Место инсулинов 4-го поколения в терапии СД 2 типа

Сахарный диабет (СД) представляет собой значимую медико-социальную проблему и угрозу, как для здоровья отдельных индивидуумов, так и для общества в целом. Темпы увеличения количества вновь диагностированных случаев показывают, что заболевание приобретает масштаб эпидемии [1, 2]. Медицинские, социальные и экономические аспекты, связанные с повышением заболеваемости, заставляют научное сообщество активно заниматься поиском мер, направленных на снижение ущерба от данной патологии. В первую очередь это касается разработки новых препаратов физиологичного действия, которые обеспечат хорошую переносимость, а, следовательно, и приверженность терапии, и кроме того, будут показывать эффективность в снижении уровня гликированного гемоглобина и снизят вероятность развития осложнений.

На данный момент в структуре медикаментозной терапии СД2 преобладает назначение пероральных сахароснижающих препаратов, преимущественно метформина и препаратов сульфонилмочевины, причем доля последних снижается, а частота назначения метформина, иДПП-4 и иНГЛТ-2 растет, как и частота назначения инсулинов [3].

Инсулинотерапия: современный статус

По данным Британского проспективного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), каждый год 5–10% пациентов с впервые диагностированным СД2 нуждаются в назначении инсулинов. Но уже через 10 лет для достижения и поддержания целевых параметров гликемического контроля инсулинотерапия требуется большинству пациентов [4]. Эксперты сходятся во мнении, что раннее и обоснованное назначение инсулинотерапии может сыграть ведущую роль в стойком поддержании благоприятных показателей гликемического профиля и снижении частоты микро- и макрососудистых осложнений СД [5–7].

В последние годы показания к инсулинотерапии при СД2 существенно расширились, и темпы назначения инсулинов также значимо растут. Так, с 2013 по 2017 гг. количество пациентов, находящихся на инсулинотерапии в России, увеличилось с 13,6% до 18,6%,причем 10,8% из них получали комбинированную терапию, а 7,8% находились на монотерапии. В том числе, 6,2% пациентов начинают получать инсулинотерапию с момента дебюта заболевания, а при длительности СД2 более 20 лет – уже 43,4% пациентов. [3]

Принципы терапии сахарного диабета и показания к инсулинотерапии

Согласно последним руководствам, приоритетом при выборе тактики лечения СД2 является индивидуальный подход к каждому пациенту. Немаловажно, что какова бы ни была назначенная терапия, в ее основе должно лежать изменение образа жизни пациента и обучение его принципам управления заболеванием [8].

• Выбор моно- или комбинированной терапии на старте зависит от исходного уровня метаболического контроля – от того, насколько первоначальный уровень HbA1c превышает индивидуальный целевой показатель конкретного пациента.
• В составе любой комбинации двух и более сахароснижающих препаратов рекомендуется использовать метформин, при отсутствии противопоказаний.
• При наличии высоких кардиоваскулярных и/или ренальных рисков рекомендуются инновационные  группы сахароснижающих средств с кардио- и нефропротективными свойствами.
• Мониторинг эффективности сахароснижающей терапии по уровню НbА1с осуществляется каждые 3 месяца. Интенсификация терапии при отсутствии достижения индивидуальных целей выполняется не позднее чем через 6 месяцев.

Особенностью, отличающей инсулин от других препаратов для лечения сахарного диабета, включая метформин, арГПП-1, иНГЛТ-2 и др., является его прямое физиологическое, патогенетическое действие и связанное с ним отсутствие противопоказаний и ограничений в дозе. Благодаря этим свойствам инсулины не только не теряют, но и укрепляют свои позиции в списке оптимальных терапевтических средств.

Показания к назначению инсулинотерапии при СД 2, согласно новейшим российским алгоритмам [8]:

• Впервые выявленный СД 2: при уровне HbA1c, превышающем индивидуальный целевой уровень более чем на 2.5%, и наличии выраженной клинической симптоматики метаболической декомпенсации.
• Отсутствие достижения индивидуальных целей гликемического контроля на фоне лечения оптимальными дозами других сахароснижающих препаратов или их комбинаций.
• Наличие противопоказаний или непереносимость других сахароснижающих препаратов.
• Кетоацидоз.
• Оперативные вмешательства, острые интеркуррентные и обострения хронических заболеваний, сопровождающиеся нецелевыми уровнями гликемического контроля.

Рекомендации Американской диабетической ассоциации (ADA) предписывают рассматривать возможность раннего назначения инсулина при наличии признаков продолжающегося катаболизма (потери веса), при наличии симптомов гипергликемии (например, полиурии или полидипсии), при крайне высоких уровнях HbA1c (от 10% [86 ммоль/моль]) или глюкозы крови (от 300 мг/дл [16,7 ммоль/л]) [9].

ADA рекомендует инсулинотерапию в качестве компонента любого комбинированного лечения при тяжелой гипергликемии [9]. Таким образом, с момента установления диагноза пациенты с СД 2 типа должны быть осведомлены о возможном назначении инсулина с учетом прогрессирующего течения заболевания [8]. Перед назначением инсулинотерапии необходимо обучить пациента методам самоконтроля гликемии, предупредить о возможности гипогликемии, информировать о ее симптомах, методах устранения и профилактики, а также пересмотреть принципы питания.

Показания для интенсификации инсулинотерапии при СД 2 типа [8]:

• Отсутствие достижения индивидуальных целей гликемического контроля на предшествующем режиме инсулинотерапии в течение 3–6 месяцев.
• Дальнейшее титрование дозы в одной инъекции ограничено из-за большой однократной дозы (увеличение риска развития гипогликемии)
• Режим питания предполагает необходимость интенсификации инсулинотерапии.

Современная инсулинотерапия: трудности

С конца прошлого века приоритетом при разработке новых инсулиновых препаратов служило максимальное приближение их действия к физиологическому профилю эндогенного инсулина у здорового человека. Появление препаратов инсулина средней продолжительности действия и использование их как отдельно, так и в комбинации с инсулинами короткого действия дало возможность адаптировать инсулинотерапию к индивидуальным потребностям пациента с СД с учетом особенностей заболевания, питания и образа жизни пациента.

Тем не менее, при назначении базальных аналогов инсулина (гларгин 100 ЕД/мл, детемир) гипогликемия остается значимой проблемой [10]. Недавно проведенные международные опросы пациентов, применяющих эти препараты, показали, что 28% респондентов отмечали гипогликемические состояния в течение последнего месяца. Впоследствии эти пациенты намеренно пропускали (22%), изменяли режим и время введения (24%) или уменьшали дозу базального инсулина (14%) [11].

Основными проблемами доступных в настоящее время базальных аналогов инсулина является их неспособность обеспечить постоянное круглосуточное действие. Их неидеально беспиковый фармакокинетический и фармакодинамический профиль не позволяет поддерживать постоянный уровень целевой гликемии и предупредить развитие гипогликемии, особенно в ночные часы. Однако даже легкие повторяющиеся гипогликемии отражаются на здоровье пациента, его психическом, физическом и социальном функционировании, а также увеличивают стоимость лечения диабета, как для самого пациента, так и для всей системы здравоохранения [12].

Анализ реальной клинической практики лечения СД2 свидетельствует о позднем начале инсулинотерапии, а также о неудовлетворительной метаболической компенсации диабета, как правило, в результате использования необоснованно низких доз инсулина [13]. Для пациента же проблему составляет сложность используемого режима и необходимость постоянной адаптации образа жизни к лечению [9]. Приверженность назначенному режиму инсулинотерапии, как правило, требует высокой мотивации. По данным международного опроса пациентов с СД, более половины респондентов признаются, что пропускают инъекции инсулина, и лишь около 20% делают их регулярно [14]. 

Современная инсулинотерапия: решения

Для пациентов с СД 2 типа препаратами выбора являются аналоги генно-инженерного инсулина человека ультракороткого, длительного и сверхдлительного действия [8]. При создании инсулинов последнего поколения были учтены недостатки препаратов, поэтому при сохранении и улучшении показателей сахароснижающей эффективности, новые средства позволяют практически избежать гипогликемических состояний и дают большую гибкость по времени применения, каков бы ни был выбранный врачом режим терапии.

Аналог инсулина сверхдлительного действия: снижение риска гипогликемии и свобода дозирования

С внедрением в практику первых базальных аналогов инсулина, обязательным требованием к новым препаратам, помимо эффективности, стало снижение риска гипогликемий. Современным образцом достижения жесткого устойчивого гликемического контроля, особенно в отношении гликемии натощак, служит инсулин деглудек (инсулин деглудек). Новый базальный аналог инсулина сверхдлительного действия существенно снижает риск всех, особенно ночных и тяжелых гипогликемий. В настоящее время инсулин деглудек является единственным сверхдлительным инсулином с доказанной сердечно-сосудистой безопасностью [23]. Дополнительным клиническим преимуществом является гибкость введения инсулина деглудек, 1 раз в день в любое время суток, позволяющая изменять время его введения с минимальным интервалом 8 часов [10]. Инсулин деглудек, предоставляя пациентам больше удобства и свободы дозирования, способствует улучшению их самочувствия и повышает удовлетворенность лечением.

При подкожном введении инсулин деглудек образует депо из растворимых мультигексамеров, что обеспечивает его сверхдлительное действие. Клинические исследования показали, что период полувыведения инсулина деглудек в 2 раза больше, чем у инсулина гларгин 100 ЕД/мл (25,4 ч и 12,1 ч соответственно). Кроме того, внутрииндивидуальная вариабельность действия инсулина деглудек примерно в 4 раза ниже, чем у инсулина гларгин 100 ЕД/мл [15].

Инсулин инсулин деглудек включен в Российские клинические рекомендации – Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [8].

Сверхбыстродействующий инсулин: контроль постпрандальной гликемии и удобство использования

В случаях, когда терапия пероральными сахароснижающими препаратами, включая комбинации с базальным инсулином, неэффективна, для достижения и поддержания целевых показателей гликемии необходимо назначение инсулина короткого или ультракороткого действия в качестве прандиального регулятора [16].

Стремление добиться оптимального контроля постпрандиальной гликемии предполагает введение во время приема пищи инсулина с профилем абсорбции, который имитирует эндогенную секрецию гормона в здоровом состоянии. Аналоги инсулина ультракороткого действия (инсулин аспарт, инсулин лизпро и инсулин глулизин) обеспечивают быстрое всасывание, но все же для оптимального эффекта требуется вводить эти препараты за 5-15 минут до еды [17, 18], в то время как многие пациенты с СД2 делают инъекцию непосредственно перед приемом пищи [19]. Таким образом, существует клиническая потребность в инсулинах со сверхбыстрой абсорбционной способностью, чтобы еще более минимизировать отличия от нормальной постпрандиальной секреции инсулина.

Решением этой проблемы стал сверхбыстродействующий инсулин аспарт (иАсп) СБ аспарт – иАсп с добавлением никотинамида и аргинина. Фармакологические характеристики СБ аспарт обеспечивают лучший контроль постпрандиальной гликемии по сравнению с инсулином аспарт без увеличения риска гипогликемий. Сверхбыстродействующий иАсп в большей степени способен удовлетворить потребности пациентов с диабетом и обеспечить высокую приверженности лечению, благодаря простому режиму применения.

Комбинированные инсулины: гибкость терапии и высокая эффективность

Режим, подразумевающий отдельное введение длинного и короткого инсулинов, не подходит некоторым пациентам из-за сложностей в расчете дозы прандиального инсулина, необходимости множественных инъекций или страха гипогликемических состояний [20]. ИДегАсп (инсулин деглудек/аспарт) — первый и единственный растворимый комбинированный препарат инсулина, содержащий 70% базального аналога инсулина сверхдлительного действия (деглудек) и 30% быстродействующего аналога инсулина (аспарт) в одной инъекции, который позволяет пациенту сократить число инъекций, снизить количество гипогликемических состояний. Как дополнительные преимущества препарата можно выделить и возможность его гибкого дозирования (введение в любое время суток с основным приемом пищи), и улучшение качества жизни пациента, и отсутствие необходимости ресуспендирования.

Препарат может применяться один раз в сутки (режим базал-плюс), два раза в сутки, или один раз в сутки в сочетании с двумя инъекциями ИАсп (упрощенный базис-болюсный режим инсулинотерапии). Таким образом, возможно использование данного препарата в различных схемах сахароснижающей терапии [21]. Фиксированная комбинация инсулин деглудек/аспарт имеет преимущества перед готовыми смесями инсулинов, существующими в настоящее время, благодаря входящему в ее состав аналогу инсулина сверхдлительного действия и четко различающимся эффектам обоих компонентов. Результаты исследований продемонстрировали эффективность, безопасность и простоту применения ИДегАсп, и его преимущества  [22].

Инсулинотерапия была и остается одним из основных методов лечения сахарного диабета 2 типа. Эволюция современных инсулинов идет ускоренными темами, и появление новых препаратов сверхбыстродействующих, сверхдлительного действия и комбинированных средств позволяет решить классические проблемы инсулинотерапии: от низкой приверженности лечения до высокого риска гипокликемических состояний.

Несмотря на рекомендации ведущих клинических сообществ, инсулины сегодня нередко назначаются слишком поздно или в необоснованно низкой дозе. Надежность, хорошая переносимость и высокая эффективность новых препаратов потенциально могут изменить создавшуюся ситуацию и благоприятно повлиять не только на здоровье отдельных пациентов, но и на экономику здравоохранения в целом.

Источники:

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. Brussels: IDF; 2017.
2. Introduction: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. DiabetesCare. 2018;41(Suppl 1):S1-S2. doi: 10.2337/dc18-Sint01
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. Сахарный диабет. 2018;21(3):144-159. https://doi.org/10.14341/DM9686
4. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK ProspectiveDiabetesStudy (UKPDS) Group. JAMA 1999;281(21):2005–2012. PMID: 10359389.
5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33. The Lancet. 1998;352(9131):837–853. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(98)07019-6
6. Stratton IM. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):405–412. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.321.7258.405
7. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577–1589. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0806470
8. «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова, 9-й выпуск, 2019 год.
9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2020. American Diabetes Association. Diabetes Care Jan 2020, 43 (Supplement 1) S98-S110; DOI: 10.2337/dc20-S009
10. Дедов И. И., Шестакова М. В. Инсулин деглудек новый аналог инсулина сверхдлительного действия // Сахарный диабет. 2014. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/insulin-degludek-novyy-analog-insulina-sverhdlitelnogo-deystviya (дата обращения: 08.12.2020).
11. Brod M, Barnett AH, Rana A, Peyrot Mark. GAPP2™: Global Survey Finds in the last month one in four Type 2 diabetes patients do not take basal insulin as prescribed and over a third suffer hypoglycaemia. Diabetes 2012;61(Suppl.1A):LB7
12. Brod M, Christensen T, Thomsen TL, Bushnell DM. The Impact of Non-Severe Hypoglycemic Events on Work Productivity and Diabetes Management. Value in Health 2011;14(5):665–671. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jval.2011.02.001
13. Wild D, von Maltzahn R, Brohan E, Christensen T, Clauson P, Gonder-Frederick L. A critical review of the literature on fear of hypoglycemia in diabetes: Implications for diabetes management and patient education. Patient Education and Counseling. 2007;68(1):10–15. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.pec.2007.05.003
14. Peyrot M, Rubin RR, Kruger DF, Travis LB. Correlates of Insulin Injection Omission. Diabetes Care. 2010;33(2):240–245. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc09-1348
15. Heise T, Hermanski L, Nosek L, Feldman A, Rasmussen S, Haahr H. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes ObesMetab 2012;14(9):859–864. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01627.x
16. Garber J. The importance of titrating starting insulin regimens in patients with type 2 diabetes. Diabetes ObesMetab. 2009;11(5):14–8
17. Luijf YM, van Bon AC, Hoekstra JB, Devries JH. Premeal injection of rapid-acting insulin reduces postprandial glycemic excursions in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(10):2152–2155. doi: https://doi.org/10.2337/dc10-0692
18. Slattery D, Amiel SA, Choudhary P. Optimal prandial timing of bolus insulin in diabetes management: a review. Diabet Med. 2018;35(3):306–316. doi: https://doi.org/10.1111/dme.13525
19. Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. DiabetesRes Clin Pract. 1999;43(2):137–142. doi: https://doi.org/10.1016/s0168-8227(98)00132-6
20. Nathan M, Buse J, Davidson B, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care. 2009;32:193–203.
21. Kalra S, Baruah M. Insulin degludecaspart: one-year real world experience. Indian J Endocrinol Metab. 2016;20(3):369–71.
22. Kalra S., Atkin S., Cervera A., et al. Multinational Consensus: Insulin Initiation With Insulin Degludec/Aspart (IDegAsp)// Adv Ther (2018) 35:928–936
23. Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr P-M, LangeM, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB forthe DEVOTE StudyGroup. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. NewEnglandJournalofMedicine 2017; doi:10.1056/NEJMoa1615692.

Фиасп® – Инструкция по применению. // grls.rosminzdrav.ru URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=bbaccc01-ae8a-4218-bfba-a2c371fc8d7c&t= (дата обращения 15.02.2021)

Тресиба® ФлексТач® – Инструкция по применению. // grls.rosminzdrav.ru URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=3f056995-ec39-48d3-b17e-699fc6c48c75&t= (дата обращения 15.02.2021)

Райзодег® ФлексТач® – Инструкция по применению. // grls.rosminzdrav.ru URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8a62979b-fc82-4a76-846f-ce4c69fe9bdd&t= (дата обращения 15.02.2021)