Эффективность таблетированной (кишечнорастворимой) формы циклоферона в терапии герпетической инфекции

Среди лекарственных препаратов, применяемых для лечения герпетической инфекции, наибольшее распространение в клинической практике приобрели синтетические аналоги пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов, ингибирующих ключевые ферменты репликации вируса: — ац





Среди лекарственных препаратов, применяемых для лечения герпетической инфекции, наибольшее распространение в клинической практике приобрели синтетические аналоги пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов, ингибирующих ключевые ферменты репликации вируса: — ацикловир (вролекс, зовиракс, ациклогуанозин), а также валцикловир (валтрекс), фамцикловир (пенцикловир), фоскарнет, видарабин и их всевозможные комбинации, а также препараты ненуклеозидной природы — интерфероны, ДС-РНК, ингибиторы протеолиза и др.

Однако опыт длительного применения этих средств, особенно ацикловира, показал существенное снижение клинического эффекта во времени, что обусловлено образованием резистентных штаммов вируса герпеса.

Вследствие этого в настоящее время наибольшее внимание уделяется разработке комбинированных методов лечения с применением аналогов нуклеозидов, ингибиторов ферментов, цитокинов и индукторов интерферона.

В настоящее время наиболее изученным из разрешенных к клиническому применению индукторов интерферона является препарат циклоферон, выпускаемый в виде раствора для инъекций и хорошо себя зарекомендовавший для лечения широкого спектра вирусных и бактериальных инфекций, в том числе герпетической.

Исследования показали, что препарат in vitro полностью подавляет репликацию вируса герпеса первого типа и цитомегаловируса в культуре клеток, и проявляет высокую эффективность in vivo на моделях герпетического поражения (герпетический конъюнктивит и герпетический энцефалит) у экспериментальных животных (кроликов).

Учитывая эпидемиологию герпетической инфекции и необходимость амбулаторного применения препарата, представляется целесообразным внедрение в клиническую практику более удобной оральной формы циклоферона.

Целью настоящей работы явилось проведение рандомизированного клинико-лабораторного исследования эффективности оральной лекарственной формы циклоферона у 90 пациентов для лечения герпетической инфекции двойным слепым методом.

Исследуемый препарат: циклоферон (Cycloferonum) N-метил-N-(1-дезокси-d-глуцитол-1-ил) аммоний-10-карбоксиметиленакридон в виде таблеток коричневого цвета с кишечнорастворимой оболочкой по 0,15 г. Вводился орально один раз в сутки в дозе 0,3-0,6 г (две-четыре таблетки).

Препарат сравнения: ацикловир (Acyclovirum, производства AZT, Россия) в виде таблеток по 0,2 г. Принимается орально пять раз в сутки в суточной дозе 80-100 мг/кг.

В клиническое исследование были включены больные герпетической инфекцией, удовлетворяющие следующим условиям: возраст 14-60 лет; отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний.

Диагноз герпетической инфекции ставился на основе клинико-эпидемиологических данных и подтверждался лабораторными методами (ПЦР, ИФА).

Всего было обследовано 125 пациентов, из них 42 мужчины и 83 женщины. Возраст — от 18 до 60 лет, в среднем 33,9±10,3 лет. Диагноз H.labialis был поставлен 23 пациентам, H.henitalis — у 94, сочетанная форма — у 8.

Длительность заболевания колебалась от 0,5 лет до 16 лет, составляя в среднем 4,1±0,8 лет.

35 пациентов ранее использовали ацикловир или его аналоги в лечении герпетической инфекции.

Было сформировано три группы больных.

Первая группа (группа I) из 38 пациентов получала циклоферон по одной таблетке орально два раза в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-й день лечения. Курс лечения один месяц. Всего на курс лечения 24 таблеток циклоферона.

Вторая группа (группа II) из 36 человек получала ацикловир ежедневно по две таблетки по 0,2 г пять раз в день в течение 8—10 дней. Всего на курс лечения 40—50 таблеток ацикловира.

Третья группа (группа III) из 51 пациентов принимала циклоферон по одной таблетке на прием два раза в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-й день лечения и дополнительно ацикловир ежедневно по одной таблетке пять раз в день в течение 8—10 дней.

Рандомизация больных осуществлялась по очередности поступления (первый в группу I, второй в группу II и т. д.).

Эффективность проводимой терапии оценивалась по клиническим и лабораторным критериям оценки протекания герпетической инфекции.

Для этого использовали следующие клинические показатели:
- частота обострений;
- длительность обострений;
- интенсивность обострений.

Частота обострений у пациентов с положительной динамикой показана в табл. 1.

Таблица 1. Количество обострений в год

Группы Терапия До лечения После лечения Снижение частоты обострений, % от исходного
I Циклоферон 8,9±4,7 2,7±1,9 68
II Ацикловир 9,6±6,5 4,4±4,0 50
III Циклоферон + ацикловир 9,7±4,2 3,9±4,5 62

При сравнении действия препаратов на пациентов каждой группы было выявлено, что частота обострений в группе I снизилась на достоверно большую величину (Р<0,05), чем в группе II. Согласно этим результатам был сделан вывод, что циклоферон более эффективно уменьшает частоту возникновения рецидивов герпетической инфекции, чем ацикловир. Длительность обострений представлена в табл. 2.

Таблица 2. Длительность обострений, дни

Группы Терапия До лечения После лечения Уменьшение длительности обострений, % от исходного
I Циклоферон 8,9±5,4 3,9±2,7 56
II Ацикловир 6,4±2,2 3,6±1,9 44
III Циклоферон + ацикловир 6,4±1,6 3,0±2,0 54

Среднее значение снижения длительности рецидивов в группе I было достоверно выше (Р<0,1), чем в группе II. Таким образом, циклоферон более эффективно, чем ацикловир, сокращал период проявления герпетической инфекции у обследованных пациентов. Различия между группами I и III, II и III соответственно не были статистически значимыми.

Интенсивность проявлений герпетической инфекции оценивалась лечащим врачом по пятибалльной шкале. Результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Интенсивность обострений, в баллах по 5-балльной шкале

Группы Терапия До лечения После лечения Уменьшение интенсивности обострений, % от исходного
I Циклоферон 4,5+0,8 1,7±1,1 64
II Ацикловир 4,1+0,9 2,1±1,1 51
III Циклоферон + ацикловир 4,3+0,9 1,6±1,2 64

Степень проявления инфекции у пациентов I группы снижалась на достоверно большую величину, чем у пациентов II группы (Р<0,05), что свидетельствует о большей эффективности циклоферона по сравнению с ацикловиром. Различия между группами I и III, II и III соответственно не были статистически значимыми.

Таким образом, на основании результатов клинического обследования пациентов можно сделать вывод о том, что циклоферон, используемый в качестве средства лечения герпетической инфекции, в большей степени улучшает основные клинические показатели состояния больного, чем ацикловир.

Вирусу простого герпеса в организме хозяина противостоят различные иммунные механизмы, включающие цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры, факторы гуморального иммунитета, мононуклеарные фагоциты, цитокины. При таком разнообразии факторов, участвующих в контроле герпесвирусной инфекции, важно оценить относительный вклад каждого из них до и после лечения, благодаря чему можно сделать вывод о том, какие звенья иммунной системы преимущественно активизируются (или подавляются) под воздействием того или иного лекарственного препарата. С этой целью в рамках данного исследования был проанализирован широкий спектр иммунологических показателей, характеризующих состояние различных компонентов клеточного и гуморального иммунитета.

Динамика изменений общего сывороточного IFN представлена в табл. 4.

Таблица 4. Содержание общего сывороточного IFN, ME/мл (норма: 0-8)

Группы Терапия До лечения После лечения Повышение уровня IFN, % от исходного
I Циклоферон 17,0±1,2 20,0±2,2 18
II Ацикловир 21,0±2,9 22,5±3,5 7
III Циклоферон + ацикловир 20,4±2,6 24,0±3,6 22

Как видно из таблицы, содержание IFN под действием ацикловира увеличивалось в среднем на 7%, тогда как циклоферон повышал уровень IFN в крови в среднем на 18%. Наиболее эффективным оказалось сочетание этих двух препаратов, их совместное применение приводило к повышению содержания IFN в среднем на 22%. Различие по этому показателю между группами II и III было статистически достоверным (Р<0,05).

В табл. 5 представлены средние значения уровня продукции IFN-a/b у пациентов с положительными изменениями до и после приема препаратов.

Таблица 5. Уровень продукции IFN-a/b, ME/мл (норма: 250—520)

Группы Терапия До лечения После лечения Повышение уровня IFN, % от исходного
I Циклоферон 178±54 240±69 38
II Ацикловир 123±33 174±45 44
III Циклоферон + ацикловир 133±55 208±78 68

Из таблицы видно, что монотерапия циклофероном и сочетание циклоферона с ацикловиром приводили к увеличению уровня продукции IFN-a/b практически до нормы, тогда как у пациентов, принимавших ацикловир, уровень продукции интерферона после лечения оставался ниже нормальных значений.

Наибольший стимулирующий эффект в отношении продукции интерферонов a и b наблюдался у пациентов III группы, принимавших одновременно циклоферон и ацикловир.

Сравнение средних величин относительного приращения уровня продукции IFN-g показало отсутствие значимых различий между группами. Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что изучаемые препараты и их сочетание равноценны по своему воздействию на продукцию IFN-g клетками.

Естественные цитотоксические клетки (natural killer — NK), обладающие спонтанной цитотоксической активностью в отношении широкого спектра клеток-мишеней, в том числе клеток, инфицированных вирусами, являются важным клеточным звеном неспецифического иммунного ответа. Эти клетки представляют первую линию защиты от вирусинфицированных клеток, а также продуцируют ряд цитокинов.

Средние значения активности NK-клеток у больных с положительными изменениями представлены в табл. 6.

Таблица 6. Цитотоксическая активность NK-клеток, % (норма: 46—50)

Группы Терапия До лечения После лечения Повышение активности,% от исходного
I Циклоферон 34+8 41+7 24
II Ацикловир 35+4 39+2 11
III Циклоферон + ацикловир 37+5 45+5 23

Как видно из таблицы, активность NK-клеток в группах II и III повышается на большую величину, чем в группе II, причем в группах I и III показатель активности после лечения практически достигал нормы, тогда как в группе II эти значения до и после лечения оставались ниже нормальных показателей.

Терапия циклофероном как в отдельности, так и в сочетании с ацикловиром более эффективно повышала активность мононуклеарных фагоцитов, чем терапия ацикловиром, средние показатели фагоцитоза после лечения в группах I и III практически соответствовали норме, тогда как в группе II и после лечения эти величины оставались пониженными.

Спонтанная миграция клеток увеличивалась приблизительно на треть. Статистический анализ показал, что достоверных различий между группами по этому показателю нет.

Наибольшее среднее приращение результатов НСТ-теста наблюдалось в группе II, однако статистический анализ свидетельствует о том, что различия между группами недостоверны.

Определение сывороточных иммуноглобулинов является одним из основных количественных тестов, позволяющих оценить состояние гуморального звена иммунитета. В данном исследовании измеряли концентрацию иммуноглобулинов трех основных классов — М, А и G. Для определения использовали метод радиальной иммунодиффузии по Манчини.

Различия в величине приращения концентрации Ig М после лечения были статистически недостоверны для всех трех групп.

Циклоферон и ацикловир по отдельности вызывают сходные эффекты. Продукции Ig А и их средние значения статистически не отличаются друг от друга. Сочетанное применение этих препаратов, напротив, повышало уровень Ig А в крови.

Эффект воздействия циклоферона и ацикловира на уровень IgG был одинаков.

Для оценки специфического гуморального ответа, направленного против вируса герпеса, определяли IgG к вирусу простого герпеса I и II типа методом иммуноферментного анализа.

Различия в эффектах препаратов между группами были статистически недостоверны.

В рамках данного исследования определялось наличие или отсутствие делеции гена GSTM1. Этот анализ проводился с целью проверки предположения о том, что продукт этого гена участвует в метаболизме циклоферона в организме и тем самым способствует интерферон-индуцирующей активности этого препарата. Группы пациентов, получавших циклоферон (группы I и III), были разделены на две подгруппы: пациенты, имеющие ген (GSTM+), и пациенты с делецией гена (GSTM 0/0). В этих подгруппах анализировали результаты клинических наблюдений (частота и длительность рецидивов, интенсивность проявления обострений заболевания) и данные лабораторных исследований (интерфероновый статус и активность NK-клеток). Сравнивались изменения как в подгруппе в целом, так и отдельно у пациентов с положительными и отрицательными изменениями.

Проведенный статистический анализ данных не выявил достоверных различий между подгруппами GSTM 0/0 и GSTM1+ по эффекту препаратов на частоту и длительность рецидивов, интенсивность обострений, уровень общего интерферона в сыворотке, продукцию интерферонов a, b и g in vitro, а также цитотоксическую активность NK-клеток.

На основе полученных данных можно предположить, что действие циклоферона не связано с его метаболизмом, и это позволяет одинаково эффективно использовать этот препарат в генетически гетерогенных группах пациентов.

Заключение

При проведении исследования было использовано несколько схем терапии таблетированным препаратом циклоферон. Помимо стандартной схемы, описанной выше, наиболее эффективными, особенно с профилактической точки зрения, оказались короткие схемы приема препарата (по одной таблетке два раза в день в течение недели) с месячным перерывом.

В целом результаты исследования позволяют сделать следующие выводы.

1. Таблетированная форма циклоферона хорошо переносится и не вызывает побочных эффектов при использовании вышеупомянутых схем терапии. В настоящем исследовании не было отмечено случаев индивидуальной непереносимости препарата.

2. Наиболее эффективной в терапии рецидивирующей герпетической инфекции оказалась схема лечения, сочетающая использование противовирусного препарата (в нашем исследовании ацикловир) и индуктора интерферона циклоферон.

3. Препарат циклоферон не обладает иммунотоксическими эффектами, об этом можно судить по отсутствию подавления функциональных и количественных параметров иммунной системы.

4. Таблетированная форма циклоферона эффективно индуцировала выработку интерферонов a/b и в меньшей степени g -интерферона, а также цитотоксическую активность NK-клеток, обеспечивая таким образом противовирусное действие препарата.

5. Самостоятельный курс приема таблеток циклоферона в виде монотерапии может эффективно использоваться при лечении герпетической инфекции.

6. Отсутствие различий в эффективности терапии у генетически гетерогенных по экспрессии гена, кодирующего глутатион-S-трансферазу, пациентов может быть важным доказательством того, что именно неизменная молекула циклоферона является действующим индуктором.

Полученные данные позволяют рекомендовать таблетки циклоферона в стандартных дозах различным пациентам независимо от их способности к метаболизму ксенобиотиков.

Литература

1. Кондратьева Г. А., Екимова В. И., Иовлев В. И. Определение противовирусной активности интерферонов человека микрометодом / Реаферон (сборник научных трудов). Л., 1988, с. 105-109.
2. Manaseki S., Searle R. F. Natural killer (NK) cells activity of first trimester human decidua // Cellular Immunology. 1989. Vol. 121. № 1. P. 166-173.
3. Park B. H. Infection and nitroblutetrasolium reduction by neutrophis // Lancet. 1968. Vol. 2. P. 532-534.



Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт