Новые подходы к применению статинов в лечении атеросклероза

За последнее десятилетие прошлого века смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России выросла более чем в два раза. Особенно высокие темпы роста показателей смертности от этих заболеваний отмечались у лиц молодого (20—30 лет) и среднего (40—50 лет) возраста (Е. И. Чазов, 2003). Если такая тенденция сохранится, Россия будет терять ежегодно значительное количество граждан трудоспособного возраста. Сегодня необходимы решительные меры по внедрению программ первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, по улучшению методов лечения, по более широкому применению современных методов хирургической помощи пациентам коронарной болезнью сердца. В решении ряда перечисленных проблем весьма полезными могут оказаться статины. Их уникальные свойства, такие, как простота применения, доказанная безопасность и высокая эффективность, обуславливают первостепенное значение этой группы препаратов. При этом статины оказались эффективным средством как первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Как видно из таблицы 1, в ходе двух исследований по первичной профилактике коронарной болезни сердца (КБС) с совокупным числом больных более 13 тыс. человек, имеющих факторы риска, применялись правастатин и ловастатин. В ходе исследования с применением правастатина (исследование WOSCOPS) общая смертность от всех причин за пять лет снизилась на 22%, а собственно коронарная смертность — на 33%. Примерно такие же результаты получены при проведении известного американского, техасского, исследования с ловастатином. За пять лет фатальный и нефатальный инфаркты миокарда сократились в наблюдаемой популяции на 40%, потребность в реваскуляризации — на 33%, а крупные коронарные инциденты происходили на 37% реже, чем в группе плацебо.

Число пациентов, страдающих манифестированной коронарной болезнью сердца, в России исчисляется миллионами, при этом программы вторичной профилактики практически отсутствуют.

Как видно из таблицы 2, в ходе пяти исследований по вторичной профилактике, проведенных по правилам доказательной медицины, причем ее общее число включенных в исследование пациентов с коронарной болезнью сердца составило примерно 40 тыс., было установлено, что прием симвастатина за пять лет снизил риск смертности от коронарной болезни сердца на 42%, общей смертности от всех причин — на 30%. Исследования с применением правастатина (CARE, LIPID) также констатировали снижение коронарной и общей смертности, но более умеренное, чем выявлено в ходе исследования с симвастатином. Достаточно высокая эффективность флувастатина отмечалась при применении препарата в течение шести месяцев, что позволяет утверждать, что все статины обладают свойством достоверно и существенно снижать не только риск коронарных событий, включая смерть от них, но и показатели общей смертности.

Чем же объясняется такой разительный успех статинов? Как показали исследования по первичной и вторичной профилактике, с применением методов, влияющих только на уровень липидов низкой плотности (ЛНП), расхождение кривых выживаемости больных контрольной и основной групп начинает проявляться только через три с половиной года. Речь идет об исследованиях с шунтированием тонкого кишечника (POSCH, 1990) и с холестирамином (Brensike соавт., 1984). В этих исследованиях оказывалось только гипохолестеринемическое действие.

В исследованиях со статинами как при первичной, так и при вторичной профилактике расхождение кривых выживаемости между больными основной и контрольной групп выявлялось уже через полтора года. Иначе говоря, статины обладают гораздо более значимым влиянием, чем просто гиполипидемический эффект на липиды низкой плотности. Эти эффекты, не связанные со снижением уровня липидемии, называются плеотропными, т. е. дополнительными, и, как выясняется, играют существенную роль в формировании ранних и поздних эффектов статинов. Если на основании приведенных выше результатов клинических исследований удалось установить, что статины по сравнению с сугубо гиполипидемическими методами лечения имеют большую эффективность и действуют быстрее, то исследования с динамическим коронарографическим контролем показали, что прекращение прогрессирования коронарного атеросклероза, предотвращение новых случаев атероматоза и даже частичный регресс атероматозных бляшек в венечных и других крупных артериях также отмечается на два года раньше, чем при применении только гиполипидемических воздействий. Плеотропные свойства обусловлены разными, не до конца еще изученными механизмами, но главные из них определенно связаны с улучшением под влиянием статинов функций эндотелия, нарушенных при атеросклерозе.

Поскольку плеотропные эффекты проявляются уже в ближайшие дни и недели от начала болезни, они играют далеко не последнюю роль в стабилизации так называемых нестабильных атероматозных бляшек. При этом статины:

• уменьшают объем большого липидного ядра, состоящего из полужидких эфиров холестерина за счет их резорбции;
• подавляют воспалительный процесс, обязательно сопутствующий нестабильной атероме, за счет снижения выделения активированными макрофагами цитокинов, медиаторов воспаления (тканевой фактор некроза), интерлейкина-I и интерлейкина-6;
• предохраняют фиброзную оболочку бляшки от разрушения металлопротеазами, продуцируемыми активированными макрофагами;
• подавляют наклонность к тромбообразованию на локальном и системном уровнях;
• увеличивают сосудорасширяющий резерв артерий. Тем самым статины способствуют стабилизации нестабильной атеромы в течение ближайших 6-14 недель, предотвращая драматические (острый ИМ, нестабильная стенокардия, инсульт) и трагические клинические исходы (внезапная смерть; Ridker соавт., 2000, Fruchert J-F, 2002).

В исследовании Horne соавт. (2000), проведенном у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ), рандомизированно получавшими плацебо или симвастатин, было установлено, что лечение статинами с первых дней поступления больного в стационар оказывало ранний благоприятный эффект, выражавшийся в быстром расхождении кривых выживаемости уже через два месяца (см. рисунок 1).

К концу четырехлетнего периода наблюдения разница в выживаемости достигала высоких степеней и особенно отличалась у больных, у которых при остром инфаркте миокарда уровень C-реактивного белка (СРБ) крови был наивысшим (5-я квинтиль распределения). У больных контрольной группы с таким же высоким уровнем СРБ смертность за указанный период наблюдения была равна 18,5% в то время, как у больных, получавших симвастатин, смертность составляла всего лишь 4,6% (Horne et al. 2000, 36, 6). В более масштабном исследовании, в котором приняли участие 20 тыс. больных острым инфарктом миокарда, по данным 58 клинических центров Швеции, было установлено, что смертность за один год у пациентов, лечившихся статинами, сократилась в два с лишним раза (4%) по сравнению с больными группы плацебо (9,3%). При стандартизации по полу, возрасту, первичным клиническим данным выявленная закономерность сохранялась.

Но наиболее убедительными предоставляются данные, полученные в ходе исследования MIRACL, в котором аторвастатин применили более чем у 3,5 тыс. больных с нестабильной стенокардией. За короткий период наблюдения (16 недель) в группах плацебо и аторвастатина было установлено, что кумулятивная частота конечных точек (включавших смерть от любой причины, нефатальный инфаркт миокарда, реанимацию после остановки сердца, прогрессирующую стенокардию, требовавшую повторной госпитализации) и риск смерти в группе аторвастатина сократились на 16% и составляли 14,8% против 17,4% в группе плацебо. Кроме того, за этот короткий срок удалось снизить количество новых случаев нестабильной стенокардии на 40%. Это свидетельствует о том, что больным с острым коронарным синдромом, включая пациентов с инфарктом миокарда, стабильной стенокардией, перенесших хирургическое инвазивное или неинвазивное вмешательство на коронарных артериях, требуется назначение статинов с первых дней поступления в стационар, независимо от уровня холестеринемии. Напоминаем, что значительная часть так называемых коронарных смертей приходится на случаи, связанные с нестабильностью кровотока в коронарных или мозговых артериях. Стабилизация и предотвращение нестабильности атером этих артериальных регионов могут предотвратить до 30% смертей и случаев нефатального инфаркта и инсульта у когорты больных, страдающих от мозгового коронарного атеросклероза.

Статины играют чрезвычайно важную роль в уменьшении серьезных осложнений ишемической болезни сердца при длительном наблюдении. Одним из грозных и наиболее опасных для жизни осложнений ишемической болезни является хроническая сердечная недостаточность. Установлено, что статины обладают свойством снижать частоту новых случаев сердечной недостаточности, как это видно из таблицы 3.

В исследовании 4S симвастатин сократил риск частоты новых случаев недостаточности кровообращения на 19%, в исследовании «Защита сердца» (HPS), выполненном в Великобритании, — на 30%, а правастатин — в исследовании CARE — на 21%. Это значит, что при длительном приеме статины обладают свойством уменьшать дисфункцию миокарда, поддерживать нормальную морфологию и насосную функцию миокарда, сохранять гемодинамику на удовлетворительном уровне без развития застойной сердечной недостаточности.

В нашей стране чрезвычайно неуважительно относятся к больным пожилого возраста. Многие считают, что разные общественные блага, в том числе и медицинская помощь, должны предоставляться лицам трудоспособного возраста. Подспудно, а иногда и явно ставится под сомнение возможность эффективной профилактики и лечения больных пожилого возраста, в том числе такими препаратами, как статины. В этом смысле показательным является исследование W. Aronov соавт. (2002), в ходе которого проводилось лечение 1410 больных, перенесших инфаркт миокарда после 80 лет. Больные были обоего пола с холестерином липидов низкой плотности >125 мг/дл. Одна группа больных инфарктом миокарда лечилась статинами (симвастатин — 89%, правастатин 10%, ловастатин — 1%), тогда как пациенты из второй группы не получали гиполипидемических средств. Срок наблюдения — три года. Новые случаи сердечной недостаточности в группе статинов развились в 31% случаев, в группе контроля — в 42%, что означает снижение риска у первых на 26%. Частота главной конечной точки «смерть + нефатальный инфаркт миокарда» соответственно в группах составила 46 и 72% (снижение риска «смерть + нефатальный инфаркт миокарда» — на 64% в пользу лечившихся статинами). Это лишний раз доказывает безосновательность подхода к пожилым людям как к терапевтически неперспективным, а также служит свидетельством высокой эффективности лечения пожилых людей статинами.

Статины, инсульт и деменции

Статины оказывают сильное влияние не только на коронарный, но и на мозговой атеросклероз. Под их воздействием во всех крупных клинических трайлах, проводившихся по программе вторичной профилактики, наблюдалось снижение числа инсультов и смертей от них.

В частности, в исследовании The Heart Protection Study (HPS) число инсультов у больных, получавших симвастатин, сократилось на 27% (2p<0,00001), а ишемических инсультов на 35%.

Кроме того, отмечено, что длительный прием статинов (от трех лет и более) приводит у лиц старше 50 лет к существенному снижению случаев сосудистой деменции (Jick соавт., 2000), в том числе развития болезни Альцгеймера (Wolozin соавт., 2000; Lacotelli соавт., 2003). Установлено также, что длительный прием статинов (более трех лет) препятствует развитию остеопороза и соответственно сокращает частоту переломов костей таза и бедренной кости у пожилых больных (Cumming и Bauer, 2000; Wang соавт., 2000). Статины снижают число заболеваний желчно-каменной болезнью вследствие уменьшения насыщения желчи холестерином (Batezon, 1990).

Статины и сахарный диабет

Статины оказывают благоприятное воздействие не только собственно на болезни сердца и сосудов, но также на другие заболевания, в частности на сахарный диабет. Известно, что при одинаковом уровне холестеринемии смертность среди пациентов, страдающих диабетом, в два-три раза выше, чем у остальных. Так, при нормальном уровне холестеринемии ≤ 4,7 ммоль/л (180 мг/дл) смертность равняется семи на 10 тыс., человек при таком же уровне холестеринемии у людей, имеющих сахарный диабет, показатель смертности увеличивается до 60 на 10 тыс. чел. (против семи человек на 10 тыс.; см. рисунок 2).

Поэтому больные сахарным диабетом требуют безотлагательного лечения статинами, независимо от уровня холестеринемии. Показано, что число новых случаев сахарного диабета у лиц, получавших статины по программе первичной профилактики, снизилось на 30% по сравнению с пациентами из группы плацебо (Friman et al., Circulation, 2001, 103, 357—362).

Как видно из таблицы 4, статины не только снижают число вновь регистрирующихся случаев сахарного диабета, но также существенно уменьшают смертность у людей, страдающих сочетанием коронарной болезни сердца с сахарным диабетом. При этом у таких больных эффективность статина гораздо выше, чем у пациентов с одной ишемической болезнью сердца. Это еще раз подтверждает, что всем больным сахарным диабетом необходимо лечение статинами, даже при нормальном значении холестерина и липидов низкой плотности. Иначе говоря, с определенной степенью достоверности можно утверждать, что статины являются антидиабетическим средством. К тому же установлено умеренное снижение уровня гликемии у больных сахарным диабетом при лечении аторвастатином (Д. Аронов, М. Бубнова, 2003).

Как видно из этого краткого обзора, статины являются уникальным средством, которое может быть эффективно использовано в программах первичной и вторичной профилактики и приводить к достоверному снижению смертности среди пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и другими атерогенными заболеваниями жизненно важных органов.

Таблица 4. Сахарный диабет, коронарный риск, статины.

• Наличие гипергликемии 110 мг/дл или сахарного диабета удваивает 10-летний коронарный риск.
• Инсулинорезистентность и вовлечение в него патологические механизмы и факторы (дислипидемия, гипертония, эндотелиальная дисфункция, атеросклеротические маркеры воспаления, прокоагуляционные факторы и др.), общие для СД и атеросклероза, являются главной причиной утяжеления их течения.
• Статины значительно уменьшают коронарный риск у больных сахарным диабетом, при этом:
  • правастатин на 25% 5 лет
  • ловастатин на 43% 5 лет
  • симвастатин на 55% 5 лет
  • аторвастатин на 58% 3 года
• Всем больным сахарным диабетом необходимо лечение статинами, даже при нормальном значении ХС ЛПНП