Мигрень — распространенное в популяции хроническое заболевание, значительно ухудшающее качество жизни пациентов и их семей. Экономические затраты, связанные с мигренью, складываются из стоимости лекарств и медицинской помощи (прямые затраты), а также дней нетрудоспособности и снижения производительности труда (непрямые затраты) [8], и в частности в США составляют около 13 млрд долларов в год. Экономические затраты, связанные с временной нетрудоспособностью и лечением мигрени, сравнимы с затратами при сердечно-сосудистых заболеваниях [6]. Современные принципы терапии мигрени предусматривают эффективное купирование приступов (абортивная терапия) и у меньшего числа пациентов — курсовое профилактическое лечение. За последние годы наблюдается тенденция к расширению показаний к превентивной терапии мигрени. Если в прошлом основным поводом для назначения профилактического лечения была высокая частота цефалгических атак (два и более приступа в месяц), то в настоящее время показаниями к проведению терапии, кроме того, считаются: тяжелые приступы, вызывающие дезадаптацию пациента; неэффективность абортивного лечения приступов; злоупотребление медикаментами для абортивного лечения; тенденция к учащению приступов; предпочтение превентивной терапии пациентом [24]. Показано, что успешное превентивное лечение мигрени уменьшает частоту и тяжесть цефалгических приступов, способствует сокращению количества потребляемых анальгетиков [5], предотвращает трансформацию эпизодической головной боли в хроническую, предупреждает развитие структурных изменений в центральной нервной системе [12], улучшает качество жизни пациентов [20].

После принятия решения о начале превентивной терапии мигрени перед врачом встает вопрос о выборе препарата из обширного списка современных профилактических средств. В курсовом лечении мигрени применяются: β-адреноблокаторы (как неселективные, так и β₁-селективные), антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты серотонина (метисергид, пизотифен), антиконвульсанты. В последние годы в профилактическом лечении мигрени все шире используются противоэпилептические препараты (ПЭП) [22].

Механизмы действия ПЭП при мигрени остаются неясными. Предполагается влияние не только на нейротрансмиссию в ноцицептивной системе [10], но и на нейропластичность, что дает основание отнести ПЭП к нейромодуляторам [14] или нейростабилизаторам [8]. Мигрень и эпилепсия считаются коморбидными заболеваниями, т. е. их сочетания встречаются чаще, чем каждое из заболеваний в отдельности. Так, распространенность эпилепсии среди пациентов, страдающих мигренью, составляет в среднем 5,9% , что существенно выше, чем в популяции в целом (0,5%) [6]. Общность клинической картины мигрени и эпилепсии (пароксизмальное течение) и терапевтический ответ на одни и те же фармакологические препараты позволяют предположить наличие сходных патогенетических механизмов [4, 10]. Среди антиконвульсантов наибольший интерес в последнее время вызывает топирамат, сульфаматзамещенный моносахарид отличной от других ПЭП химической структуры [21]. Сообщается об эффективности топирамата при различных болевых синдромах [12, 13, 18]: мигрени, кластерной головной боли, SUNCT-синдроме, фантомных болях. Эффективность топирамата в профилактическом лечении мигрени подтверждена двумя мультицентровыми рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми исследованиями; применение данного лекарственного средства в терапии мигрени разрешено в США, Франции, Ирландии, Швейцарии, Бразилии, Тайване, Испании и Австралии [23]. Предполагается несколько механизмов действия топирамата при цефалгиях [10, 16]: он повышает ГАМКергическую нейротрансмиссию, блокирует натриевые и кальциевые каналы, подавляет действие глютамата, является слабым ингибитором карбоангидразы. В качестве монотерапии и в комбинированной терапии больных мигренью топирамат уменьшает частоту цефалгических атак и интенсивность боли [2, 15], количество «болевых» дней и принимаемых для купирования приступа медикаментов [12, 23], снижает число приступов с тошнотой и рвотой [2], улучшает качество жизни пациентов [11]. К числу несомненных достоинств препарата относится быстрое (в течение первого месяца лечения) наступление эффекта [7]. Дозы топирамата, применяемые в терапии мигрени, значительно ниже противоэпилептических. Сообщается об эффективности препарата в дозе 100–200 мг в сутки, в один или два приема [9, 23], при этом доза 200 мг не имеет преимуществ в отношении эффективности, но дает большее число побочных эффектов. Вместе с тем применяются и более низкие дозы — 50 и 75 мг [1, 17, 19]. Рекомендуется начинать терапию с низких доз с постепенным их повышением [7]. Курс профилактического лечения может длиться от 2 до 6 мес [3, 22].

Целью настоящего исследования явилось подтверждение эффективности топирамата (топамакса) в дозе 50 мг в день в профилактическом лечении мигрени.

Нами проводилось открытое проспективное исследование. Критериями включения были возраст от 18 до 60 лет, диагноз мигрени, установленный в соответствии с Классификацией Международного общества головной боли (2-я редакция, 2004), отсутствие хронической соматической патологии, частота мигренозных приступов два и более в месяц, письменное информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись хроническая мигрень, лекарственный абузус, наличие очаговой неврологической симптоматики, прием других превентивных антимигренозных средств. Проводилось неврологическое обследование пациентов с оценкой неврологического статуса и клинических особенностей заболевания. Интенсивность боли оценивалась по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Использовались опросники MIDAS (Опросник оценки нарушений жизнедеятельности при мигрени), шкала тревоги Спилбергера в модификации Ханина, опросник депрессии Бека, модифицированный Гетеборгский опросник качества жизни (GQI), мигрень-специфический опросник качества жизни QVM (Qualite’de Vie et Migraine), опросник управления болью Вандербильта. Все пациенты вели дневники головной боли. Были обследованы 15 пациентов (14 женщин, 1 мужчина) в возрасте 24–56 лет (средний возраст — 41,5 года). Средняя длительность заболевания (M ± Std) 21,20 ± 9,58 года. 13 пациентов страдали мигренью без ауры, 2 — мигренью с аурой. Для обследованных были характерны высокая частота и продолжительность мигренозных атак. Частота приступов в среднем составила 4,40 ± 2,53 раза в месяц. Средняя продолжительность приступа — 57,07 ± 25,73 ч. Интенсивность боли также была высокой и в среднем оценивалась пациентами как 8,60 ± 1,12 балла по ВАШ. Пациенты обследуемой группы имели повышенный уровень тревоги, как актуальной (42,77 ± 8,21), так и конституциональной (47,85 ± 9,75). Согласно опроснику Бека, уровень депрессии составил 8,77 ± 6,41. В группе отмечалась высокая степень нарушения повседневной активности (показатель MIDAS — 38,85 ± 41,37). Качество жизни значительно страдало: количество баллов по опроснику QVM составило 52,77 ± 16,12, по опроснику GQI — 37,46 ± 11,52. У обследованных пациентов преобладали пассивные копинг-стратегии: при оценке опросника управления болью Вандербильта сумма баллов по активным копинг-стратегиям составила в среднем 10,75 ± 2,67, по пассивным — 15,33 ± 7,00.

Пациенты принимали топирамат (топамакс) в качестве монотерапии в дозе 50 мг/сут, доза титровалась по схеме: 25 мг/сут в первую неделю, далее повышалась до 50 мг/сут, также рекомендовалась постепенная отмена препарата. Курс приема препарата в терапевтической дозе (50 мг/сут) составил 3 мес. Обследование проводилось до назначения препарата и после окончания курса лечения.

Курс лечения полностью прошли 9 человек; 6 пациентов по разным причинам выбыли из исследования.

Продолжительность приема топамакса составила 3,00 ± 0,71 мес. Частота приступов в целом в группе после курса лечения уменьшилась в 2,1 раза: в среднем до 2,02 ± 0,97 раза в месяц (различие достоверно: t = 2,69; p = 0,014). Пациенты, частота приступов у которых снизилась на 50% и более, вошли в группу респондеров, которая составила 66,6%. Средняя длительность приступа достоверно уменьшилась с 57,07 ± 25,73 до 30,30 ± 31,82 ч (t = 2,56; p = 0,03). Интенсивность боли по ВАШ снизилась с 8,60 ± 1,12 до 5,50 ± 2,34 балла (различие достоверно: t = 4,40; p = 0,0002). Не выявлено статистически достоверного изменения уровня актуальной (снизилась до 39,33 ± 5,83; t = 1,08; p = 0,29) и конституциональной (после лечения — 46,89 ± 5,49; t = 0,27; р = 0,79) тревоги. Уровень депрессии после лечения незначительно уменьшился — до 5,11 ± 4,96 (t = 1,44; р = 0,17). Степень нарушения повседневной активности по опроснику MIDAS снизилась с 38,85 ± 41,37 до 13,89 ±21,70, но различие оказалось недостоверным (t = 1,65; p = 0,11). Уровень качества жизни по неспецифическому опроснику GQI практически не изменился: 35,33 ± 15,40 (t = 0,37; p = 0,71). Уровень качества жизни по мигрень-специфическому опроснику QVM повысился (39,56 ± 15,57), но различие оказалось достоверным только для психологического (уменьшился до 11,56 ± 5,32; t = 2,11; p = 0,047) и социального (8,11 ± 3,41; t = 2,08; p = 0,050) индексов. По опроснику управления болью Вандербильта показатели изменились незначительно: сумма баллов по активным копинг-стратегиям после лечения составила 11,22 ± 2,95, по пассивным — 14,56 ± 5,50.

При корреляционном анализе не обнаружено зависимости эффективности топамакса от возраста, стажа заболевания, частоты и длительности приступов, интенсивности болевого синдрома. Не выявлено корреляции эффекта лечения с исходными уровнями тревоги и депрессии, степенью нарушения повседневной активности до лечения, характером копинг-стратегий пациента.

Побочных явлений, вызвавших отмену препарата, не наблюдалось; из побочных эффектов отмечено снижение концентрации внимания (3 пациентки) и уменьшение массы тела (1 пациентка).

О положительном результате профилактического лечения принято говорить в случае уменьшения частоты мигренозных приступов и количества дней головной боли на 50% и более по сравнению с исходным периодом у 50% пациентов [14]. В результате исследования было установлено, что 3-месячный курс приема топамакса достоверно снижает частоту мигренозных атак (в целом в группе в 2,1 раза), а также уменьшает длительность приступа и интенсивность болевого синдрома. Количество респондеров составило 66,6%, что говорит о высокой эффективности превентивной терапии. После курса лечения топамаксом не изменились показатели тревоги и депрессии; в то же время и эффективность препарата не зависела от их уровней до начала лечения. Степень нарушения повседневной активности пациентов снизилась практически в 3 раза, но данное снижение оказалось недостоверным, вероятно из-за небольшого количества обследованных. Отсутствие значительных изменений уровня качества жизни позволяет предположить, что срок наблюдения за пациентами оказался недостаточным. Изучаемые копинг-стратегии по опроснику Вандербильта также не подверглись изменению, вероятно потому, что этот показатель индивидуален для каждого пациента и медленно изменяется во времени. Препарат хорошо переносился пациентами, побочных эффектов, которые бы потребовали отмены препарата, не наблюдалось. Следует прокомментировать количество выбывших из исследования пациентов. По данным различных авторов [11, 16, 19], из исследований по разным причинам (включая выраженность побочных эффектов) выбывает до 10–40% обследуемых. Шесть пациентов, не закончивших 3-месячный курс лечения, составили 40% от общего числа, что допустимо для небольшой группы. Прерывание курса лечения не было связано с непереносимостью препарата.

Таким образом, топамакс в дозе 50 мг в день оказался эффективным препаратом для профилактического лечения мигрени. Он показан всем группам пациентов независимо от клинических особенностей заболевания.

Литература

Н. Л. Старикова, кандидат медицинских наук, доцент
Г. А. Ерченкова, Д. И. Миннебаев
Пермская государственная медицинская академия, Пермь