Применение человеческого иммуноглобулина в комплексном лечении гранулематоза Вегенера

В последние годы в мировой литературе широко обсуждается вопрос о тесной связи гранулематоза Вегенера с инфекционными факторами. Friedrich Wegener [1] в первом своем классическом описании триады, включающей гранулематозный васкулит верхних




В последние годы в мировой литературе широко обсуждается вопрос о тесной связи гранулематоза Вегенера с инфекционными факторами. Friedrich Wegener [1] в первом своем классическом описании триады, включающей гранулематозный васкулит верхних и нижних дыхательных путей, системный васкулит и локальный некротизирующий гломерулонефрит, высказал предположение о возможной роли инфекции в генезе заболевания, указывая на первичное вовлечение респираторного тракта, как органа «первой линии» защиты организма от патогенных субстанций, а также на образование специфичных гранулем, характерных для инфекционных процессов. Сезонный характер обострений — преимущественно в холодное время года [2] — также может служить косвенным свидетельством связи гранулематоза Вегенера с инфекцией. Доказано [3], что инфекция способна провоцировать рецидивы заболевания либо осложнять его течение. Приводим клинические наблюдения, иллюстрирующие тесную взаимосвязь основного заболевания и сопутствующей инфекции.

Пациентка Б., 70 лет, больна с 1987 г., когда появилось затрудненное носовое дыхание, носовые кровотечения, анемия, ускоренная СОЭ. С лета 1988 г. присоединились явления ринита, ирита, артралгии, лихорадка, снова последовали носовые кровотечения. Больная была госпитализирована в больницу им. С. П. Боткина, где ей провели биопсию слизистой носа, диагностировали гранулематоз Вегенера, выявили поражение почек (повышение уровня креатинина до 5,0 мг/дл, мочевой синдром: протеинурия 0,18%о, лейкоцитурия 10–15, эритроцитурия 8–10). С ноября 1988 г. начато лечение преднизолоном в дозе 65 мг/сут, хлорбутином 10 мг/сут с положительным эффектом.

С января 1989 г. больная наблюдалась в клинике им. Е. М. Тареева. Состояние больной оставалось относительно стабильным до 2000 г., однако постоянно сохранялась умеренная активность васкулита, преимущественно почечного процесса (креатинин 2,1–3,0 мг/дл), в связи с чем проводилось лечение средневысокими и низкими дозами преднизолона и циклофосфана как перорально, так и в виде «пульс»-терапии, а также сеансами плазмафереза и гемосорбции.

На фоне терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками отмечено развитие целого ряда побочных эффектов: с 1994 г. отмечаются частые рецидивы дакриоцистита, мочевой инфекции, развитие остеопороза позвоночника, деформирующего остеоартроза тазобедренных суставов, явлений гастрита и эзофагита, что ограничивало их применение.

В 2000 г. к основному заболеванию присоединилось поражение легких. При рентгенологическом исследовании обнаружены гранулемы в сегментах S2 и S8 левого легкого, повышение уровня антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) 1 : 64. Проведено 5 сеансов плазмафереза, начата терапия имураном 100 мг/с. В сентябре 2001 г. при контрольном рентгенологическом исследовании очаговых образований в легких не выявлено, уровень креатинина — 2,0 мг/дл.

Очередное ухудшение состояния последовало в конце 2002 г., когда во время отдыха в ОАЭ больная стала чувствовать выраженную слабость, появились мигрирующие боли в суставах, субфебрильная температура тела, затем герпетические высыпания на верхней губе, сухой кашель. Пациентка самостоятельно принимала сумамед.

Больная поступила в клинику в декабре. Диагностировано обострение основного заболевания (очаговые тени в правом легком, СОЭ — 45 мм/ч, СРБ 3+). Проведен курс «пульс»-терапии преднизолоном в дозе 600 мг трижды, 5 сеансов плазмафереза, после чего у больной было отмечено рецидивирование герпетической инфекции. После купирования проявлений инфекции больной проведен второй «пульс» преднизолона в той же дозе, также больная получила еще 4 сеанса плазмафереза, доза имурана была увеличена до 100 мг/сут с эффектом (положительная динамика на рентгенограммах, снижение СОЭ до 20 мм/ч). Пациентку перевели на амбулаторное наблюдение. Однако на фоне приема цитостатиков в сентябре 2003 г. у нее рецидивировала мочевая инфекция (цистит с явлениями дизурии), потребовавшая назначения уросептиков, отмены имурана. Обострение интеркуррентной инфекции, повлекло за собой рецидив основного заболевания в виде прогрессирования почечного поражения в декабре того же года. После проведения сочетанной «пульс»-терапии отмечались уменьшение гематурии и очередное обострение мочевой инфекции.

