Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов

При терапии распространенных болевых синдромов (суставных, мышечных, болей в спине) пациенты часто занимаются самолечением. На выбор анальгетика оказывает влияние как опыт его использования самим пациентом, так и мнение, сформированное рекламой в средств




При терапии распространенных болевых синдромов (суставных, мышечных, болей в спине) пациенты часто занимаются самолечением. На выбор анальгетика оказывает влияние как опыт его использования самим пациентом, так и мнение, сформированное рекламой в средствах массовой информации, или же советы провизора в аптеке. Проблема рационального выбора осложняется большим числом зарегистрированных в России анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) — более 200 различных торговых наименований и огромное количество различных лекарственных форм [1]. Собственно проблема состоит в том, чтобы выбрать не только эффективный, но и безопасный препарат, что, как подтверждается повседневной практикой, осуществляется далеко не всегда. Все еще высоки продажи метамизола (анальгина) и метамизолсодержащих препаратов, запрещенных в большинстве стран из-за высокого риска токсического действия [2].

Среди получивших широкое распространение в нашей стране средств, обладающих анальгетической активностью, можно выделить парацетамол, ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ибупрофен. Требования, предъявляемые к «идеальному» безрецептурному анальгетику, могут быть сформулированы следующим образом:

  • наличие лекарственных форм для приема внутрь, которые быстро абсорбируются в желудке и кишечнике;
  • быстрое создание пиковых концентраций в плазме крови;
  • относительно короткий период полуэлиминации из плазмы крови (предупреждение кумуляции) и вместе с тем достаточно продолжительное действие;
  • минимальный спектр побочных эффектов при эпизодическом и повторном приемах.

Для АСК характерны анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты. Кроме того, она препятствует агрегации тромбоцитов. Поэтому в ряде ситуаций, например при менструальных болях, болях после экстракции зуба, различных пункций, даже однократное применение АСК может увеличить или спровоцировать кровопотерю. Ибупрофен и парацетамол лишены антиагрегантных свойств, кроме того, для парацетамола не характерны лекарственные взаимодействия и он разрешен при «аспириновой» астме.

Анальгетические свойства объясняются сочетанием периферического и центрального компонентов действия препаратов. Центральный анальгетический эффект связан с их непосредственным влиянием на синтез простагландинов в головном и спинном мозге. Периферическое действие связано в основном с влиянием на циклооксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты [3]. Существуют две формы циклооксигеназы — конституциональная (ЦОГ-1), в результате деятельности которой образуются «гомеостатические» простагландины (I2, Е2, тромбоксан А2), и индуцированная (ЦОГ-2), появляющаяся только при воспалении и также контролирующая синтез простагландинов, но «провоспалительных», поддерживающих воспаление [4]. Ингибированием ЦОГ-2 объясняется противовоспалительный эффект препаратов, в то время как при блокаде ЦОГ-1 возникает их побочное действие. Провоспалительные простагландины способны как напрямую стимулировать, так и вызывать десенситизацию первичных афферентных ноцицептивных волокон, причем эта гиперальгезия является ЦОГ-2-зависимым феноменом [5].

Известно, что парацетамол значительно более активен как антипростагландиновый препарат в головном и спинном мозге (что даже позволило высказать предположение о существовании третьей изоформы ЦОГ-3, к которой он тропен). В то же время на различных экспериментальных моделях показано и его периферическое действие. Салицилаты и ибупрофен эффективно подавляют воспаление в тканях при сохранении эффекта на нервную систему. Имеются доказательства их спинального антиноцицептивного эффекта через воздействие на опиодергическую систему [6].

Следует четко различать реальную и хорошо изученную опасность применения НПВП для лечения лихорадки и воспалительных процессов (курсовое, периодически повторяющееся применение), и однократного купирования боли, в том числе в домашних условиях. Их «анальгетические» дозы ниже, чем «противовоспалительные», и, безусловно, менее опасны для пациента. Исследования, в ходе которых осуществлялась раздельная оценка безопасности анальгетиков, показали, что парацетамол и ибупрофен переносятся одинаково хорошо — достоверно лучше, чем ацетилсалициловая кислота.

Безопасность анальгетиков, как и многих других лекарственных средств, определяется также особенностями метаболизма. Парацетамол метаболизируется в печени тремя путями: конъюгацией с глюкуронидами (60%), сульфатированием (35%) и биотрансформацией в системе ферментов цитохрома Р-450 (5%) [7]. Последний путь приводит к образованию парацетамоловых конъюгатов — производных цистеина и меркаптуровой кислоты. Они обладают гепато- и нефротоксичностью, что может представлять опасность, особенно у детей [8]. Это тем более актуально, что родители завышают дозы парацетамола в 40% случаев, желая получить более быстрый и продолжительный обезболивающий результат [9]. Одним из ранних признаков поражения печени считается повышение уровня альфа-фетопротеина в крови [10]. Следует отметить, что в случае передозировки токсичность парацетамола может быть выше, чем ибупрофена, поскольку быстро происходит насыщение ферментативных систем, разрушающих парацетамол, а разница между высшей терапевтической и минимальной токсической концентрациями у него меньше, чем у ибупрофена [11]. Не следует думать, что лекарственное поражение печени и почек возможно лишь при длительном приеме лекарств. Так, даже при краткосрочном лечении, в том числе и при самолечении, нетяжелых болевых синдромов, например, АСК может приводить к гепатитам, нарушению синтеза белков, регулирующих свертывание крови, и даже печеночной недостаточности [12].

Токсическое действие лекарства во многом зависит от его распределения в организме, оцениваемого по объему распределения (Vd), т. е. теоретическому объему, в котором вещество может быть одномоментно полностью растворено в жидкостях организма. Способность молекулы лекарственного вещества достичь ткани во многом зависит от степени его растворимости и связывания с белками плазмы крови. Оно легко диффундирует в ткани, если имеет высокий Vd, обладает высокой липофильностью и неионизировано. Vd рассматривается в сравнении с контрольным объемом 0,6 л/кг, что соответствует объему обменной воды, т. е. плазмы, интерстициальной жидкости и цитозольной воды. Если Vd ниже 0,1 л/кг, то это значит, что вещество не распределяется в ткани, действует в просвете кишечника. В диапазоне 0,1–0,6 л/кг лекарство выходит из плазменного компонента, проникает в интерстициальную жидкость, но не входит в клетки, превышение показателя Vd = 0,6 л/кг говорит о том, что вещество проникает в клетку и связывается с клеточными структурами. Это может быть причиной токсического, повреждающего действия на клетку. С этой точки зрения ибупрофен, имеющий Vd = 0,26 л/кг, потенциально менее цитотоксичен, чем парацетамол, у которого Vd = 0,62 л/кг [13, 14]. Возможно, именно этим объясняется его меньшая, чем у парацетамола, гепатотоксичность.

Установлено, что сопоставимое анальгетическое действие с 1000 мг парацетамола оказывает ибупрофен в дозе 400 мг. Биодоступность ибупрофена при приеме внутрь составляет 80–100%, максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 0,5–1 ч после приема, 99% препарата связывается с белками крови. Период полуэлиминации ибупрофена составляет около 2 ч. Ибупрофен в дозе 400 мг превышает анальгетическую эффективность отдельных комбинированных анальгетиков и в указанной дозе обладает более благоприятным профилем безопасности по сравнению с АСК и парацетамолом. Одной из причин, по которой следует ограничивать терапию НПВП высокими дозами, остается эффект «насыщения» ферментативных систем печени, перерабатывающих лекарство [15]. В меньшей степени это относится к ибупрофену, для детоксикации которого не требуется участия всех компонентов системы микросомального окисления печени, а следовательно, всегда есть дополнительные резервы для метаболизации. Уровень ибупрофена в крови в зависимости от функционального состояния печени может колебаться в 40 (!) раз без повреждающего действия на органы и ткани [16]. В США ибупрофен при суставных хронических болях применяется более чем в половине случаев, когда требуется использование безрецептурных анальгетиков, при этом почти 44% пациентов постоянно превышают рекомендованные производителем суточные дозы, а частота нежелательных эффектов при таком приеме невысока [17]. И хотя мы, разумеется, не поддерживаем практику бесконтрольного приема и завышения дозировок, тем не менее нельзя не отметить, что эти данные подтверждают высокий индекс безопасности ибупрофена. Эпидемиологические данные подтверждают высокую эффективность разовой дозировки ибупрофена в 400 мг, которую и следует считать наиболее безопасной [18]. В сравнительном исследовании ибупрофен в дозе 400 мг при головной боли продемонстрировал равные анальгетические возможности с парацетамолом, применявшимся в большой дозировке — 1000 мг (рис.) [19]. Терапия ибупрофеном болевого синдрома в спине дает не только высокие клинические результаты, но и имеет ярко выраженные фармакоэкономические преимущества перед другими НПВП за счет малого числа осложнений [20]. Интересно отметить отсутствие значимой толерантности при повторных приемах ибупрофена, что позволяет применять его при хронических или упорно рецидивирующих болевых синдромах. Это, помимо суставных, могут быть периодические боли у женщин, хроническая зубная боль при периодонтитах, пародонтозе, боли в постоперационном периоде.

Таким образом, на основании вышесказанного можно сделать вывод, что продолжительный прием любого НПВП требует консультации врача и медицинского наблюдения.

Литература
  1. Регистрация лекарственных средств в РФ: переходит ли количество в качество?//Фармацевтический вестник. 2000. № 10. С. 6.
  2. consolidation list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by governments. 6th Edition, UN, Genova, 1997.
  3. Carr D. B., Goudas L. C. Acute pain//Lancet. 1999; 353: 2051-2058.
  4. Vane J. R., Botting R. M. Overview: the mechanism of action of antiinflammatory drugs. Clinical significance and potential of selective COX-2 inhibitors. Ed. Vane J. R., Botting R. M. William Harvey Press, London, 1998; 1-18.
  5. Ferreira S. H. Blockade of inflammatory hyperalgesia and cyclooxygenase-2. In.: New targets in inflammation. Inhibitors of COX-2 or adhesion molecules. Ed. Bazan N., Botting J., Vane J. Kluwer. Acad. Press., 1996; 39-45.
  6. McCormack N. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and spinal nociceptive processing//Pain. 1994; 59: 9-43.
  7. Ивашкин В. Т., Фисенко В. П., Шептулин А. А., Макарьянц М. Л. Актуальные вопросы безопасности ненаркотических анальгетиков//Клин. фармакология и терапия. 1999. Т. 8. № 5. С. 51-54.
  8. Запруднов А. М. Парацетамол в педиатрической практике М.: Стерлинг Хелс, 1994. С. 26-52.
  9. Simon H. K., Weinkle D. A. Over-the-counter medications. Do parents give what they intend to give? // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1997; 151: 7: 654-656.
  10. Schmidt L. E., Dalhoff K. Alpha-fetoprotein is a predictor of outcome in acetaminophen-induced liver injury//Hepatology. 2005; 41: 1: 26-31.
  11. Volans G., Monaghan J., Colbridge M. Ibuprofen overdose//Int. J. Clin. Pract. Suppl. 2003; 135: 54-60.
  12. Speeg K. V. OTC analgesic use in people who consume alcohol // OTC analgesic use. Special report. 1996; 53-55.
  13. Chyka Р. А., Holley J. E., Mandrell T. D., Sugathan P. Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose activated charcoal therapy// Annals Emerg. Med. 1995; 25: 3: 356-362.
  14. Scott S. C. The pharmacokinetics of ibuprofen suspension, chewable tablets, and tablets in children with cystic fibrosis//J. Pediatr. 1999; 134: 1: 58-63.
  15. MacPherson R. D. New directions in pain management//Drugs Today. 2002; 38: 2: 135-145.
  16. Wang P., Qi M., Liu L., Fang L. Determination of ibuprofen in dog plasma by liquid chromatography and application in pharmacokinetic studies of an ibuprofen prodrug in dogs//J. Pharm. Biomed. Anal. 2005; 38: 4: 714-719.
  17. Wilcox C. M., Cryer B., Triadafilopoulos G. Patterns of use and public perception of over-the-counter pain relievers: focus on nonsteroidal antiinflammatory drugs // J. Rheumatol. 2005; 32: 11: 2218-2224.
  18. Sachs C. Oral analgesics for acute nonspecific pain//Am. Fam. Physician. 2005; 71: 913-918.
  19. Schachtel B. P., Furey S. A., Thoden W. R. Nonprescription ibuprofen and acetaminophen in the treatment of tension-type headache//J. Clin. Pharmacol. 1996; 36: 12: 1120-1125.
  20. Lloyd A., Scott D. A., Akehurst R. L. et al. Cost-effectiveness of low-level heat wrap therapy for low back pain//Value Health. 2004; 7: 4: 413-422.

О. И. Карпов, доктор медицинских наук, профессор
СПб ГМУ им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург






Приложения



  • Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов - Рисунок. Эффективность ибупрофена в сравнении с парацетамолом при головной боли

Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт