Новые данные об эффективности симвастатина

Каковы результаты лечения симвастатином при длительном (более 10 лет) применении? Возникает ли толерантность к симвастатину? Каковы плеотропные эффекты статинов? Симвастатин является одним из наиболее эффективных статинов. Результаты известного Ск




Каковы результаты лечения симвастатином при длительном (более 10 лет) применении?
Возникает ли толерантность к симвастатину?
Каковы плеотропные эффекты статинов?

Симвастатин является одним из наиболее эффективных статинов. Результаты известного Скандинавского исследования 4S, в ходе которого была показана высокая эффективность сивмастатина во вторичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС), подвергаются дальнейшему углубленному анализу. Кроме того, проанализировав результаты семи-десятилетнего применения сивмастатина, ученые пришли к неожиданным, но благоприятным выводам.

По результатам крупных проспективных исследований установлено, что риск смерти от ИБС и число случаев нефатального инфаркта миокарда (ИМ) снижается на 7% на каждые 0,6 ммоль/л снижения сывороточного уровня общего холестерина в течение двух лет лечения сивмастатином и на 22% в течение последующих трех-пяти лет. В исследованиях 4S уровень холестерина снизился в среднем на 1,8 ммоль/л (25%). При этом риск смерти от ИБС и число случаев нефатального ИМ снизились на 26% в течение первых двух лет и на 46% — в последующие годы. Таким образом, данные, полученные авторами Скандинавского исследования 4S, соответствуют приведенным расчетам.

Благоприятное действие сивмастатина при ИБС начинает проявляться через два года после начала лечения, причем эффективность препарата в ходе дальнейшей терапии постоянно повышается.

Известно, что прогрессирование атеросклеротических поражений коронарных артерий при повторных исследованиях является сильным предиктором клинически неблагоприятного течения ИБС и развития осложнений. В ходе перспективного исследования MAAS больные ИБС получали сивмастатин в течение четырех лет (1994). Количественный анализ повторно снятых ангиограмм венечных артерий продемонстрировал замедление прогрессирования атеросклеротических поражений коронарных артерий через два и четыре года от начала лечения. Было установлено, что новые поражения и полные окклюзии артерий значительно реже развивались у больных, получавших симвастатин.

Нестабильные бляшки коронарных артерий могут стабилизироваться, если их липидное ядро растворяется или по крайней мере не увеличивается в размерах; при этом снижается риск разрыва бляшки с последующим интрамуральным кровоизлиянием и интралюминальным тромбозом. Стабилизация коронарных поражений, по всей вероятности, является основной причиной увеличения выживаемости больных при эффективном лечении ИБС.

В ходе исследования было установлено, что симвастатин снижал риск основных осложнений от ИБС у женщин в той же степени, что и у мужчин. Кроме того, в результате приема симвастатина увеличивался процент выживших больных старше 60 лет.

Увеличение выживаемости при лечении симвастатином не сопровождалось каким-либо ростом смертности от заболеваний, не связанных с ИБС. Это отличает симвастатин от некоторых гипохолестеринемических средств раннего периода, при обобщенном анализе результатов испытаний которых был выявлен рост смертности. Общая частота фатальных и нефатальных случаев рака также была близка в двух сопоставляемых группах. Забегая вперед, отметим, что при более длительном лечении симвастатином (в течение семи лет) наблюдалась тенденция к снижению числа случаев заболевания раком.

Дальнейший анализ результатов исследования показал, что достигнутый клинический эффект был тесно связан в основном со снижением уровня апо В-содержащих липидов. Снижение уровня ХС ЛПНП на 1% в группе больных, получавших 20-40 мг симвастатина в день, было сопряжено со снижением смертности на 1,7% (p<0,00001).

Симвастатин не только уменьшал атеросклеротическое поражение сердца, но и оказывал генерализованное воздействие на артериальные регионы. Так, установлено, что под его влиянием риск цереброваскулярных случаев сократился на 28%, риск появления или усиления перемежающейся хромоты — на 38%.

Для успешной лекарственной терапии атеросклероза необходимо изучение эффективности, переносимости и безопасности применения липидкорригирующих средств в течение весьма длительного времени (10-20 лет). При такой неопределенно долгой терапии нужно также выяснить ряд вопросов, в частности, как реагирует организм человека, и особенно его артериальная система, на 10-20-летние сроки лечения? Аккумулируется ли эффект лечения пропорционально его продолжительности, и если да, то до какого предела? Наступает ли толерантность к препарату при очень длительном его приеме; не усиливаются ли возможные побочные эффекты, не происходит ли патологического отложения лекарства в каких-либо средах или тканях организма?

Авторы Скандинавского исследования (Pedersen и соавт., 2000) представили отдаленные результаты наблюдения за больными, оставшимися в живых после окончания периода планового наблюдения.

Оказалось, что больные, первоначально попавшие по рандомизации в группу лечения симвастатином, продолжали принимать его и далее (таковых оказалось 82,2%). Подавляющее большинство пациентов группы плацебо (78,6%) в период после основного исследования также принимали симвастатин. Дополнительное наблюдение проводилось в течение двух лет. Общая длительность наблюдения в целом составила 7,4 года. Сведения о смертельных случаях анализировались двумя независимыми экспертами, не знавшими терапевтического статуса больных.

В группе плацебо за дополнительный период наблюдения зарегистрировано 97 смертей (4,9%), а в группе симвастатина — 74 (3,6%). За весь период наблюдения всего умерло в обеих группах соответственно 15,9 и 11,5% больных. Относительный риск летального исхода у больных группы симвастатина равнялся 0,7 (p<0,00002). Отмечалась также тен-денция к уменьшению числа летальных исходов, причиной которых становились онкологические заболевания подобный эффект симвастатина ранее не был известен.

Таким образом, установлено, что в результате семилетнего лечения симвастатином достоверно снижается показатель общей смертности при отсутствии каких-либо серьезных осложнений.

Следует обратить внимание на то обстоятельство, что подавляющее большинство больных группы плацебо в течение дополнительных двух лет наблюдения также получали статины; в связи с этим можно допустить, что уменьшение смертности в этой группе связанно с проводимым лечением. Тем не менее, как было показано, смертность в основной группе за последние два года оказалась достоверно ниже, чем за тот же срок у больных контрольной группы. Если бы больные контрольной группы продолжали получать плацебо (как это было в первые пять лет), разница между показателями общей смертности в двух группах могла быть больше.

Тем не менее, хотя в рассматриваемой работе убедительно показана взаимосвязь между снижением смертности и продолжительным лечением симвастатином, вопросы безопасности авторы исследования оставили в стороне. В этом плане заслуживает внимания работа Molgaard и соавт. (1999), которые представили данные о 45 больных с высоким коронарным риском, которые в течение десяти лет принимали симвастатин. Начальная доза препарата составляла 20 мг в день; 50% больных нуждались в увеличении суточной дозы сивмастатина до 40 мг в день. В течение всего периода наблюдения уровень общего холестерина был ниже исходного на 34-42%, уровень холестерина ЛПНП был ниже исходного на 7-11%. Показатель холестерина ЛПВП2 в течение первых шести лет превышал исходный уровень на 9-25%, далее он снизился; ЛПВП3 был постоянно выше исходного уровня (на 3-13%). Триглицериды крови весьма умеренно повышались в последние пять лет. Особое внимание уделялось показателям функций печени, мышц. Уровень креатинкиназы и АСТ был в пределах исходного. Уровень АЛТ умеренно и недостоверно повышался в последние пять лет лечения, в целом оставаясь в пределах нормы.

Клиническая переносимость симвастатина была хорошей. Только у четырех пациентов в первые шесть месяцев наблюдения отмечалось вздутие живота и запоры, которые далее спонтанно прошли. Других побочных действий авторы не наблюдали.

Таким образом, с учетом результатов предыдущего исследования, что длительное лечение симвастатином (семь–десять лет) можно считать эффективным, безопасным и хорошо переносимым.

Особо благоприятное влияние любых эффективных мер по нормализации уровня атерогенных липидов крови на углеводный обмен известно давно. Дело в том, что наличие сахарного диабета у больных с документированной ИБС существенно увеличивает риск развития серьезных осложнений и смерти, а статины, в частности симвастатин, оказывают тем более выраженный терапевтический эффект, чем выше риск серьезных осложнений. Таково общее представление об эффективности статинов, и особенно симвастатина, сложившееся в последние годы после углубленного анализа крупных исследований, посвященных статинам (Pyorala и соавт., 1997). Так, в частности, при лечении симвастатином больных сахарным диабетом II типа (с высоким уровнем ХС>6,25 ммоль/л) отмечалось большее снижение риска серьезных осложнений (соответственно p=0,07 и p=0,02). Аналогичная закономерность наблюдается также при нормо-, гипертриглицеридемии (p<0,01 и p<0,001). Инциденты серьезных кардиоваскулярных происшествий (летальный исход, нефатальный инфаркт миокарда, необходимость в реваскуляризации), отмеченные в ходе Скандинавского исследования 4S, были в 1,7 раза выше у больных с сопутствующим инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНЗСД) из группы плацебо по сравнению с такими же пациентами, лечившимися симвастатином (Pyorala и соавт., 1997). Это преимущество у больных ИНЗСД, принимавших участие в Скандинавском исследовании, было подтверждено Hoffner и соавт., (1997), которые проанализировали результаты Скандинавского исследования с учетом разделения всей когорты больных на следующие подгруппы: с нормальным уровнем гликемии натощак (<110 мг/дл), с нарушенной толерантностью к глюкозе (110-125 мг/дл натощак) и с сахарным диабетом (уровень глюкозы крови Ё126 мг/дл натощак), по классификации американской ассоциации диабетологов, 1997.

Частота серьезных клинических инцидентов у больных группы плацебо возрастала по мере нарастания гликемии натощак — с 26,2% у нормогликемиков до 37,5% у лиц с сахарным диабетом (прирост в 1,44 раза). Необходимость в операции реваскуляризации, показатель общей смертности у больных группы плацебо с сахарным диабетом по сравнению с нормогликемическими больными возрастали в 1,3 и 1,57 раза. В то же время в подгруппах больных с разным уровнем гликемии, лечившихся симвастатином, разница в частоте конечных точек сглаживалась и, главное, была достоверно ниже, чем в соответствующих подгруппах больных группы плацебо. Более того, выраженность терапевтического эффекта была выше в подгруппах с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом, ниже — среди пациентов с нормогликемией.

Новой главой в изучении эффективности статинов, расширяющей клиническое применение препарата, стало известие о плеотропных эффектах статинов. Плеотропными называются клинические эффекты, не связанные с основным механизмом действия, или, иначе, с основным назначением данного лекарства. Например, антиагрегационный эффект аспирина является плеотропным, поскольку основное назначение аспирина — противовоспалительный эффект. У статинов плеотропными являются клинические эффекты, не связанные с гиполипидемическим действием.

В таблице представлен предельно краткий перечень известных на сегодняшний день плеотропных эффектов статинов. Почти все приведенные эффекты характерны для симвастатина. Многие их этих свойств являются общими для всех статинов, хотя и существуют индивидуальные различия как в числе плеотропных эффектов, так и в степени их выраженности. Некоторые свойства обусловлены и гиполипидемическим и плеотропным механизмами действия статинов.

Наиболее изучены свойства симвастатина, позволяющие в первую очередь нормализовать нарушения функции эндотелия при атеросклерозе и факторах риска. Этот, а также антиишемический, антитромбогенный, антипролиферативный (по отношению к гладкомышечным клеткам), антихолелитиазный эффекты симвастатина установлены в ходе экспериментальных и лабораторных исследований, а также по результатам клинических рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований.

Другие эффекты, перечисленные в таблице (антиаритмический, уменьшение гипертрофии левого желудочка, тенденция к уменьшению случаев рака, предотвращение болезни Альцгеймера и мозговых сосудистых деменций, способность уменьшать частоту переломов костей), выявлены при анализе популяционных исследований, в ходе которых сопоставлялась частота указанных выше синдромов и нозологий у больных, получавших и не получавших симвастатин в стандартизированных группах в течение нескольких лет. В некоторых исследованиях выделялись группы, получавшие другие гиполипидемические средства (фибраты, никотиновую кислоту), но их применение не приводило к результатам, наблюдавшимся у лиц, принимавших статины.

Таким образом, за короткий период после признания клинической эффективности и безопасности симвастатина и других статинов выявлены их новые терапевтические свойства. Это не только расширяет наши знания о статинах, но и позволяет надеяться на то, что со временем будут открыты новые свойства этих препаратов, дающие возможность еще больше повысить эффективность лечения больных ИБС.


Систематизация плеотропных эффектов статинов
Эффекты Механизм
Липи-
дный
Нелипи-
дный
Влияние на эндотелий:
Сохранение/ восстановление барьерной функции - +
Сосудорасширяющий (­ синтеза NOSЃNO­вазодилятация) + +
Антиишемический (миокард) + +
Антитромботический агрегации тромбогенности фибринолиза + +
Антипролиферативный на ГМК - +
Противовоспалительный - +
Антиаритмический + +
Уменьшение гипертрофии ЛЖ - +
Тенденция к снижению онкогенности + +
Предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых изменений + +
Иммунодепрессивный - +
Предотвращение остеопороза, переломов костей - +
Снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней + +

назад



Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт