Кардиомиопатии при первичной митохондриальной патологии. Подходы к лечению

Чем характеризуются митохондриальные заболевания? Какие диагностические критерии позволяют предположить развитие КМ, связанных с энергетической несостоятельностью митохондрий? Какие препараты используются для коррекции кардиомиопатии при первичной ми




Чем характеризуются митохондриальные заболевания?
Какие диагностические критерии позволяют предположить развитие КМ, связанных с энергетической несостоятельностью митохондрий?
Какие препараты используются для коррекции кардиомиопатии при первичной митохондриальной патологии?

Кардиомиопатии (КМП) у детей относятся к тяжелым заболеваниям миокарда с непрерывно прогрессирующим течением и с высокой смертностью [1-3]. До последнего времени научные разработки по этой патологии были направлены на совершенствование методов диагностики заболевания, определение стадий клинического течения и поиск новых лекарственных препаратов для лечения недостаточности кровообращения [4-8].

Достижения медицинской науки за последние десятилетия в области медицинской генетики, биохимии и клинической морфологии помогли идентифицировать среди ранее недифференцированных патологических состояний новый класс митохондриальных заболеваний, обусловленных глубокими дефектами структуры и функции митохондрий [9, 10]. Развитие представлений о митохондриальной патологии позволило значительно расширить современные воззрения на патогенез заболеваний миокарда. Появилась возможность выделить особую группу метаболических митохондриальных КМП, что способствовало разработке дифференцированной специфической терапии.

Митохондриальные заболевания характеризуются полиорганностью поражения и проявляются в первую очередь поражением скелетных мышц, вовлечением в патологический процесс других органов и тканей (мозга, сердца, печени, почек) вариабельно, что приводит к гетерогенной клинической картине [9-14]. Описаны КМП при типичных митохондриальных заболеваниях: синдромах MERRF [11, 13, 14], MELAS [14-17], Кернса-Сейра [17, 18], митохондриальной миопатии [19]. Вместе с тем митохондриальная дисфункция может быть не только причиной развития полиорганной патологии, но и проявляться преимущественным поражением миокарда.

Экспериментальными и клиническими исследованиями последних лет установлено, что при так называемых «идиопатических» кардиомиопатиях происходят нарушения окислительного фосфорилирования, связанные со снижением активности митохондриальной электронно-транспортной системы вследствие мутации митохондриальной или ядерной ДНК. Существует предположение, что митохондриальная дисфункция может являться патогенетической основой кардиомиопатий, считающихся «идиопатическими» [14, 20-23]. Митохондриальные КМП могут быть определены как заболевания миокарда, сопровождающиеся структурными, количественными и функциональными нарушениями митохондрий либо комбинацией этих нарушений [14, 20-23]. Установлено, что основой формирования митохондриальных КМП являются мутации митохондриальной ДНК [20, 24-27]. Делеция, или точковая мутация, митохондриальной ДНК была выявлена в исследовании, проведенном Ито Т. (1992) [24] среди больных с гипертрофической или дилатационной кардиомиопатией и синдромом MELAS (митохондриальная миопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды). Суомалайнен (1992) [26] приводит наблюдения за женщиной и ее сыном с дилатационной кардиомиопатией, обусловленной мутацией митохондриальной ДНК. Casali с соавт. (1995) [27] описывает новую мутацию митохондриальной ДНК в позиции 4300 tRNA(Ile), ассоциирующейся с ГКМП и материнским наследованием.

Мутации митохондриальной ДНК приводят к нарушению транспорта электронов вследствие патологии комплексов цепи дыхательных ферментов, что фенотипически проявляется КМП. Так, описаны КМП при дефиците цитохром С-оксидазы [28], снижении активности I и IV или II и III комплексов цепи дыхательных ферментов митохондрий [29], низкой активности пальмитоил-коэнзим А дегидрогеназы, связанной со снижением функции ацетил-коэнзим А дегидрогеназы длинных цепей [30].

В отечественной детской кардиологической практике митохондриальные КМП при жизни диагностируются недостаточно достоверно или остаются нераспознанными. Отсутствуют критерии дифференцированного подхода к обследованию больных с КМП для выявления митохондриальной недостаточности, не разработаны пути метаболической коррекции нарушений клеточной энергетики.

Мы наблюдали 16 больных с митохондриальными синдромами Кернса-Сейра (8 детей), Барта (1), MELAS (2), MERRF (1), гистиоцитарной КМП (1), карнитиновой КМП (2), с дефицитом II комплекса цепи дыхательных ферментов КМП (1 больной).

Программа исследования включала электрокардиографию, рентгенографию грудной клетки, суточное холтеровское мониторирование, допплер-эхокардиографию, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) сердца, неинвазивную оценку перфузии и метаболизма миокарда, морфологический анализ биоптатов скелетной мышцы, биохимическое определение в крови уровня лактата и пирувата. По показаниям проводились электромиография и электроэнцефалография.

Синдром Кернса-Сейра впервые описан Кернсом в 1946 году как заболевание с характерным клиническим симптомокомплексом: прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия, КМП с нарушением проводящей системы и развитием полного атриовентрикулярного блока. Более детальное изучение этого заболевания принадлежит Сейру, в связи с чем с 1956 года этот симптомокомплекс получил называние синдрома Кернса-Сейра. Пониманию природы синдрома способствовали молекулярно-генетические исследования и обнаружение мутаций митохондриальной ДНК [23, 31-34]. Впервые гистохимические и ультраструктурные изменения мышечных волокон в виде феномена «рваных» красных волокон (RRF), являющиеся важным критерием митохондриальной патологии, при синдроме Кернса-Сейра были обнаружены в 1972 году в работе Олсона и соавт. [35].

По нашим данным, при синдроме Кернса-Сейра при световой биопсии скелетных мышц феномен RRF определяется в 25% мышечных волокон. Обнаруживаются и другие маркеры митохондриальной патологии: субсарколемальные скопления липидов, гликогена, кальция. Электронная микроскопия выявляет нарушения структуры митохондрий: отсутствует часть митохондриальных крист, нарушено их обычное расположение (рис. 1).

Рисунок 1. Синдром Кернса-Сейра.
А. Крупная митохондрия с деструкцией большинства крист и наличием сегмента параллельно лежащих, регенирирующих крист. ЭМ.х110 000
Б. Наличие субсарколеммальных полос продуктов реакции на СДГ в поперечно срезанных мышечных волокнах. Феномен RRF. Ув. 250

Клиническая манифестация синдрома Кернса-Сейра относится ко второму или даже третьему десятилетию жизни. Этот феномен объясняется тем, что суммарная функция митохондрий в течение длительного времени может оставаться удовлетворительной [36]. При этом, чем раньше проявляется заболевание, тем оно носит более генерализованный характер и имеет худший прогноз. Диффузные патологические изменения в митохондриях различных органов и тканей объясняют мозаичность клинической картины с вовлечением различных органов и систем. Отмечается задержка физического и полового развития. Изменения со стороны кожи проявляются ихтиозом с очагами гиперпигментации. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата характеризуются вальгусной девиацией голеней и высоким сводом стопы. Наиболее выраженной является патология со стороны глаз. Характерны наружная офтальмоплегия с птозом различной степени выраженности, пигментный ретинит или пигментная дегенерация сетчатки. Птоз — наиболее типичный признак [10]. Один из наиболее частых симптомов — мозжечковая атаксия. У многих больных наблюдается умственная отсталость, однако степень снижения интеллекта варьирует от умеренно выраженной до прогрессирующей деменции. Описан случай инфаркта мозга у больного с синдромом Кернса-Сейра [37]. Нарушения со стороны эндокринной системы включают дефицит гормона роста, гипоганодизм, сахарный диабет, гипопаратиреоз, нарушение адреналового обмена [31, 38 ].

Изменения сердечно-сосудистой системы являются облигатной составляющей клинического симптомокомплекса синдрома Кернса-Сейра. Варианты и степень выраженности нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы определяют тяжесть течения и прогноз синдрома Кернса-Сейра. Эти изменения в большинстве случаев затрагивают проводящую систему сердца. В исследованиях Мюллера с соавт. [39] обосновано преимущественное поражение проводящей системы сердца по сравнению с миокардиальными нарушениями у больных с синдромом Кернса-Сейра, большей представленностью мутаций митохондриальной ДНК в проводящей системе сердца в отличие от клеток сократительного миокарда. Так, частота мутаций митохондриальной ДНК у пациентов с синдромом Кернса-Сейра в клетках проводящей системы составляет 35-40% по сравнению с клетками сократительного миокарда — 10-20% [40]. Поражение проводящей системы сердца чаще всего характеризуется полным атриовентрикулярным блоком. В ряде случаев патология со стороны сердечно-сосудистой системы при синдроме Кернса-Сейра долгое время остается нераспознанной [41]. Иногда врачи проявляют серьезную озабоченность только при появлении полной атриовентрикулярной блокады, приводящей к резкой брадикардии, длительным паузам сердечного ритма с развитием синкопальных состояний — приступов Морганьи-Адамса-Стокса. Наличие полного атриовентрикулярного блока, не купированного своевременно имплантацией искусственного водителя ритма, является непосредственной причиной гибели этих пациентов [38, 41]. С другой стороны, даже имплантация искусственного водителя ритма не гарантирует благополучного прогноза. Так, Н. А. Белоконь с соавт. (1988) [42] обследовали ребенка с синдромом Кернса-Сейра, у которого на фоне полной атриовентрикулярной блокады частота сердечных сокращений уменьшалась до 28 в минуту, что сопровождалось развитием синкопальных состояний и потребовало имплантации искусственного водителя ритма. Однако, несмотря на это, больной умер через 9 лет от прогрессирующей сердечной недостаточности при удовлетворительном функционировании пейсмекера. Полная атриовентрикулярная блокада помимо угрозы возникновения приступов Морганьи-Адамса-Стокса приводит к возникновению миокардиальной дисфункции с последующим возможным развитием недостаточности кровообращения [38, 41]. Акэйк М. с соавт. (1997) подчеркивают, что высокий риск возникновения миокардиальной недостаточности на фоне полного атриовентрикулярного блока диктует необходимость имплантации пейсмекера типа DDD в ранние сроки, не дожидаясь опасных для жизни нарушений в проводящей системе сердца [43].

Под нашим наблюдением находилось 8 пациентов с синдромом Кернса-Сейра. Изменения со стороны проводящей системы не всегда манифестируют полным атриовентрикулярным блоком, возможно постепенное нарастание изменений со стороны проводящей системы сердца, что наблюдалось в 4 случаях. Степень поражения сердечно-сосудистой системы широко варьирует от дистального нарушения проведения по правой или левой ножке пучка Гиса до полной атриовентрикулярной блокады. Поражения проводящей системы сердца носят непрерывно прогрессирующий характер — они начинаются с дистальной блокады ножек пучка Гиса, распространяясь на атриовентрикулярный и синусовый узлы с развитием полной атриовентрикулярной блокады и синдрома слабости синусового узла.

Нарушения проводящей системы сердца при синдроме Кернса-Сейра могут сочетаться с изменениями в миокарде по типу КМП. Возможно формирование как дилатационной (3 из 8 наблюдений), так и гипертрофической симметричной необструктивной кардиомиопатии (2 из 8). Наиболее тяжелое поражение сердечно-сосудистой системы отмечено у девочки 15 лет с синдромом Кернса-Сейра. Наблюдалось диффузное прогрессирующее поражение проводящей системы сердца, начиная с дистальной двухпучковой блокады ножек пучка Гиса и транзиторной атриовентрикулярной блокады 1-й степени с последующим развитием блокады правой и левой ножек пучка Гиса до полной атриовентрикулярной блокады с длительностью периодов асистолии от 3 до 4 секунд и возникновением жизнеугрожающих синкопальных состояний — приступов Морганьи-Адамса-Стокса, что потребовало экстренной трансплантации искусственного водителя ритма. После имплантации ЭКС частота сердечного ритма составила 86 ударов в минуту. Нарушения проводящей системы сердца сопровождались развитием КМП, сочетающей как дилатацию полости левого желудочка, так и симметричную гипертрофию левого желудочка без обструкции. Особенности данного процесса следующие: развитие выраженной миокардиальной дисфункции, резкое снижение контрактильной способности миокарда и наличие обширных ишемических изменений в области переднебоковой стенки левого желудочка (деформация желудочкового комплекса по типу QS V1-5). Развитие миокардиальной дисфункции, снижение сократительной способности миокарда, распространенные ишемические изменения резко ухудшают прогноз течения синдрома Кернса-Сейра.

Синдром MELAS (митохондриальная миопатия — энцефалопатия — лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды)

В основе патогенеза синдрома лежат точковые мутации митохондриальной ДНК. Мутация наиболее часто встречается в скелетной и сердечной мышцах, печени, почках, поджелудочной железе, мозжечке и коре больших полушарий [14]. Дебют заболевания вариабелен, наиболее часто это происходит между 6 и 10 годами. Экстракардиальными клиническими симптомами являются судороги, рецидивирующие головные боли, рвота, анорексия, непереносимость физических нагрузок, инсультоподобные эпизоды, деменция, миопатический симптомокомплекс, признаки периферической невропатии. При компьютерной томографии головного мозга выявляются зоны инфарктов, преимущественно в области гемисфер, что и обусловливает неврологическую симптоматику.

Под нашим наблюдением находились два пациента с синдромом MELAS. В одном из этих случаев наследственность отягощена. Старший ребенок умер в возрасте 10 лет (отмечались атрофия зрительного нерва, периодическая рвота, частые мигренеподобные головные боли, выраженная мышечная слабость, утомляемость, косоглазие), у матери — частые головные боли, непереносимость физических нагрузок. Дебют заболевания в том и другом случае относился к 8 годам. Первые симптомы — частые мигренеподобные головные боли, сопровождающиеся тошнотой и рвотой. Изменения неврологического статуса характеризовались мышечной слабостью, повышенной утомляемостью при физической нагрузке, нарушением походки: пошатывание при ходьбе, неуверенность при выполнении координационных проб. Впоследствии развились атаксия, нарушение речи (дизатрия, моторная дислалия), частые мигренеподобные головные боли, двустороннее снижение слуха, судорожные подергивания левой половины лица, сонливость. В 9 лет появились эпизоды тошноты, рвоты, снижения аппетита, усилились мигренеподобные головные боли. В 10 лет на фоне подъема температуры возник эпилептический статус, затем приступы стали чаще сопровождаться потерей сознания, клоническими подергиваниями левых конечностей и заведением левого глазного яблока кнаружи. Частота приступов в течение года нарастала, и в 12 лет возник инсультоподобный эпизод, в левых конечностях развился стойкий гемипарез. В одном случае отмечалось снижение остроты зрения. На ЭЭГ определялась пароксизмальная активность в виде групп острых волн с преимущественной локализацией в левой теменно-затылочной области. МРТ мозга: ишемические очаги в области головки хвостатого ядра и в белом веществе головного мозга кнаружи от внутренней капсулы слева. Нарушения зрения больше были характерны для девочки — отмечались снижение остроты зрения и частичная атрофия зрительного нерва. В 10 лет появились расходящееся косоглазие, птоз левого века, мелкоамплитудный горизонтальный нистагм, слабость конвергенции с обеих сторон. По данным аудиометрии, отмечалась двусторонняя нейросенсорная тугоухость.

Рисунок 2. ЭхоКГ — дилатация полости левого желудочка (КДДлж = 56 мм), снижение сократительной способности миокарда (фр. выброса 0,34)

В одном случае изменения со стороны сердца характеризовались симметричной ГКМП (Тзслж = Тмжп = 11 мм при норме 7 мм). Отмечались нарушения ритма — эктопический предсердный ритм, суправентрикулярная экстрасистолия — по типу три- и квадригеминии, нарушение процессов реполяризации. Наиболее тяжелое течение заболевания отмечено у девочки 12 лет с дилатационной КМП. По данным ЭКГ, резко выраженная синусовая тахикардия, нарушение процессов реполяризации миокарда. Результаты ЭхоКГ выявили дилатацию левого желудочка (КДД = 56 мм при норме 40 мм), снижение контрактильной способности миокарда (ФВ = 0,34 при норме 0,60) (рис. 2). По данным позитронно-эмиссионной томографии, отмечена дилатация полостей левого и правого желудочков, резкое снижение метаболизма глюкозы в миокарде (накопление FDG18 стенками миокарда резко снижено во всем миокарде, невозможно выделить стенки и полости левого желудочка К FDG18= 0,6-1,1 при норме 2,5, реакция на нагрузку глюкозой отсутствует) на фоне нормальной перфузионной способности миокарда (рис. 3). Зафиксировано выраженное снижение активности цикла Кребса.

Рисунок 3. Нарушение метаболизма глюкозы в миокарде, по данным позитронно-эмиссионной томографии при синдроме Барта. Перфузия миокарда в пределах нормы. Снижение метаболизма глюкозы — накопление FDG18 снижено (К FDG18 =1,4 при норме 2,5)

По данным биохимического анализа крови, в том и другом случае отмечалось повышение содержания молочной и пировиноградной кислот: содержание молочной кислоты в исходе — 2,8 ммоль/л, через час после нагрузки глюкозой — 3,0, через 3 часа — 3,2 ммоль/л ; содержание пировиноградной кислоты в исходе — 0,34 ммоль/л (норма 0,05-0,09), через час — 0,28, через 3 часа — 0,24 ммоль/л; рН — 7,38. По данным биопсии скелетной мышцы, размеры большинства мышечных волокон не изменены, имелись участки атрофии — до 20%, в них отмечены регионарные некрозы и локальные участки повышения регенераторной активности по интраволоконному типу. В 35% мышечных волокон при окраске на сукцинатдегидрогеназу определяется выраженный позитивный феномен RRF (рис. 3). При электронной микроскопии выявляются типичные участки пролиферирующих митохондрий. Гликоген и липиды распределены равномерно, в значительном количестве определяются конгломераты кальция. Цитохимическое исследование обнаружило снижение активности СДГ в лимфоцитах периферической крови — 13 ед. (норма 19-22 ед.).

Cиндром MERRF (миоклонус-эпилепсия и инфаркт мозга, RRF-волокна)

Сочетание миоклонус-эпилепсии с «рваными» красными волокнами скелетных мышц обнаружили в 1973 году Циарис с соавторами, но в качестве синдрома MERRF он был описан Фукухарой и его соавторами в 1980-м. В основе синдрома MERRF лежит точковая мутация в позиции 8344 в гене лизиновой tРНК. При этом снижается синтез белка, кодируемый митохондриальной ДНК, в первую очередь это касается субъединиц цитохромоксидазы. Заболевание наследуется по митохондриальному (материнскому) типу. Дебют MERRF вариабелен — от 3 до 63 лет. Экстракардиальными симптомами, доминирующими в клинической картине, являются миоклонус-эпилепсия, атаксия, деменция, потеря слуха и мышечная слабость. С этих же симптомов заболевание может манифестировать. При компьютерной томографии головного мозга выявляются множественные церебральные инфаркты. Именно эти изменения и обусловливают основную неврологическую симптоматику. В биоптатах скелетных мышц обнаруживаются типичные RRF. Ферментно-гистохимический анализ выявляет недостаточность цитохром С-оксидазы. При электронной микроскопии наблюдаются увеличение размеров митохондрий, их деформация, липидные включения [13].

Под нашим наблюдением находился ребенок с синдромом MERRF. Изменения со стороны сердца характеризовались симметричной гипертрофической КМП (Тзслж = Тмжп = 12 мм при норме 7 мм). Отмечался синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, что создавало предпосылки для возникновения жизнеугрожающих состояний.

Синдром Барта (кардиомиопатия с нейтропенией и гипостатурой)

В последнее десятилетие постоянно расширяется реестр митохондриальных болезней. В 1983 году П. Г. Барт и соавторы описали Х-сцепленный рецессивный фенотип, проявляющийся сочетанием скелетной миопатии, кардиомиопатии, задержки роста с нейтропенией в раннем возрасте. Наследование заболевания Х-сцепленное рецессивное. О митохондриальной природе заболевания говорят резко выраженные нарушения строения митохондрий мышечной, сердечной ткани и других органов. Заболевание возникает в раннем возрасте, на 5-7-м месяце жизни. Дети с данной патологией имеют низкий вес при рождении и в дальнейшем инфантильный соматотип (весо-ростовые показатели соответствуют 3-5 центилям), характерно отставание костного возраста от паспортного на 1-2 года. Заболевание манифестирует миопатическим синдромом. Изменения со стороны сердца могут характеризоваться как симметричной гипертрофической, так и дилатационной кардиомиопатией. Именно степень поражения сердечной мышцы определяет тяжесть и прогноз заболевания.

Нами наблюдался мальчик с синдромом Барта. Впервые изменения со стороны сердца были выявлены в 1,5 года в виде симметричной необструктивной гипертрофической КМП. По данным эхокардиографии, толщина межжелудочковой перегородки — 12 мм, задней стенки левого желудочка — 10 мм при норме 5 мм. При обследовании через год отмечено нарастание степени гипертрофии миокарда (толщина задней стенки левого желудочка — 13 мм, толщина межжелудочковой перегородки — 11,8 мм при норме 5,5 мм). На ЭКГ — повышение электрической активности левого желудочка, снижение процесса реполяризации в миокарде (рис 4).

Рисунок 4. Нарушение метаболизма миокарда, по данным позитронно-эмиссионной томографии при синдроме MELAS. Нормальная перфузия. Накопление FDG18 резко снижено. Снижение активности цикла Кребса. Снижение энергетического метаболизма вне связи с его кровоснабжением

Основными клиническими симптомами являлись задержка физического (рост <3 центилей, масса <10 центилей) и психомоторного развития и повышенная утомляемость, отмечено умеренное отставание психоречевого развития. В неврологическом статусе определялись гипомимия лицевых мышц, периодическое поперхивание, нарушение произношения некоторых звуков. Выражены общая мышечная гипотония и гипотрофия, снижение силы мышц.

Сухожильные рефлексы снижены, больше в верхних конечностях. Походка изменена по типу утиной, ребенок с трудом поднимается по лестнице. В психологическом статусе отмечена легкая задержка психического развития — IQ 80 ед. Электронейромиография: повышение числа полиморфных потенциалов, диффузные изменения нервно-мышечного характера, миопатический тип кривой. Компьютерная томография головного мозга — картина «пустого» турецкого седла. Содержание в крови тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы было в пределах нормы. При проведении пробы с клофелином дефицита соматотропного гормона не обнаружено. Рентгенография трубчатых костей выявила остеопороз. Лейкоцитарная формула по типу нейтропении. Проведенное биохимическое обследование ребенка выявило гипогликемию (2,0-3,12 ммоль/л при N = 3,3–5,7). Отмечалось повышение уровня молочной кислоты в сыворотке крови до 2,63 ммоль/л (при N = 1,0–1,7 ммоль/л), после нагрузки глюкозой содержание молочной кислоты повысилось до 4,16 ммоль/л, а также отмечался высокий уровень пировиноградной кислоты в крови (0,17-0,23 ммоль/л при N = 0,05–0,09 ммоль/л). Выявлено нарушение экскреции органических кислот, возникающее у больных с синдромом Барта как следствие недостаточности митохондриальных энергетических процессов. Наблюдается низкое содержание карнитина.

Митохондриальный генез патологии подтвержден данными биопсии скелетной мышцы. Ребенку были назначены следующие препараты: L-карнитин — 500 мг/сут, цитомак — 4,0 в/м 4 курса в год, коэнзим Q10 — 60 мг/сут, ноотропил — 0,4 г/сут. При своевременной заместительной терапии препаратами, улучшающими энергетический обмен в сочетании с диетой с низким содержанием жиров, были отмечены положительная динамика со стороны сердечно-сосудистой системы, уменьшение миопатического синдрома, улучшение показателей физического развития, уменьшение степени гипертрофической кардиомиопатии, нормализация толщины межжелудочковой перегородки (до 7,5 мм) и задней стенки левого желудочка (до 7 мм), а также снижение экскреции жирных кислот.

Карнитиновая кардиомиопатия

Было установлено, что КМП могут сочетаться с резким снижением уровня карнитина в митохондриях [44, 45]. В ряде случаев причиной ДКМП у детей может быть генетический дефект транспорта карнитина [46]. Изолированная карнитиновая КМП клинически проявляется с 3-5 месяцев, имеет плохой прогноз, смерть наступает внезапно вследствие метаболического стресса. Асистолия связана с тяжелой гипогликемией, возможна патологическая брадикардия, sinus-arrest из-за блокады выхода [45]. Клинически отличить карнитиновую КМП от дилатационной аутоиммунного генеза сложно. Дифференциальной диагностике помогают следующие клинико-инструментальные показатели. Обычно при дилатационной кардиомиопатии наблюдаются изолированная дилатация полостей без явлений гипертрофии и выраженная гипокинезия стенок левого желудочка. При карнитиновой КМП наряду с гипертрофией миокарда отмечаются дилатация левого желудочка и явления фиброэластоза эндокарда. Характерными изменениями на ЭКГ являются «гигантские» зубцы Т в левых грудных отведениях, превышающие зубец R желудочкого комлекса [47].

Рисунок 5. Карнитиновая ДКМП. ЭхоКГ. Высокий вольтаж QRS, смещение ST, высокий положительный двугорбый Т больше зубца R, гипертрофия желудочков КДДлж= 65 мм, атриомегалия, фракция выброса — 0,20, гипокинез и дискинез, митральная регургитация 2-3-й ст.

Нами наблюдались 2 больных с карнитиновой КМП. Приводим одно из наблюдений. Больной А. 9 лет с карнитиновой недостаточностью, вызвавшей развитие дилатационной кардиомиопатии. В возрасте 7 лет стал жаловаться на повышенную утомляемость, слабость, потливость, появились жалобы на частые боли в животе, выраженный миопатический синдром. Тогда же отмечались признаки недостаточности кровообращения: одышка, сердцебиения, гепатомегалия. При рентгенологическом обследовании выявлено увеличение размеров сердца, в основном за счет левых отделов, КТИ до 56%. По данным ЭКГ, выявлено повышение электрической активности миокарда левого желудочка. В стационаре по месту жительства был поставлен диагноз: ДКМП. Назначено лечение: преднизолон, мочегонные, ККБ и поляризующая смесь. Однако терапия оказалась неэффективной, нарастали явления недостаточности кровообращения. Увеличивалась дилатация левого желудочка, границы сердца расширены влево до переднеаксиллярной линии; на ЭКГ — синусовая тахиаритмия, гипертрофия левых отделов сердца, резко выраженные ишемические нарушения в виде «гигантских» зубцов Т. На ЭхоКГ — расширение полости левого желудочка (КДДлж = 66 мм при норме 41 мм), снижение сократительной способности миокарда (ФВ = 0,32), симметричная гипертрофия стенок левого желудочка (Тзслж = Тмжп = 12 мм при норме 8 мм), легочная гипертензия. УЗИ брюшной полости: гепатомегалия, расширение печеночных вен. На основании выраженного миопатического синдрома, снижения толерантности к физической нагрузке, гепатомегалии, рефрактерной к применению дигоксина и мочегонных препаратов, изменений со стороны сердца в виде сочетания дилатации левого желудочка, снижения контрактильной способности миокарда с явлениями гипертрофии стенок левого желудочка, усиления сигнала от эндокарда и специфических изменений на ЭКГ в виде «гигантских» зубцов Т возникло подозрение о развитии карнитиновой кардиомиопатии (рис. 5). В целях верификации диагноза был определен уровень карнитина в плазме. Он был снижен до 18 ммоль/мл при норме 25 ммоль/мл. В связи с этим в стандартную терапию дигоксином и мочегонными препаратами был подключен L-карнитин (элькар раствор) из расчета 75 мг/кг. На фоне данной терапии состояние значительно улучшилось, уменьшились явления недостаточности кровообращения до 1-й степени, сократились размеры полости левого желудочка (КДДлж уменьшилась с 66 мм до 52 мм), увеличилась контрактильная способность миокарда (фракция выброса выросла с 0,32 до 0,49).

Гистиоцитарная кардиомиопатия

Гистиоцитарная кардиомиопатия впервые была описана Д. Вотом в 1963 году как «арахноцитоз» сердечной мышцы. Было установлено, что гистиоцитарная кардиомиопатия — это типичное клиническое проявление дефицита цитохрома-В [21]. Клиническая симптоматика заболевания проявляется с 3-недельного возраста, как правило, до 1 года, характеризуется внезапным возникновением тахиаритмий (желудочковой или наджелудочковой локализации), частым развитием фибрилляции желудочков. Чаще болеют девочки в соотношении 5:1. Несмотря на интенсивную терапию, больные погибают через несколько недель после начала приступов желудочковой тахикардии. При аутопсии обнаруживаются сочетание гипертрофии миокарда с дилатацией полости левого желудочка, фиброэластоз сердца, при световой микроскопии отмечаются необычные очаги «обесцвеченного» миокарда главным образом в желудочках, в субэндо- и субэпикарде, меньше интрамурально, реже изменения могут наблюдаться и в предсердиях, иногда группы трансформированных клеток встречаются в основании створок митрального, трехстворчатого и аортального клапанов. Эти очаги содержат удлиненные мышечные волокна, похожие на миофибрилы, так называемые гистиоцитоподобные пенистые или онкоцитарные клетки. В цитоплазме гистиоцитоидных клеток содержится большое количество липидов и гликогена. При электронной микроскопии в гистиоцитоидных клетках наблюдается большое количество митохондрий причудливой формы с низким содержанием цитохрома-В.

Приводим клиническое наблюдение больной 1 года 2 месяцев с гистиоцитарной кардиомиопатией. Изменения со стороны сердца характеризовались дилатационной и гипертрофической симметричной необструктивной кардиомиопатией, фиброэластозом эндокарда, синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией.

Первая беременность матери протекала на фоне угрозы прерывания в 3-5 недель, выраженного токсикоза, постоянной гипотонии. Во время беременности мать дважды (в 4,5 мес. и в 7 мес.) перенесла грипп в тяжелой форме. На сроке 20 недель находилась на стационарном лечении в связи с выраженной анемией (Нв = 60 г/л). Роды преждевременные, на 36-й неделе, кесарево сечение из-за разрыва шейки матки 3-й степени, низко расположенной плаценты. Во время операции сильное кровотечение. Девочка родилась с массой 2450 г, длиной 46 см, закричала сразу, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Были признаки морфофункциональной незрелости. Через неделю после рождения у девочки впервые зарегистрирован приступ пароксизмальной тахикардии с ЧСС 240 уд/мин, который протекал с признаками недостаточности кровообращения, длился около суток, купирован в/в введением изоптина. При обследовании выявлены значительное увеличение полостей сердца, снижение сократительной функции миокарда, увеличение печени до 4 см. По данным ЭхоКГ, выраженное расширение полости левого желудочка (КДДлж = 30 мм при норме 24 мм), снижение фракции выброса до 0,35, гипертрофия миокарда левого желудочка: Тмжп = Тзслж = 9 мм при норме до 4 мм). Кроме того, отмечалось усиление сигнала от эндокарда левого желудочка (фиброэластоз). На ЭКГ — феномен WPW, тип А. В приступе регистрировалась суправентрикулярная реципрокная тахикардия. Приступ купирован внутривенным введением изоптина. При выходе из приступа регистрировалась длительная (около 3 секунд) асистолия. В стационаре продолжались ежедневные приступы пароксизмальной тахикардии, которые далее купировались внутривенным введением АТФ. Получала гормональную и метаболическую терапию, сердечные гликозиды, мочегонные препараты. Сохранялась постоянная тахикардия с ЧСС 160 уд/мин, на ЭКГ феномен WPW. Эхокардиографически определялись дилатация полости левого желудочка (КДДлж = 32 мм при норме 24 мм), снижение сократительной способности миокарда (ФВ = 0,35 при норме 0,70) и симметричная гипертрофия миокарда левого желудочка (Тзслж = Тмжп = 9 мм при норме 4 мм), усиление сигнала от эндокарда, признаки недостаточности кровообращения НК IIБ степени. Для лечения назначены дигоксин, с кардиотрофической целью актовегин, в качестве антиаритмических препаратов кордарон, финлепсин. За 1,5 месяца лечения состояние девочки значительно улучшилось: сократились размеры полостей сердца (до верхних значений возрастной нормы), но сохранялась гипертрофия миокарда левого желудочка, исчезли признаки недостаточности кровообращения, на ЭКГ феномен WPW приобрел транзиторный характер. В возрасте 1 года 1 месяца проведена вакцинация ППМ. Через сутки у ребенка внезапно возникла многократная рвота. Впервые с трехнедельного возраста развился тяжелый приступ тахикардии с частотой более 240 уд/мин, девочка госпитализирована в реанимационное отделение. На ЭКГ зарегистрирована политопная желудочковая тахикардия. Наблюдались выраженная одышка, пастозность, постоянная тахикардия с ЧСС 160 уд/мин, глухость сердечных тонов, увеличение печени до +4 см. Была вновь назначена, противоаритмическая терапия: дигоксин, кордарон, финлепсин, мочегонные препараты фуросемид, триампур. Впервые возникло синкопальное состояние во сне — девочка резко закричала, затем обмякла, констатирована остановка дыхания и сердечной деятельности. После проведения реанимационных мероприятий сердечная деятельность восстановлена, но сохранялась политопная тахикардия. Через час вновь зарегистрирована остановка сердца, девочка в сопорозном состоянии. В течение 2 часов еще 5 раз отмечались остановка сердца, фибрилляция желудочков. Консервативное лечение и реанимационные мероприятия дали временный эффект. Экстренно переведена в ИСХИ им. Бакулева для повторной дефибрилляции и решения вопроса о восстановлении ритма хирургическим путем. При проведении внутрисердечного электрофизиологического исследования во время дачи наркоза в течение 5 секунд отмечалась асистолия с восстановлением приступа политопной желудочковой тахикардии с ЧСС 240 уд/мин. При картировании правого предсердия — наиболее ранняя зона активной стимуляции расположена в межжелудочковой перегородке. При попытке частой стимуляции купировать пароксизм тахикардии не удалось. Отмечались отдельные синусовые комплексы с восстановлением приступа. Медикаментозное тестирование лидокаина и новокаинамида не дало эффекта, достигнуто лишь небольшое урежение сердечных сокращений до 170 уд/мин. По данным ЭФИ, имела место полиморфная левожелудочковая тахикардия с ретроградной вентрикуло-атриальной диссоциацией, по-видимому, эктопического или триггерного характера. Преходящий синдром WPW, тип А. Ввиду полиморфности тахикардии, обилия очагов эктопии хирургическое лечение было признано бесперспективным. В отделении состояние девочки оставалось крайне тяжелым. Попытки навязать ритм от наружного кардиостимулятора и проводимые реанимационные мероприятия не привели к восстановлению сердечной деятельности. В результате некупируемого приступа фибрилляции желудочков сердца наступила смерть от острой сердечной недостаточности. Паталогоанатомический диагноз: Гистиоцитарная кардиомиопатия младенческого возраста. Субэндо- и субэпикардиальная трансформация миоцитов левого желудочка в гистиоподобные клетки, множественные очаги гистиоподобных клеток в интрамуральных отделах обоих желудочков. Очаговая жировая дистрофия миокарда левого желудочка. Фиброэластоз эндокарда левых отделов сердца. Миогенная дилатация полостей сердца с расширением фиброзных колец всех клапанов. Непрерывно рецидивирующая полиморфная левожелудочковая тахикардия, неоднократно переходящая в фибрилляцию желудочков, преходящий синдром WPW, тип А.

Гистологическое исследование миокарда выявило крупные комплексы гистиоцитоподобных пенистых клеток с обилием липидных включений в цитоплазме среди пучков нормальных кардиомиоцитов. Наличие липидов указывало на резкое снижение окислительной способности миокарда, на его жировую дистрофию и гипофункцию. Такое состояние свидетельствует о резком снижении активности митохондриальных ферментов и предположительно указывает на наличие врожденной первичной митохондриальной патологии. Таким образом, данное наблюдение демонстрирует развитие кардиомиопатии, сочетающей черты дилатационной и гипертрофической с фатальным нарушением сердечного ритма у ребенка с гистиоцитарной кардиомиопатией. Найденные морфологические изменения в виде большого содержания липидов и гликогена в сердечной мышце, изменения структуры митохондрий в совокупности с литературными данными о дефиците при этой патологии III ферментного комплекса цепи дыхательных ферментов митохондрий позволяют предположить, что данные изменения обусловлены митохондриальной патологией.

Кардиомиопатии при дефиците П-комплекса цепи дыхательных ферментов

Сукцинат-конзимQ-оксиредуктаза является важным ферментным комплексом как цикла трикарбоновых кислот, так и респираторной цепи митохондрий. Комплекс состоит из 4 полипептидов: 2 больших полипептида представляют сукцинатдегидрогеназу и 2 малых — b тип цитохрома. П-комплекс кодируется ядерной ДНК; наследование аутосомно-рецессивное, Х-сцепленное рецессивное или доминантное с неполной пенентрантностью (Ангелини, 1993).

Клинический фенотип дефицита П-комплекса характеризуется прогрессирующей офтальмоплегией, энцефаломиопатией, атаксией, миоклоническими подергиваниями, миопатией и/или энцефалопатией, вторичным дефицитом карнитина, лактат-ацидозом. Изменения со стороны сердца проявляются кардиомиопатией. В 1993 году Ангелини описывал двух братьев с митохондриальной миопатией и гипертрофической кардиомиопатией. У 25-летнего пациента на ЭКГ отмечались желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, клиника отека легких. Синусовый ритм был восстановлен только на фоне применения верапамила. Отмечалась кардиомегалия. По данным эхокардиографии, обнаружилась необструктивная гипертрофическая кардиомиопатия с преимущественной гипертрофией межжелудочковой перегородки. Отмечались изменения опорно-мышечного аппарата в виде сколиоза, проксимального лордоза, слабости мышц плечевого пояса. Миография подтвердила миогенный паттерн. Второй брат 19 лет предъявлял жалобы на загрудинные боли. В возрасте 8 месяцев у него был отмечен эпилептический приступ. Эхокардиография выявила асимметричную необструктивную КМП, толщина межжелудочковой перегородки составляла 30 мм, задней стенки левого желудочка — 19 мм. В неврологическом статусе отмечены атаксия и гипотония мышц плечевого пояса. Электромиография подтвердила миогенный паттерн. У матери этих пациентов также выявлен миогенный паттерн, по данным электромиографии. Анализ mt-ДНК не выявил значимых изменений. При биопсии мышцы выявлены ragged-red волокна, отложения липидов. Структура митохондрий нарушена: дезориентация в расположении крист. Гистоферментный анализ биоптатов скелетной мышцы установил снижение активности сукцинатдегидрогеназы на 35% по сравнению с нормой и сукцинат-цитохромС-редуктазы на 47% по сравнению с контролем. Уровень карнитина был нормальным в первом наблюдении и сниженным до 62% от нормы во втором.

Под нашим наблюдением находился больной с гипертрофической симметричной кардиомиопатией, необструктивной формой со вторичной дилатацией левого желудочка на фоне выраженной миокардиальной дисфункции, с распространенным кардиосклерозом, рефрактерной сердечной недостаточностью НК Пб Ш ст., недиференцированным объемным образованием в полости левого желудочка (тромб), диффузными дистрофическими изменениями в печени, задержкой физического и психического развития, которые обусловлены системной митохондриальной патологией.

Мальчик родился массой 3400 г, длиной 52 см, закричал сразу с оценкой по Апгар 8/8. Раннее развитие без особенностей. Манифестация заболевания относится к 9 годам, когда появились жалобы на повышенную утомляемость, нарушения походки. Отмечались задержка физического и психического развития, головные боли. На фоне перенесенного ОРВИ отмечены резкое снижение физической активности, отсутствие аппетита, миопатический синдром, резкое снижение массы тела, состояние продолжало ухудшаться, появились симптомы недостаточности кровообращения П Б степени. На ЭКГ — признаки гипертрофии левого желудочка, блокада передней левой ножки пучка Гиса, ишемические изменения в миокарде. На ЭхоКГ — симметричная гипертрофия миокарда, митральная регургитация 2-й степени, дилатация полости левого желудочка, снижение сократительной способности миокарда (Тзслж = Тмжп = 28, КДД ЛЖ = 47 мм, ФВ = 0,40). Косвенные признаки легочной гипертензии — расчетное давление в полости правого желудочка 60 мм рт. ст., объемное образование в полости левого желудочка (тромб) (рис. 6). Присоединение выраженной миокардиальной дисфункции у ребенка с ГКМП привело к резкому снижению сократительной способности миокарда и развитию дилатационной кардиомиопатии. Учитывая инфантильный соматотип ребенка, отставание в физическом и психическом развитии, выраженную гепатомегалию, рефрактерную к проводимой терапии, миопатический синдром, было выдвинуто предположение о миторхондриальном генезе заболевания. В терапию на фоне мочегонных препаратов были включены капотен, предуктал, эссенциале, аплегин. На этом фоне состояние несколько улучшилось, уменьшилась тахикардия, одышка, печень сократилась до 4 см. Гистоферментный анализ биоптатов скелетной мышцы выявил значительное снижение сукцинат-цитохромС-редуктазы — на 43% по сравнению с контролем.

Рисунок 6. Аномалия 2-го комплекса цепи дыхательных ферментов. ЭхоКГ. Концентрическая симметричная гипертрофия миокарда Тзслж = Тмжп = 28, митральная регургитация 2-й ст., дилатация полости левого желудочка, снижение фракции выброса (ФВ = 0,40)

Разработаны диагностические критерии, позволяющие предположить развитие кардиомиопатий, связанных с энергетической несостоятельностью митохондрий.

Экстракардиальными критериями являются:

  • инфантильный соматотип (масса и рост ребенка соответствуют 3-5 центилям);
  • мышечная слабость, выявляемая в покое или после физической нагрузки;
  • снижение толерантности к физической нагрузке;
  • нарушения зрения (птоз);
  • снижение слуха;
  • инсультоподобные эпизоды неясного генеза;
  • периодическая (циклическая) нейтропения;
  • стойкое увеличение печени, рефрактерное к лечению сердечной недостаточности на фоне приема сердечных гликозидов и диуретиков;
  • увеличение уровня лактата и пирувата;
  • повышенная экскреция органических кислот;
  • снижение содержания карнитина в крови;
  • ацидоз.

Особенностями кардиомиопатий, протекающих на фоне первичной митохондриальной патологии, являются:

  • нарушение проводящей системы сердца;
  • злокачественные, рефрактерные к антиаритмическим препаратам желудочковые аритмии у детей раннего возраста;
  • сочетание дилатации полостей сердца и гипертрофии миокарда, преимущественно задней стенки, с проявлениями фиброэластоза эндокарда;
  • выявление гипертрофической кардиомиопатии в раннем возрасте;
  • семейный характер заболевания;
  • "гигантские" зубцы Т на ЭКГ в левых грудных отведениях.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию



Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт