В июне 2007 г. на Европейском конгрессе по гипертонии в Милане (Италия) были обнародованы новые европейские рекомендации по лечению артериальной гипертензии (АГ). Особое внимание кардиологов было направлено на место отдельных классов препаратов в схемах лечения АГ.

Было предложено 6 рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов [1]:

• тиазидный диуретик + ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);
• тиазидный диуретик + блокатор рецепторов к ангиотензину;
• антагонист кальция + ингибитор АПФ;
• антагонист кальция + блокатор рецепторов к ангиотензину;
• антагонист кальция + тиазидный диуретик;
• бета-адреноблокатор + антагонист кальция дигидропиридинового ряда.

Исходя из вышеперечисленного, можно сделать вывод о том, что чаще всего в комбинациях фигурируют антагонисты кальция (4 раза) и тиазидные диуретики (3 раза).

Тиазидные диуретики давно применяются в качестве средств для лечения АГ. В Европейских рекомендациях 2007 г. целевые группы, которым предпочтительно назначение диуретиков, включают в себя пожилых пациентов с систолической АГ, а также с сердечной недостаточностью [1].

Однако применение средних и высоких доз тиазидных диуретиков в настоящее время считается нежелательным: так, гидрохлоротиазид в дозе 100 мг/сут увеличивает риск внезапной смерти, а в дозах 50–100 мг/сут не предупреждает развития ишемической болезни сердца (ИБС). В этой связи рекомендуемые дозы тиазидных диуретиков в настоящее время составляют 12,5–25 мг/сут, при назначении которых не всегда достигается адекватный диуретический и антигипертензивный эффект [2]. Кроме того, ограничение доз тиазидных диуретиков связано также с их негативным влиянием на углеводный, жировой и пуриновый обмен [3]. Поэтому в Европейских рекомендациях 2007 г. к числу абсолютных противопоказаний к применению тиазидных диуретиков отнесли подагру, а относительных — метаболический синдром и нарушение толерантности к глюкозе. Кроме того, сделан особый акцент на том, что высокие дозы диуретиков нельзя назначать беременным из-за возможности снижения объема циркулирующей крови (ОЦК) и ухудшения кровоснабжения плода. Однако при этом не следует забывать о том, что диуретики способны отсрочить развитие хронической сердечной недостаточности у пациентов с АГ (Davis B. R., 2006).

Таким образом очевидно, что сферы применения тиазидных диуретиков при лечении АГ довольно ограничены. В этой связи особый интерес представляет собой тиазидоподобный диуретик индапамид.

Индапамид обладает двойным действием, за счет чего имеет кратковременный и долгосрочный антигипертензивный эффект. Краткосрочное действие связано с влиянием препарата на проксимальный отдел дистальных канальцев нефрона и представляет собой натрийуретический эффект, характерный для представителей класса диуретиков в целом. Что касается долгосрочного антигипертензивного эффекта, то он уникален именно для индапамида и возникает благодаря прямому вазодилятирующему действию на гладкомышечные клетки сосудистой стенки [4].

Антигипертензивное действие индапамида-ретард 1,5 мг сравнивалось с амлодипином (5 мг/сут) и гидрохлоротиазидом (25 мг/сут) при участии в исследовании 605 пациентов с АГ, получавших лечение вышеперечисленными препаратами в течение 3 месяцев. Число пациентов, ответивших на монотерапию, было несколько выше в группе индапамида-ретард (75,3%), по сравнению с группой амлодипина (66,9%) и гидрохлоротиазида (67,3%). В подгруппе пациентов с изолированной систолической АГ наблюдалась аналогичная тенденция: число ответивших в группе индапамида-ретард составило 84,2%, в то время как в группе амлодипина — 80%, гидрохлоротиазида — 71,4% [5].

В многоцентровом исследовании LIVE (Left ventricle hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril) проводилось изучение влияние терапии индапамидом и эналаприлом на регрессию массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). 505 пациентам (255 — группа индапамида; 250 — группа эналаприла) с мягкой и умеренной АГ в течение 1 года назначался индапамид-ретард 1,5 мг/сут или эналаприл в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Терапия индапамидом приводила к достоверному снижению ММЛЖ (p < 0,001), в группе эналаприла подобных результатов получено не было. Индапамид также в большей степени снижал выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), чем эналаприл (p < 0,049) [6, 7].

Тиазидные диуретики очень давно назначались в комбинации с ингибиторами АПФ: многие фармацевтические компании даже разработали фиксированные комбинации данных составляющих. В большом числе исследований также хорошо себя показала комбинация индапамида с периндоприлом. Однако работ по эффективности комбинаций индапамида с другими классами препарата не так много.

В этой связи нам показалась интересной работа Hashimoto J. и соавт. [8], которые добавляли индапамид в дозе 1 мг 76 пациентам, получавшим ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину и антагонисты кальция в качестве монотерапии, но достичь целевых цифр артериального давления (АД) у которых на этом лечении не удалось. В течение 4-недельной комбинированной терапии в данных трех группах оценивалась динамика уровня суточного мониторирования АД, измерения АД в домашних условиях и случайного измерения АД. Во всех группах было отмечено достоверное снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД). Снижение САД в вечернее время и пульсового АД было достоверно более выражено в группе «блокатор ангиотензиновых рецепторов + индапамид», по сравнению с группой «антагонист кальция + индапамид». Таким образом, добавление к антигипертензивной терапии индапамида приводило к дополнительному гипотензивному эффекту, продолжительность которого составляла 24 часа.

До недавнего времени считалось, что лишь три класса препаратов обладают нефропротективным действием: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину и антагонисты кальция (преимущественно фенилалкиламины). Нефропротективный эффект тиазидоподобных диуретиков был продемонстрирован в ходе исследования NESTOR [9]. У 570 больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа проводилось сравнительное изучение влияния индапамида-ретард 1,5 мг и эналаприла 10 мг на выраженность микроальбуминурии (МАУ) на фоне годичной терапии. Было отмечено уменьшение МАУ на 37% в группе эналаприла и на 45% в группе индапамида-ретард. Таким образом, нефропротективный эффект индапамида ретард 1,5 мг оказался сопоставимым и даже несколько превышающим таковой у эналаприла.

В другом исследовании изучалось влияние индапамида-ретард в дозе 1,5 мг, назначенного на 3 месяца, в сравнении с плацебо на показатели суточного мониторирования АД, углеводный и липидный обмен у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [10]. Было выявлено достоверное снижение среднесуточных показателей АД в группе индапамида, по сравнению с плацебо. Кроме того, не было показано влияния проводимой терапии на электролиты, креатинин, липидный спектр, мочевую кислоту, печеночные трансаминазы, уровень инсулина, гликозилированного гемоглобина и результаты глюкозотолерантного теста.

Учитывая, что диуретики уже давно зарекомендовали себя как препарат выбора для лечения пожилых пациентов, особенно имеющих изолированную систолическую АГ (ИСАГ). В многоцентровое исследование X-CELLENT было включено 1758 пациентов с систолодиастолической АГ или ИСАГ, которые затем были рандомизированы в 4 группы, в которых назначалась монотерапия индапамидом-ретард 1,5 мг/сут, амлодипином 5 мг/сут, кандесартаном цилексетилом 8 мг/сут и плацебо в течение 3 месяцев. По сравнению с группой плацебо, во всех группах было отмечено достоверное снижение АД. Преимуществом индапамида у пациентов с ИСАГ оказалось практически отсутствие влияния препарата на нормальные показатели ДАД при снижении САД; остальные препараты снижали как САД, так и ДАД. Кроме того, в данной группе пациентов индапамид-ретард снижал среднесуточное САД в большей степени, чем амлодипин. Переносимость всех трех видов терапии была хорошей [11].

Как мы указывали выше, доза гидрохлоротиазида 12,5–25 мг/сутки считается метаболически нейтральной. В работе А. А. Семенкина и соавт. проводилось сравнительное изучение антигипертензивной эффективности и метаболического воздействия индапамида-ретард (1,5 мг/сутки) и гидрохлоротиазида (25 мг/сут). Несмотря на сопоставимое антигипертензивное действие, в группе пациентов, получавших гидрохлоротиазид, через 3 месяца было отмечено достоверное увеличение уровня триглицеридов на 15,3% (p < 0,05) и глюкозы на 12,2% (p < 0,05), а также достоверное ухудшение эндотелий-зависимой вазодилятации на 17% (p < 0,05) [12].

Интересным представляется потенциальное расширение показаний для использования индапамида, в частности, его использование при лечении хронической сердечной недостаточности, сопровождающейся отечным синдромом. В одном недавно проведенном исследовании у больных с упорными периферическими отеками индапамид в дозе 2 мг добавлялся к фуросемиду (40–120 мг/сут), что приводило к достоверно большему диуретическому эффекту при отсутствии значимого влияния на уровень калия и креатинина плазмы [13].

Таким образом, оригинальный индапамид более чем убедительно доказал в ходе исследований свою антигипертензивную эффективность и органопротективные свойства. В попытке совместить невысокую стоимость с высоким качеством препарата для обеспечения большей части пациентов АГ препаратами адекватного действия особый интерес представляют современные дженерики индапамида и, в частности, препарат «Равел СР», выпускаемый в дозе 1,5 мг. Препарат успешно зарекомендовал себя после проведенного в Словении в 2005–2006 гг. исследования [4], в ходе которого изучалась его антигипертензивная эффективность и переносимость. Препарат был назначен 1419 пациентам (58,1% — женщины, средний возраст 61,9 ± 11,6 лет), у которых было отмечено снижение уровня САД на 14,1%, а ДАД на 11,1%. Развитие нежелательных явлений на фоне приема Равела СР было отмечено лишь у 2,5% пациентов (наиболее частыми были сухость в полости рта и головокружение — по 0,42%, а 1 пациенту потребовалась коррекция уровня калия из-за развития гипокалиемии без отмены препарата).

Изучение эффективности и переносимости Равела СР проводилось также и в отечественных исследованиях. С. В. Недогода и соавт. [14] сравнивали терапию Равелом СР 1,5 мг/сут и гидрохлоротиазидом 25 мг у пациентов с АГ и ожирением. Пациенты 1-й группы в течение 6 месяцев получали Равел СР, пациентам 2-й группы в течение первых 3 месяцев назначался гидрохлоротиазид в дозе 25 мг/сут, а затем их переводили на Равел СР (3 месяца). Результаты исследования показали, что на фоне приема Равела СР достижение цифр целевого АД происходило на 15% чаще, чем на гидрохлоротиазиде. Было отмечено, что только на терапии Равелом СР происходило улучшение эластичности сосудов (при оценке скорости пульсовой волны) и уменьшение гипертрофии миокарда, а также улучшение показателей углеводного и липидного обмена.

Интерес представляют также результаты программы БОЛЕРО (Базовое лечение и антигипертензивный эффект: препарат «Равел СР» у пациентов с артериальной гипертонией), направленной на изучение антигипертензивной эффективности медленно высвобождающейся формы препарата и его влияния на качество жизни. Было показано, что применение индапамида-ретард в течение 2 месяцев приводило к снижению САД и ДАД у мужчин на 18%, а у женщин на 15%. На фоне лечения происходило снижение сердечно-сосудистого риска в одинаковой степени у мужчин и женщин, а улучшение качества жизни было более заметным в группе женщин [15].

Появление каждого нового высококачественного и безопасного дженерика — это шаг к тому, чтобы российские пациенты демонстрировали более высокую приверженность лечению АГ. В настоящее время пациенты с АГ в РФ, имеющие целевой уровень АД, не превышают 5–15% от популяции, в то время как в Западной Европе таких пациентов более 30%. Препарат «Равел СР» (индапамид-ретард) 1,5 мг как антигипертензивный препарат, обладающий мягким диуретическим эффектом, имеет все возможности, чтобы расширить границы применения диуретиков, очерченные современными рекомендациями по лечению АГ.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Д. А. Напалков, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва