Рациональная нефропротекция у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом второго типа

Известно, что у 80% больных СД второго типа и у 35—40% пациентов с СД первого типа имеется эссенциальная гипертензия, которая становится мощным фактором прогрессирования почечной патологии при СД, превосходя по своей значимости метаболические факторы. Исходя из среднемировых уровней распространенности АГ и СД в популяции старше 20 лет (4% популяции), можно предположить, что в Москве живут примерно 320 тыс. больных сахарным диабетом второго типа и у 256 тыс. из них (80%) СД сочетается с АГ.

Эти цифры свидетельствуют о масштабе проблемы проведения рациональной нефропротекции. Диабетическая нефропатия (ДН) развивается у 40—45% больных СД первого и второго типов. Среди патофизиологических особенностей больных СД можно упомянуть нарушение циркадного ритма АД с уменьшением его физиологического снижения в ночные часы и ортостатическую гипотензию.

В развитии ПК большую роль играют мезангиальные клетки (МК). Известно, что АII стимулирует МК, потенцирует их сокращение, что приводит к снижению объемного кровотока через клубочек.

В последние годы установлен еще один механизм, благодаря которому АII потенцирует ПК, — это стимуляция синтеза альдостерона. Известно, что усиление синтеза АII приводит к росту уровня альдостерона. Сведения о роли альдостерона в организме за последние годы удалось существенно пополнить. Так, установлено, что помимо влияния на водно-электролитный обмен повышенный уровень альдостерона стимулирует функцию фибробластов и отложение в большом количестве коллагена. Этот процесс протекает во всех тканях организма, повышая жесткость миокарда, снижая функциональную активность поперечно-полосатой мускулатуры и, бесспорно, быстро уменьшая число функционирующих клубочков, т. е. приводит к сморщиванию почек (cм. рисунки 1, 2).

Важно помнить, что все перечисленные выше патологические процессы протекают одновременно, чем и предопределены необходимость проведения, а также сложность комплексной нефропротективной терапии.

Успехи в лечении СД привели к увеличению числа пациентов, доживающих до развития терминальной почечной недостаточности (ТПН).

Рисунок 3. Эпидемиология терминальной почечной недостаточности.

Данные, приведенные на рисунке 3, показывают, что удельный вклад СД в развитие ТПН равен 25,8%, а АГ — 42,3%, в то время как вклад гломерулонефрита и болезней мочевыводящих путей, которые традиционно рассматривались интернистами как ведущие причины ТПН, составляет 12,8%. Таким образом, большую часть пациентов, нуждающихся в нефропротекции, составляют наблюдающиеся у терапевта больные с АГ, а также с АГ в сочетании с СД второго типа.

Этот вывод особенно важен, если учесть, что в Москве всего 570 эндокринологических коек, обеспечивающих возможность госпитализации 8020 пациентов (А. И. Вялков, 2000) с различной эндокринологической патологией в год. Иными словами, обучение врачей-интернистов приемам проведения в повседневной практике рациональной нефропротекции сегодня можно считать насущной проблемой.

Изучение ДН имеет долгую историю.

• Первое описание ДН принадлежит Гиппократу. Со времен Гиппократа до 1800 г. поражение почек рассматривалось как первопричина СД.
• В 1801 г. Erasmus Darvin предположил, что существует обратная связь, обратив внимание на повышение белка в моче у длительно болеющих СД.
• В 1936 г. P. Kimmelstiel и C. Wilson составили морфологическую картину узелкового гломерулосклероза у пациентов СД, болевших более 15 лет и имевших отечный синдром, протеинурию, артериальную гипертонию и азотемию.
• До второй половины XX века ДН не придавали большого значения, так как до ТПН доживали единицы. Смертность в основном была связана с КБС или кетоацидозом.
• В послевоенные годы повсеместное внедрение инсулина породило эпидемию ДН, так как увеличилось число выживших больных СД. Методы лечения ДН включали сердечные гликозиды, ртутные мочегонные, диету и не были эффективными.
• 60-е годы - выполняется операция адреналэктомии.
• Конец 60-х годов - появление хронического диализа. Смертность при хроническом диализе - 80% в год.
• 70-е годы - формируются "изгнанники медицины" (R. Lillehei) - период абсолютно неэффективной терапии.
• Середина 80-х годов - благодаря работам B. Brenner, T. Hosteffer, G. Viberti, C. Mogensen формируется современная концепция повреждения почек при СД и определяются принципы лечения ДН.

Начиная с середины 80-х гг. в повседневную практику внедряется классификация ДН (см. таблицу 1).

Важность этой классификации заключается, в первую очередь, в том, что она не только отражает современный уровень знания патогенеза ДН, но и подводит к необходимости начала ее лечения в доманифестную стадию, т. е. на первой и второй стадиях. Следовательно, в арсенале врача-интерниста должны быть методы диагностики микроальбуминурии (МАУ).

С начала 80-х гг. выполнены многочисленные исследования, посвященные поиску оптимального базового препарата для нефропротекции. Обобщенные результаты исследований, выполненных с иАПФ, приведены на рисунке 5.

Показано, что регулярный прием иАПФ приводит к достоверному и значимому снижению таких важных показателей, как удвоение концентрации креатинина, потребность в гемодиализе, необходимость трансплантации почки, что рассматривается как эквивалент нефротической смерти.

Анализ сроков, за который уровень креатинина удвоился или в два раза снизилась выделительная функция почки, показал, что за 12 месяцев концентрация креатинина выросла в два раза у 25% получавших иАПФ и у 43% больных, не получавших такой терапии. Особенно важно отметить, что число случаев наступления комбинированного показателя (смерть+гемодиализ) за пять лет регулярной терапии иАПФ снизилось на 50%.

Таким образом, иАПФ рассматриваются как базовая терапия в проведении нефропротекции.

Данные метаанализа подтверждают результаты исследования Micro-HOPE, главный вывод которого — применение иАПФ у больных с СД и факторами риска КБС приводит к снижению сердечно-сосудистой смертности, случаев инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения, замедляет прогрессирование нефропатии. Иными словами, терапия иАПФ оказывает системный эффект на течение кардиоренального континуума, замедляя время наступления или предотвращая сердечно-сосудистые события, а также оказывая нефропротективное действие.

Положительную роль иАПФ продемонстрировали и отечественные исследования, посвященные влиянию иАПФ на выраженность МАУ. Итог 12-месячного применения иАПФ выражался в достоверном снижении исходного уровня МАУ 30—100 мг/сутки на 50,5%, а исходного уровня МАУ 200—300 мг/сутки — на 37%. Этот эффект иАПФ развивался на фоне нормализации и стабилизации уровня АД.

Этот клинический эффект абсолютно ясен, поскольку связующим звеном кардиального и почечного континуумов является повышенный уровень AII.

Наличие системного эффекта иАПФ доказало также исследование ABCD, в ходе которого анализировались результаты воздействия на больных СД второго типа антагониста кальциевых каналов нисолдипина и иАПФ эналаприла. Было выявлено, что терапия иАПФ у таких больных более действенна, чем лечение антагонистом кальциевых каналов (соотношение частоты фатального и нефатального ИМ составило 25 : 5). Эти данные еще раз подтвердили, что иАПФ можно считать базовыми препаратами нефропротекции.

Вместе с тем, известно, что терапия иАПФ может отрицательно влиять на функцию почек. В связи с этим критерием выбора конкретной лекарственной формы иАПФ является скорость клубочковой фильтрации (СКФ). При значениях СКФ менее 60 мл/ч препаратом выбора может служить иАПФ с двойным путем выведения (почками и желудочно-кишечным трактом). В данном случае речь идет о фосиноприле.

Важно отметить, что сопоставление иАПФ и других гипотензивных препаратов в качестве базовых лекарственных средств, применяемых у больных с СД второго типа, в ходе таких исследований, как CAPPP (каптоприл и бета-блокаторы) и FACET, показало, что иАПФ имеют в этом случае неоспоримое преимущество.

Важность воздействия на уровень AII при проведении нефропротекции удалось показать в ходе исследования RENAAL. В рандомизированном двойном слепом исследовании RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-Insulin dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan), в которое включались пациенты с СД второго типа и ДН, добавление лозартана к стандартной антигипертензивной терапии значительно (на 28%) снижало риск развития терминальной почечной недостаточности и на 25% — риск увеличения в два раза концентрации креатинина. При этом уровень смертности достоверно не снижался. На 32% уменьшалась потребность в госпитализациях в связи с сердечной недостаточностью (см. таблицу 2).

Определяя тактику ведения пациента с АГ и СД, прежде всего следует решить, до какого уровня необходимо снижать АД? В ходе исследования HOT (см. таблицу 3) было определено, что при достижении более низких уровней диастолического артериального давления (ДАД) происходит значимое снижение показателя частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Минимальное количество таких осложнений зафиксировано при уровне ДАД 80 мм рт. ст.

Метаанализ исследований UKPDS (1148 пациентов), HOT (1501 пациент), ABCD (950 пациентов), MDRD (585 пациентов) показал, что оптимальная нефропротекция достигается при уровне АД 127/83 мм рт. ст.

В 2000 г. был опубликован метаанализ B. Bakris, показавший, что у всех больных с СД второго типа и АГ происходит снижение СКФ, однако темп снижения СКФ зависит от уровня АД. Так, при уровне среднего давления 95—99 мм рт. ст. (соответствует уровню менее 130/80 мм рт. ст.) снижение скорости СКФ составляет 2 мл/мин/год, а при уровне среднего давления 104—110 мм рт. ст. (соответствует уровню АД 140/90 мм рт. ст.) — 8 мл/мин/год. Таким образом, прирост САД на 10 мм рт. ст. сокращает продолжительность жизни клубочка примерно в четыре раза. При выраженном уровне протеинурии (больше 1 г за 24 ч) уровень целевого АД должен быть меньше или равен 120/75 мм рт. ст.

Практика показывает, что монотерапия эффективна в достижении целевого АД примерно у 10% больных. В связи с этим встает вопрос о втором препарате (комбинированная терапия) для проведения эффективной коррекции уровня АД. Сегодня считается, что к иАПФ целесообразно присоединять антагонист кальциевых каналов из группы верапамила. При этом должен быть препарат пролонгированного высвобождения.

Второе направление медикаментозной нефропротекции — жесткий контроль дислипидемии. Целевым уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) считается показатель менее 3 ммоль/л, а триглицеридов (ТГ) — менее 1,7 ммоль/л. Ориентиром для выбора препарата могут служить рекомендации ADA, 2003 г.

• Снижение уровня ЛПНП:
  • препараты первого выбора - ингибиторы HMG CoA редуктазы (статины);
  • препараты второго выбора - гемфиброзил или фенофибрат;
  • повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).
• Коррекция стиля жизни (снижение веса, увеличение физической активности, прекращение курения):
  • никотиновая кислота или фибраты с осторожностью;
  • снижение уровня ТГ.
• Контроль уровня глюкозы - приоритет:
  • дериваты фиброевой кислоты - гемфиброзил, фенофибрат;
  • статины умеренно эффективны в высоких дозах у пациентов, имеющих высокий уровень ЛПНП;
  • комбинированная гиперлипидемия.
• Препараты первого выбора - строгий контроль уровня глюкозы и статины в высоких дозах:
  • препараты второго выбора - строгий контроль уровня глюкозы + статины плюс дериваты фиброевой кислоты (гемфиброзил, фенофибрат);
  • препараты третьего выбора - строгий контроль уровня глюкозы + инонообменные смолы + дериваты фиброевой кислоты (гемфиброзил, фенофибрат) или строгий контроль уровня глюкозы плюс статины + никотиновая кислота.

Таким образом, адекватная нефропротекция — это комплексный подход к лечению пациента. Залогом успеха проводимой терапии является жесткий контроль уровня глюкозы. Этапы нефропротекции представлены в таблице 4.

Количественный анализ проводимой нефропротекции, т. е. мониторинг показателей функционального состояния почки, уровня липидов крови, уровня АД и веса пациента, требует постоянного контакта врача и пациента. В соответствии с рекомендациями ADA, следует ориентироваться на следующие уровни перечисленных показателей, представленные в таблице 5.

В настоящее время иАПФ занимают устойчивые позиции в лечении гипертонической болезни. Эти препараты оказывают нефропротективный эффект и не вызывают патологических сдвигов в метаболизме, поэтому они хорошо сочетаются с лекарственными средствами других классов.

На сегодняшний день наиболее популярны у лечащих врачей такие иАПФ, как: капотен, моноприл, капозид (Бристол-Майерс Сквибб), энап (КРКА), ренитек (Мерк Шарп и Доум), престариум (Сервье), энам (Доктор Реддис), берлиприл 5 (Берлин-Хеми), моэкс, моэксиприл (Шварц Фарма), синоприл (Эджзаджибаши), листрил (Торрент).

Таблица 2. Исследование RENAAL.

• имеет прекрасную переносимость
• проявляет эффект кардио- и ренопротекции
  • 28% снижения риска ТС ХПН
  • 32% снижения риска госпитализации по причине ХСН
  • 35% уменьшения протеинурии
• снижает затраты на лечение

Таблица 4. Этапы нефропотекции.

• Контроль уровня ХС крови с достижением целевого уровня.
• Применение статинов и фибратов иАПФ, гипотензивных препаратов с достижением целевого уровня АД
• Контроль уровня глюкозы. Целевой уровень
• Пероральное применение препаратов или введение инсулина

Обратите внимание!

• У 80% больных СД второго типа и у 35-40% пациентов с СД первого типа имеется эссенциальная гипертензия,
• В Москве живут примерно 320 тыс. больных сахарным диабетом второго типа и у 256 тыс. из них (80%) СД сочетается с АГ.
• Регулярный прием иАПФ приводит к достоверному и значимому снижению таких важных показателей, как удвоение концентрации креатинина, потребность в гемодиализе, необходимость трансплантации почки