Таким образом, на протяжении всего периода наблюдения проведению активной иммуносупрессивной терапии препятствовали частые инфекционные осложнения (рецидивирующая мочевая инфекция, хроническая герпетическая инфекция, обострения хронического дакриоцистита), в связи с чем достичь желаемого эффекта не удавалось.

С начала 2004 г. у больной отмечалось практически непрерывно рецидивирующее течение основного заболевания, лечение которого (неоднократные курсы «пульс»-терапии преднизолоном и циклофосфаном) постоянно осложнялось развитием вторичной инфекции.

Последнее обострение началось летом 2004 г., когда больную стали беспокоить периодические повышения температуры тела до 38°С с ознобами, сопровождающиеся артралгиями, болями в животе, в анализах мочи была обнаружена лейкоцитурия до 120 в поле зрения, бактериурия, протеинурия — 0,26%о, эритроцитурия 20–40 п/зр, в связи с чем больная практически не принимала циклофосфан, лечилась палином без эффекта. Креатинин в это время достигал уровня 3,9 мг/дл. В августе 2004 г. пациентка поступила в клинику.

При поступлении: состояние ближе к тяжелому. Температура тела 37,5°С. Кожные покровы сухие, бледные, тургор кожи резко снижен. Заложенность носа, корки в носу. Дыхание в легких жесткое, хрипы не выслушиваются. АД 140/90 мм рт. ст. Живот вздут, безболезненный при пальпации. Дизурических явлений нет. При обследовании отмечено ухудшение функции почек, нарастание уровня креатинина до 8,1 мг/дл, снижение клубочковой фильтрации до 5 мл/мин, в анализах мочи гематурия, лейкоцитурия, в крови — выраженная анемия, ускорение СОЭ до 65 мм/ч. Также отмечалось ухудшение со стороны легких (усиление легочного рисунка и наличие мелкоочаговых теней слева). Из мочи высевалась клебсиелла. Больной проведено определение концентрации прокальцитонина в крови (ПКТ-тест), показавшее небольшое увеличение уровня прокальцитонина (больше 0,5 нг/мл). Поскольку проведение иммуносупрессивной терапии, показанной при высокой активности заболевания, было невозможно из-за обострения интеркуррентной инфекции, была начата терапия в/в человеческим иммуноглобулином (пентаглобин 100 мл/сут в течение 3 дней), параллельно была назначена антибактериальная терапия (цефотаксим 1 г/сут). На этом фоне проведена сочетанная «пульс»-терапия циклофосфаном 600 мг и преднизолоном в суммарной дозе 1500 мг дважды. Также больной был назначен пероральный прием преднизолона в суточной дозе 30 мг. В результате проводимого лечения отмечено снижение общей активности васкулита (нормализовалась температура тела, уменьшилась слабость, исчезли корки в носу, улучшилась рентгенологическая картина в легких) и активность почечного процесса (креатинин снизился до 4,9 мг/дл, уменьшилась гематурия), в повторных посевах мочи — роста микрофлоры нет. Было запланировано проведение очередного курса «пульс»-терапии.

Особенностью данного наблюдения можно считать длительное, продолжавшееся более 17 лет, течение гранулематоза Вегенера, уже в дебюте имевшего признаки хронической почечной недостаточности. На всем протяжении заболевания у пациентки рецидивировала интеркуррентная инфекция, которая играла ключевую роль в развитии обострений гранулематоза Вегенера и в прогрессировании почечного поражения. Учитывая частые инфекционные осложнения, лечение проводилось не всегда в адекватных дозах, поскольку периодически возникала необходимость во временной отмене цитостатиков. Применение внутривенно человеческого иммуноглобулина для купирования последнего обострения позволило провести полноценную «пульс»-терапию глюкокортикостероидами и цитостатиками, в результате чего удалось приостановить активность почечного процесса (креатинин снизился с 8,1 до 4,9 мг/дл). Таким образом, можно утверждать, что инфекция не только способствовала развитию рецидивов и осложняла течение основного заболевания, но и затрудняла лечебную тактику при активном гранулематозе Вегенера.

Представляем еще одно клиническое наблюдение пациентки с гранулематозом Вегенера, которое также может служить примером успешного применения внутривенного человеческого иммуноглобулина для купирования обострения заболевания, проявлявшегося, по сути, развитием фульминантного геморрагического альвеолита.

Пациентка В., 64 года, считает себя заболевшей с октября 2003 г., когда началось образование корочек в носу, снижение остроты слуха. С диагнозом «Двусторонний средний отит. Синусит» проходила в ЛОР-отделении лечение антибактериальными препаратами без эффекта. В марте 2004 г. ей было проведено оперативное лечение — левосторонняя антромастоидотомия. После операции состояние больной ухудшилось, отмечалась лихорадка до 38°С с ознобами, повышение СОЭ до 60 мм/ч, умеренная протеинурия, эритроцитурия, функция почек оставалась сохранной. Выявлено повышение уровня АНЦА к миелопероксидазе 1 : 80, к протеиназе-3 — отрицательные. Клинически отмечалось снижение слуха, более выраженное на левое ухо, корки в носу, онемение пальцев левой руки, общая слабость. При обследовании обращали на себя внимание выраженное ускорение СОЭ до 72 мм/ч, анемия, тромбоцитоз (тромбоциты 590 тыс.), небольшой лейкоцитоз, резко положительный СРБ, умеренный мочевой синдром. Рентгенологически в средних отделах левого легкого определялись два очага диаметром до 8 мм, на рентгенограммах придаточных пазух носа отмечалось затемнение гайморовых пазух с обеих сторон, утолщение слизистой носа. На основании проведенного обследования был поставлен диагноз: гранулематоз Вегенера с поражением верхних дыхательных путей, среднего уха, легких, почек, периферической нервной системы. Было начато лечение преднизолоном в дозе 40 мг/сут, циклофосфаном в дозе 500 мг/нед, на фоне чего отмечено улучшение общего самочувствия, снижение СОЭ до 20 мм/ч. Больная была выписана на амбулаторное наблюдение.

Состояние пациентки сохранялось стабильным до конца июня 2004 г., когда появились жалобы на дизурические явления, которые квалифицировались как побочное действие циклофосфана. Препарат был заменен на метотрексат в дозе 10 мг/нед. В июле появились эрозивные изменения на слизистой ротовой полости, в перианальной области и в области влагалища; стала нарастать слабость. Больную повторно госпитализировали в клинику 10 сентября 2004 г. 11 сентября у нее развилась лихорадка, температура поднялась до 39°С с ознобами, возникла резкая слабость, появилась одышка в покое. На рентгенограммах — значительное усиление сосудистого рисунка, на этом фоне определялись множественные мелкие тени. В течение нескольких дней состояние больной прогрессивно ухудшалось: нарастала легочная недостаточность, что потребовало перевода пациентки в отделение реанимации и интенсивной терапии. Далее было выявлено снижение гемоглобина до 73 г/л, умеренный мочевой синдром при сохранной функции почек, резко положительный СРБ, АНЦА в титре 1 : 40 к протеиназе-3. Пациентке был проведен сочетанный «пульс» циклофосфаном в дозе 1000 мг № 1 и преднизолоном в дозе 1000 мг № 4, 4 инфузии внутривенного донорского иммуноглобулина (всего 200 мл) в сочетании с ингаляциями кислорода и увеличением дозы преднизолона внутрь до 60 мг/сут. В результате активной иммуносупрессивной терапии удалось купировать явления легочного васкулита, уменьшились признаки дыхательной недостаточности. После введения сверхвысоких доз цитостатиков у больной отмечалось развитие агранулоцитоза с падением уровня лейкоцитов до 800, потребовавшее проведения антибактериальной и противогрибковой терапии в течение 2 нед. Уровень лейкоцитов восстановился до 9100. К моменту выписки состояние больной расценивалось как удовлетворительное, СОЭ 18 мм/ч, гемоглобин 120 г/л, было начато снижение дозы преднизолона и, учитывая характер заболевания, осторожно возобновлена терапия циклофосфаном в дозе 400 мг/нед. Отмечалось значительное улучшение общего самочувствия и клинической картины заболевания.

Таким образом, у больной с генерализованным системным васкулитом, ассоциированным с антителами к цитоплазме нейтрофилов, заболевание длительно протекало в форме изолированного поражения верхних дыхательных путей (язвенно-некротический ринит), среднего уха и сосцевидного отростка, а также почек в форме латентного гломерулонефрита. После начала иммуносупрессивной терапии ее состояние временно улучшилось, однако вслед за заменой циклофосфана на метотрексат наступило тяжелое обострение: впервые на первый план в клинической картине вышло поражение легких. Очень быстро нарастала дыхательная недостаточность, отмечалось критическое снижение уровня гемоглобина. Рано начатая «пульс»-терапия циклофосфаном и преднизолоном несколько улучшила состояние, однако полной стабилизации удалось добиться лишь после присоединения к лечению иммуноглобулина.

С практической точки зрения интерес представляет использовавшийся у обеих пациенток прокальцитониновый тест. Поскольку диагностика вторичной инфекции на фоне васкулита считается весьма актуальным вопросом, то встает вопрос поиска новых маркеров инфекционных осложнений, возникающих на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии. Moosig F.et al. предлагают использовать в качестве такого маркера уровень сывороточного прокальцитонина (ПКТ) [4]. Гликопротеин прокальцитонин является предшественником гормона кальцитонина и лишен гормональной активности. Основным стимулятором выработки и выброса ПКТ в кровь считаются бактериальные экзо- и эндотоксины. Концентрация циркулирующего в крови ПКТ в норме чрезвычайно низка (0,01 нг/мл). При вирусных инфекциях и в составе воспалительного ответа уровень ПКТ повышается слабо, редко достигая 1 нг/мл. При тяжелых бактериальных инфекциях он может возрастать от 20 до 200 нг/мл. Для тяжелого воспаления, в том числе и инфекционного, характерно изменение многих биологических показателей, включая появление в крови острофазных белков воспаления. При обострении аутоиммунных заболеваний, например системных васкулитов, значения ПКТ остаются все время низкими, в отличие от других маркеров воспаления (СОЭ, ЦРБ, ИЛ-6). По данным литературы [7], у этих больных повышение уровня ПКТ происходило только в случае присоединения бактериальной инфекции. Таким образом, ПКТ позволяет дифференцировать обострение основного заболевания и наличие суперинфекции.

Значительную роль в успешном купировании обострений у наших пациенток сыграло внутривенное введение человеческого донорского иммуноглобулина, обогащенного иммуноглобулином класса М. Механизм действия иммуноглобулинов сложен и включает модуляцию экспрессии и функционирования Fc-рецепторов, вмешательство в активацию комплемента и цитокиновую сеть, предоставление антиидиотипических антител. Также иммуноглобулины действуют на активацию, дифференциацию и эффекторные функции Т- и В-клеток. Последнее включает в себя воздействие на селекцию В-клеток, снижение или повышение продукции антител, нейтрализацию патогенных аутоантител и Т-клеточных суперантигенов, модуляцию активации и функционирования эффекторных Т-клеток, продукции цитокинов СД4 Т-клетками, а также контроль за клеточным ростом [8]. Около 20 лет назад было показано, что применение внутривенного человеческого иммуноглобулина эффективно у больных аутоиммунными заболеваниями (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, стероидо-резистентный дерматомиозит, синдром Кавасаки и др.).

В последние годы в Великобритании проводилось крупное мультицентровое, проспективное, двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование по применению внутривенного иммуноглобулина в лечении АNCA-ассоциированного системного васкулита [9]. В исследование включались пациенты не моложе 18 лет с установленным диагнозом гранулематоза Вегенера или микроскопического полиангиита, положительным результатом теста на ANCA, а также высокой активностью васкулита, требующей интенсивного лечения; кроме того, этим пациетам не менее 2 мес проводилось предварительное лечение преднизолоном и циклофосфамидом (или азатиоприном). Иммуноглобулин вводился параллельно с глюкокортикоидами и цитостатиками в виде внутривенных инфузий в дозе 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней, суммарная доза составила 2,0 г/кг. После введения иммуноглобулина дозы иммуносупрессивных препаратов не изменялись в течение 3 мес. После проведенного лечения оценивалась динамика клинической активности ANCA-ассоциированного васкулита в основной и контрольной группах. Оказалось, что один курс внутривенного иммуноглобулина достоверно снизил активность заболевания (по Бирмингемской шкале активности васкулита) в основной группе, по сравнению с группой контроля, в течение первых 3 мес после введения препарата, но не свыше того. Полученные результаты обнадеживают в плане внедрения человеческого донорского иммуноглобулина в практику лечения ANCA-ассоциированных васкулитов. Применение данного препарата помогает справиться не только с активностью самого васкулита, но также с интеркуррентной инфекцией, осложняющей течение основного заболевания, как было показано в нашем первом клиническом наблюдении, либо предотвратить тяжелые инфекционные осложнения в условиях агранулоцитоза, наблюдавшегося у второй пациентки.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.


С. В. Клименко
Е. Н. Семенкова, доктор медицинских наук, профессор
О. Г. Кривошеев, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: