХЕГБ был назначен прием венлафаксина (Велафакс®) курсом продолжительностью 1,5 месяца. Схема дозирования: 37,5 мг (18,9 мг × 2 раза в сутки) в течение 7 дней с последующим повышением до 75 мг (37,5 мг × 2 раза в сутки).

5 пациентов (28%) закончили исследование преждевременно: 3 пациента (17%) из-за побочных эффектов, развившихся на стадии титрования препарата и помешавших поднять дозу до минимальной терапевтической; 2 пациента (11%) — из-за отсутствия эффекта от лечения. 13 пациентов прошли полный курс лечения и были включены в анализ. Им также было проведено повторное обследование (аналогичное описанному выше) после окончания 6-недельного курса лечения.

По результатам лечения было достигнуто достоверное снижение средней силы боли (с 6,6 до 4 баллов) и ее частоты (с 26 до 12 дн./мес). У 10 пациентов (77%) частота боли снизилась достоверно, а 54% пациентов отметили как минимум 50%-ное урежение ГБ. У 70% пациентов было достигнуто урежение ГБ более чем на 10 дн./мес (табл. 2).

Заметное снижение частоты и интенсивности ГБ позволило пациентам сократить количество принимаемых анальгетиков (с 21,8 до 5,1 таблетки в месяц), что значительно снижает риск развития абузусной ГБ.

Кроме того, в ходе лечения было достигнуто достоверное повышение индекса альгометрии до нормальных значений и уменьшение выраженности и распространенности аллодинии. У 54% пациентов клинические признаки аллодинии исчезли полностью.

По данным нейрофизиологических исследований, порог R3 МР достоверно повысился и достиг нормального диапазона значений (с 7,3 до 9,2 мА). Пороги боли и рефлекса НФР, а также соотношение порог боли/порог рефлекса также имели тенденцию к повышению, но не достигли нормальных значений.

78% пациентов указали на наличие побочных эффектов в ходе лечения. Наиболее частыми среди них были: тошнота, урежение стула, нарушение концентрации внимания, снижение аппетита. У большинства пациентов эти эффекты были легкими и быстро проходящими. Они развивались в большинстве случаев в течение первой недели приема (на субтерапевтической дозе в 37,5 мг) и исчезали в среднем через 5–7 дней, что не препятствовало повышению дозы до терапевтической.

Обсуждение

В группе пациентов с ХЕГБ выявлена сенситизация центральных ноцицетивных структур — статическая аллодиния, которая сохраняется даже в период наименьшей боли или ее отсутствия. В то же время при ЭМ у большинства пациентов в межприступном периоде аллодиния отсутствует. Однако в группе ЭМ выявляются также пациенты с повышенным индексом wind-up, т. е. те, у кого признаки сенситизации проявляются даже в межприступном периоде. У таких пациентов отмечена более высокая частота приступов и меньшая длительность заболевания. Можно сделать вывод о том, что со временем элементы ЦС не полностью исчезают после окончания мигренозного приступа и пациент становится более восприимчивым к следующему приступу, т. е. встает на путь хронизации ГБ. После того как боль приобретает ежедневный или почти ежедневный характер, она существует самостоятельно, независимо от наличия или отсутствия провоцирующих факторов, и поддерживается в результате центральной сенситизации ноцицептивных структур.

Более низкая длительность ЭМ в подгруппе с высоким wind-up говорит о том, что сам фактор длительности заболевания не приводит к хронизации ГБ. Из клинического опыта известно, что некоторые пациенты могут в течение многих лет страдать ЭМ с неизменной частотой приступов. У другой части пациентов частота приступов начинает неуклонно нарастать вскоре после дебюта заболевания. Таким образом, измерение феномена wind-up позволяет выделить пациентов, у которых началась динамика ЭМ в направлении хронизации и трансформации ГБ.

По нашим данным, пациентов с ГБ можно разделить на несколько стадий вне зависимости от диагноза по критериям ICHD-2 (рисунок):

  • эпизодическая ГБ с признаками аллодинии только во время приступа;
  • эпизодическая ГБ, при которой повышение wind-up сохраняется между приступами;
  • ХЕГБ со стабильными признаками ЦС во время усилений боли, фоновой ГБ и безболевом периоде.

Выявление ЦС с помощью простого метода wind-up у пациентов с эпизодической ГБ в межприступном периоде позволяет выделить группу риска, уже вступившую на путь хронизации ГБ, и является показанием к началу профилактического лечения.

В ходе исследования было показано, что венлафаксин является эффективным и безопасным средством для урежения ГБ. Профилактическое лечение Велафаксом приводит к выраженному клиническому облегчению состояния пациентов, сокращению приема анальгетиков. Позитивный эффект препарата подтверждается уменьшением выраженности аллодинии, а также нормализацией порога болевого R3-компонента мигательного рефлекса, который отражает функциональное состояние стволовых структур и спинномозгового ядра тройничного нерва, участвующих в поддержании ЦС.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.


Н. В. Латышева
Е. Г. Филатова
, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт