Около 120 лет назад американский врач Юджин Линдси Опи впервые обнаружил необычные белковые отложения в поджелудочной железе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Они были похожи на те, что выявляются в мозге при нейродегенеративных заболеваниях. Позже указанные отложения были названы островковыми амилоидами. В их основе – крошечные белковые нити, или фибриллы, состоящие из пептидного гормона IAPP. В поджелудочной железе данные отложения способствуют нарушению функции и гибели бета-клеток, вырабатывающих инсулин.
Патологические отложения белков характерны не только для сахарного диабета, но и для ряда заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона. Ученые из Университета им. Генриха Гейне в Дюссельдорфе и Университета Маастрихта (Германия) объединили свои усилия в применении криоэлектронной микроскопии. Получение четкого изображения с помощью этого нового метода позволяет изучить отдельные молекулы, расположенные в белковых цепочках, составляющих отложения. В результате оказалось, что структура фибрилл при сахарном диабете 2 типа очень похожа на структуру таковых при болезни Альцгеймера. Исследование было опубликовано в журнале Nature Structural & Molecular Biology.
«Амилоидные фибриллы интенсивно исследовались в течение многих лет. Однако раньше эти структуры можно было рассмотреть только с очень низким разрешением микроскопа», - объясняет Гуннар Шредер из Университета им. Генриха Гейне в Дюссельдорфе. В 2017 году вместе с коллегами Шредер представил одну из первых в мире трехмерных моделей такой структуры на атомном уровне: это была фибрилла, обнаруживаемая при болезни Альцгеймера и содержащая амилоидный бета-пептид (Abeta).
«В настоящем исследовании нам впервые удалось добиться трехмерной реконструкции фибрилл IAPP, типичных для диабета, в сопоставимом разрешении», - говорит Шредер. Разрешение, достигнутое командой ученых, составило 0,4 нанометра, что находится в пределах величины атомных радиусов и длины атомных связей. В дополнение к другим открытиям, исследователям впервые удалось рассмотреть точное расположение молекул в фибриллах. Построенная модель демонстрирует, как отдельные молекулы IAPP укладываются друг на друга, образуя волокна с S-образным поперечным сечением. Структура схожа с S-образным сворачиванием фибрилл Abeta, типичных для болезни Альцгеймера.
«Полученные данные представляются крайне интересными в виду того, что существует эпидемиологическая связь между болезнью Альцгеймера и сахарным диабетом 2 типа: у пациентов с болезнью Альцгеймера больше риск заболеть диабетом и наоборот», - объясняет Вольфганг Хойер, исследователь из Университета Генриха Гейне.
Также обнаружены незначительные "примеси" белков IAPP в амилоидных отложениях пациентов с болезнью Альцгеймера. При появлении таких "примесей" болезнь начинает прогрессировать быстрее, что было продемонстрировано в экспериментах на мышах.
Новая модель фибрилл с высоким разрешением обеспечивает основу для лучшего понимания процесса образования белковых отложений при сахарном диабете. Полученные данные, возможно, помогут также в разработке лекарств, позволяющих устранить причину заболевания - поражение бета-клеток.
«Открытие может стать основой для разработки ингибиторов образования фибрилл», - пояснил Хойер. Подобное лечение способно предотвратить поражение не только поджелудочной железы, но и снизить риск развития болезни Альцгеймера и Паркинсона. Другой подход заключается в разработке заменителей пептида IAPP, не способных к образованию фибрилл. Среди функций, которые выполняет гормон IAPP, - подавление аппетита. Таким образом, его заменители представляют интерес не только для лечения сахарного диабета 2 типа, но также для лечения ожирения.
Источник: http://doi.org/10.1038/s41594-020-0442-4
