Влияние посттравматического стрессового расстройства на врожденную и адаптивную иммунные системы

Оригинал: Lauten T. H., Natour T., Case A. J. Innate and adaptive immune system consequences of post-traumatic stress disorder //Autonomic Neuroscience. – 2024. DOI: 10.1016/j.autneu.2024.103159

Авторы статьи: Tatlock H. Lauten, Tamara Natour, Adam J. Case

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0.

Перевод статьи: ©2024 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Ключевые моменты

• Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) сопровождается системным воспалением.
• ПТСР значительно усиливает риск развития сопутствующих воспалительных заболеваний.
• Современная терапия ПТСР может не оказывать влияние на явное воспаление.
• Основные механизмы иммунной дисфункции при ПТСР неизвестны.
• Мы предлагаем области исследований, изучение которых необходимо  для всестороннего понимания патологии ПТСР.

Аннотация

В области психиатрии при диагностике психических расстройств редко или практически никогда не используются биологические маркеры. Клиницисты полагаются главным образом на анамнез пациентов и поведенческие симптомы для выявления конкретных психопатологий, что делает диагностику очень субъективной. Более того, терапия психических расстройств направлена именно на ослабление поведенческих проявлений, упуская из виду патофизиологические аспекты заболевания. Особенно хорошо это заметно при посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР), при котором все чаще описываются воспаление и нарушения иммунной системы. Кроме того, у пациентов с ПТСР значительно повышен риск развития сопутствующих воспалительных заболеваний, таких как аутоиммунные и сердечно-сосудистые заболевания, которые, вероятно, связаны с выраженной дисрегуляцией иммунной системы после психологической травмы (хотя данная связь полностью не доказана). На сегодняшний день практически нет данных в пользу того, что современные методы лечения ПТСР способны снизить повышенный риск воспалительных заболеваний, вызванных психологическими травмами, что указывает на возможное отсутствие тесной связи между поведенческими и соматическими последствиями ПТСР. Это наблюдение дает возможность исследовать уникальные механизмы вне головного мозга, которые способствуют формированию долгосрочной патологии ПТСР. В данной статье представлен обзор нейроиммунных механизмов, известных данных о врожденном и адаптивном иммунитете у пациентов с ПТСР, а также предложены новые направления исследований, которые необходимы для более глубокого понимания, диагностики и лечения ПТСР в будущем.

1. Введение

Иммунная система защищает хозяина от двух основных угроз: инфекций и травм. В то время как иммунные механизмы нейтрализации возбудителей инфекций разнообразны, механизмы, активирующиеся при физическом повреждении тканей, более ограничены. При этом основным способом восстановления поврежденных тканей, в котором участвует иммунная система независимо от поврежденного органа, является регуляция отложения рубцовой ткани. Хотя этот механизм восстановления за счет фиброза, вероятно, обеспечивал мощные эволюционные преимущества в отношении физического повреждения кожи, он не обеспечивает полное восстановление сложных органов, состоящих из различных тканей, такие как сердце, почки, печень или головной мозг. Когда продолжительность жизни нашего биологического вида превысила репродуктивный возраст, этот примитивный механизм восстановления повреждений стал играть роль в большем количестве заболеваний, связанных с возрастом. Более того, по мере эволюционирования людей и появления более сложных социальных и поведенческих систем иммунная система столкнулась с новой проблемой переживания психологической травмы и последующих хронических расстройств психического здоровья, таких как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), что, как мы обсудим, потребовало напряжения данной системы у границ ее функциональных возможностей.

ПТСР является инвалидизирующим психическим заболеванием, характеризующимся повышенным страхом, возбуждением и поведением избегания, а также очень часто сопровождается хроническим воспалением и повышенным риском различных долгосрочных аутоиммунных и сердечно-сосудистых осложнений (Pivac и соавт., 2023; Vaccarino и соавт., 2013). Хотя конкретные механизмы влияния психологической травмы на иммунную систему и организм сегодня остаются неясными, повышение тонуса симпатической нервной системы, связанное с ПТСР, считается основным фактором как поведенческих, так и физиологических патологических состояний, даже в большей степени, чем гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГНО), для которой характерно парадоксальное снижение уровня кортизола у пациентов с ПТСР (Yehuda, 2005; Schneider и Schwerdtfeger, 2020; Yehuda и соавт., 1998; Yehuda и соавт., 1995; Halbreich и соавт., 1989). Хотя кратковременная активация симпатической нервной системы во время ответа «бей или беги» может обеспечить преимущества для выживания и положительное влияние на воспаление, патологическая хроническая активация этой системы может привести к нарушениям в иммунной системе в долгосрочной перспективе, что может лежать в основе предрасположенности к соматической патологии после ПТСР. Кроме того, до сих пор неясно, являются ли современные методы лечения, нацеленные на поведение, достаточными для уменьшения иммунной дисрегуляции, воспаления и риска сопутствующих воспалительных заболеваний, связанных с ПТСР. Это может свидетельствовать о том, что воспалительные и физиологические последствия ПТСР не полностью связаны с поведенческими проявлениями, хотя для подтверждения этого предположения необходимы дополнительные исследования. Поэтому понимание точной этиологии поведенческих, вегетативных и воспалительных нарушений имеет первостепенное значение для выявления причины заболевания с последующим вмешательством.

2. Основы иммунной системы

Развитие иммунной системы подробно описано в других источниках (Weiskopf и соавт., 2009; Dorshkind и соавт., 2009; West, 2002). Цель настоящего раздела — предоставить читателю обобщенный обзор различных типов иммунных клеток, их основной функции и того, как они взаимодействуют, чтобы заложить основу для следующих разделов, касающихся нейроиммунной коммуникации и ПТСР. Графический обзор различных иммунных клеток и их общих функций можно посмотреть на рисунке 1.

Рис. 1. Обзор врожденной и адаптивной иммунных систем. Классически иммунная система разделяется на два основных компонента: врожденный и адаптивный. Иммунные клетки этих двух классов различаются по своей способности формировать долгосрочную память о предыдущих иммунных стимулах, однако этот аспект также оспаривается. Хотя эта классификация пока является общепринятой, хорошо известно, что эти два звена иммунной системы работают не независимо, а совместно для обеспечения полного иммунного ответа.

2.1 Врожденный и адаптивный иммунитет

Классически иммунная система рассматривается как состоящая из «белых кровяных телец» (в отличие от эритроцитов), или лейкоцитов, и делится на два разных звена: врожденное и адаптивное. В реализации врожденного иммунитета участвуют такие клетки, как гранулоциты, моноциты, макрофаги, дендритные клетки и врожденные лимфоидные клетки, которые в первую очередь характеризуются отсутствием специфичности к антигенам и способностью реагировать посредством неспецифических или универсальных механизмов. Это обеспечивает быструю реакцию, а также защиту от разнообразных угроз. Из-за этих характеристик долгое время считалось, что врожденная иммунная система не обладает какой-либо долгосрочной «памятью» об иммунных стимулах. Другими словами, это будет означать, что врожденная иммунная система не будет «запоминать» какой-либо конкретный антиген независимо от того, сколько раз он встречался, и каждый раз будет реагировать одинаково. Однако недавно было показано, что врожденная иммунная система в действительности может обладать способностью усиливать реакцию на повторное воздействие триггеров воспаления или инфекции, что известно как тренированный иммунитет (Netea и соавт., 2020; Netea и соавт., 2016; Netea и соавт., 2011). Хотя это все еще новая концепция, она может объяснить, почему 97 % всех земных организмов благополучно развиваются в отсутствие классической адаптивной иммунной системы. Более того, хотя этот аспект еще не исследован, тренированный врожденный иммунитет может играть определенную роль при ПТСР, учитывая его хроническое и повторяющееся воздействие на иммунную систему.

В отличие от врожденной иммунной системы, которая обладает множеством типов клеток, адаптивная иммунная система включает в основном Т- и В-лимфоциты, каждый из которых имеет уникальные функции. Антитело-опосредованный иммунитет или гуморальный иммунитет является основным компонентом долгосрочной иммунной защиты после первоначального контакта с антигеном и регулируется В-лимфоцитами (Ansel и соавт., 2000; Gatto и соавт., 2011; Schuh и соавт., 2020). Напротив, Т-лимфоциты обеспечивают клеточный адаптивный иммунитет. Хотя существует много подтипов Т-лимфоцитов, основную роль играют две группы, выделяемые по уникальным маркерам на поверхности соответствующих типов клеток: CD4 и CD8. Т-лимфоциты, экспрессирующие CD4, известны как хелперные Т-лимфоциты и функционируют в основном для усиления иммунного ответа как В-лимфоцитов, так и врожденной иммунной системы. Напротив, экспрессирующие CD8 Т-лимфоциты известны как цитотоксические Т-лимфоциты и, как следует из их названия, их основной функцией является уничтожение инфицированных или потенциально вредных клеток (Cantor и Boyse, 1977; Shiku и соавт., 1975). В целом Т-лимфоциты играют ключевую централизованную роль во всех звеньях иммунной системы и могут выступать в качестве главных регуляторов единой иммунной защиты от чужеродных патогенов или повреждения тканей.

Как Т-, так и В-лимфоциты обладают уникальной иммунологической характеристикой: иммунологической памятью. Фундаментальная концепция иммунологической памяти заключается в способности иммунной системы реагировать на повторное воздействие одного и того же стимула быстрее, чем при первом воздействии. Для реализации этой функции подмножества адаптивных иммунных клеток, которые были активированы первичным ответом на антиген, будут дифференцироваться в формы клеток памяти этих лимфоцитов. Хотя эти клетки памяти существуют в больших количествах, находясь во вторичных лимфоидных органах, таких как селезенка и лимфатические узлы, их иммунологические функции в основном неактивны. Однако при повторном воздействии их специфического антигена эти клетки памяти способны реагировать быстрее, чем аналогичные клетки, ранее не контактировавшие с данным антигеном. Эти клетки памяти обладают высокой реакционной способностью, могут пролиферировать и продуцировать провоспалительные цитокины, что, как было показано, способствует формированию длительных воспалительных процессов при многих хронических заболеваниях.

2.2 Воспаление

Термин «воспаление» является одним из наиболее широко используемых дескрипторов функции иммунной системы, но также является расплывчатым и имеет различные определения. Так, воспаление часто используется для описания локализованной реакции в ткани, которая включает усиление кровоток, отек, покраснение, повышение температуры и боль. Однако воспаление также может быть использовано для описания активации конкретных иммунных клеток в системе органов, таких как активированная микроглия в головном мозге, называемая нейровоспалением. Кроме того, простое обнаружение повышенных уровней иммуноопосредованных белков, таких как цитокины и хемокины, локально или системно, также может быть названо воспалением. Эти различные определения часто приводят к путанице при использовании термина «воспаление», поэтому данное слово потеряло большое значение в отсутствие конкретного контекста.

Однако объединяющим аспектом среди всех определений воспаления является активация какого-либо компонента иммунной системы и высвобождение иммуноопосредованных молекул (Borish and Steinke, 2003). Воспаления часто запускается, когда на клетке врожденной иммунной системы рецептор молекулярного фрагмента, ассоциированного с повреждением (DAMP), или рецептор патоген-ассоциированного молекулярного паттерна (PAMP), активируется при контакте с чужеродным или эндогенным антигеном (т. е. неоантигеном). Это инициирует каскад внутриклеточной передачи сигналов в иммунной клетке, что приводит к выработке и выбросу иммуноопосредованных молекул, таких как цитокины и/или хемокины. Распространенными примерами провоспалительных иммунных белков являются С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-1 бета (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-17а (ИЛ-17а) и фактор некроза опухоли (ФНО). Противовоспалительные иммунные белки включают интерлейкин-4 (ИЛ-4, зависит от контекста), ИЛ-6 (зависит от контекста) и интерлейкин-10 (ИЛ-10). Выработка этих иммуноопосредованных молекул является обязательной для быстрого и адекватного иммунного ответа, таким образом, оценка этих белков (которые стали основным результатом научных исследований воспаления) позволяет получить представление об общем состоянии иммунной системы в определенное время. Однако интерпретировать иммунную функцию только на основании оценки иммуноопосредованных белков следует с особой осторожностью, поскольку связь между иммунными и неиммунными клетками является очень сложной и динамичной и требует углубленной временной, пространственной, клеточной и функциональной оценки для полной оценки иммунного и воспалительного ответа в конкретном контексте.

Хотя хорошо известно, что иммунный ответ вырабатывается в ответ на патогены или повреждение клеток, существуют дополнительные сигналы, которые также могут модулировать активацию иммунных клеток. За последние несколько десятилетий накоплено достаточно данных о том, что иммунные клетки находятся в постоянной взаимосвязи с нервной системой и отправляют/получают сообщения через нейротрансмиттеры. Исследования того, как иммунные клетки используют нейротрансмиттеры и реагируют на них, все еще находятся на начальных этапах, но эта нейронная связь, по-видимому, значительно влияет на функцию иммунной системы и, вероятно, необходима для контроля иммунитета и воспаления при психических расстройствах, таких как ПТСР.

3. Связь между нервной системой и иммунитетом

3.1 Связи между поведением и иммунной системой

С 1920-х годов исследования классического павловского обусловливания дали интригующие результаты относительно его потенциального физиологического воздействия на иммунную систему (Cohen и соавт., 1994). Ранние исследования показали, что сочетание вкуса сахарина с иммунодепрессантом приводило к условному ответу, при этом у животного сохранялась иммуносупрессия даже при употреблении сахарина без иммунодепрессанта во время последующих исследований (Ader and Cohen, 1975).

Дополнительные исследования также продемонстрировали, что иммунологические стимулы могут также ассоциироваться с конкретными факторами внешней среды или видом корма из-за особенностей заболевания, связанного с первоначальным одновременным введением исследуемых веществ (Costa-Pinto и соавт., 2005). И наоборот, было обнаружено, что избегание стимулов, связанных с патогеном или связанным с ним заболеванием, вызывает адаптивный иммунный ответ, подготавливая организм к иммунным взаимодействиям (Mirotti и соавт., 2010; Chen и соавт., 2004). Такое избегающее поведение вызывает комплексные физиологические изменения, направленные на укрепление естественной защиты организма от патогенов, и такие изменения называются «выработанным эффектом плацебо» (Schedlowski and Pacheco-López, 2010). Более того, недавно появившиеся методы лечения позволили проверить эту концепцию поведенческого иммунитета. Так, психологические методы лечения продемонстрировали многообещающий эффект в отношении прогноза лейкоза у пациентов. Эти методы лечения привели к улучшению качества жизни за счет повышения иммунитета, сокращения продолжительности болезни и улучшения общего самочувствия пациентов (Chacin-Fernández и соавт., 2019). Кульминация этой работы в сочетании с новыми данными, такими как иннервация лимфоидных органов (Felten и соавт., 1985) и обнаружение иммунных клеток, экспрессирующих рецепторы нейротрансмиттеров (Hadden и соавт., 1970; Pert и соавт., 1985), подчеркивает растущие свидетельства в пользу наличия более тесной связи между нервной и иммунной системами, чем считалось ранее.

Интересно, что взаимодействие между нервной и иммунной системами, по-видимому, является двунаправленным. Иммунная система способна воздействовать на центральную нервную систему либо напрямую (через физическую миграцию иммунных клеток или цитокинов в головной мозг), либо косвенно (через иммунные взаимодействия на периферии, влияющие на афферентные сенсорные нейроны). Эти взаимодействия могут влиять на основные нейронные процессы, такие как память, поведение и развитие (Boahen и соавт., 2023; Lotan и Schwartz, 1994; Matejuk и соавт., 2021). Кроме того, при получении сигналов от иммунных клеток центральная нервная система может реагировать и посредством эфферентных путей по направлению к периферии направлять сигналы другим иммунным клеткам, контролируя их реакцию. Хотя конкретные детали, лежащие в основе поведенческих иммунных взаимодействий, остаются неизвестными, все больше исследований проливают свет на увлекательные и сложные процессы взаимоотношений между разумом и защитными силами организма.

3.2 Симпатическая регуляция иммунитета

Среди потенциальных путей связи между нервной и иммунной системами регулирующую роль играет вегетативная нервная система, в частности симпатическая ветвь вегетативной системы, которая вносит значительный вклад в многочисленные расстройства психического здоровья. Симпатическая нервная система (СНС), также известная как система реакции «бей или беги», представляет собой многогранный механизм, который влияет на широкий спектр физиологических функций систем организма, включая сердечно-сосудистую, дыхательную, желудочно-кишечную, эндокринную, метаболическую и, что важно, систему иммунитета (Bottasso, 2019).
Этот симпатический контроль осуществляется посредством прямого влияния ключевых катехоламинергических сигнальных молекул — адреналина (А) и норадреналина (НА), которые высвобождаются в кровоток или непосредственно из симпатических нейронов (Leach and Suzuki, 2020). Эти катехоламины высвобождаются в синапсах, расположенных в их органах-мишенях, где связываются с альфа- и бета-адренорецепторами (White и соавт., 2000; Elenkov и соавт., 2000; Molinoff, 1984). Примечательно, что эти адренергические рецепторы экспрессируются на иммунных клетках как врожденного, так и адаптивного звена, которые реагируют на связывание с А и НА, что приводит к модуляции функции иммунных клеток (White и соавт., 2000; Elenkov и соавт., 2000). В дополнение к НА и А, другие нейротрансмиттеры, высвобождаемые симпатической системой, связываются со своими уникальными рецепторами, а также с адренергическими рецепторами с меньшей аффинностью, что также приводит к модуляции функции иммунных клеток. Такими нейротрансмиттерами являются, например, дофамин, нейропептид Y и субстанция P (Levite и Chowers, 2001; Neve и соавт., 2004). Конкретный класс стимулируемых адренергических рецепторов, будь то альфа или бета, а также то, относится ли клетка к врожденному или адаптивному типу, может приводить к различным иммунным ответам. Например, стимуляция бета-адренергических рецепторов на адаптивных иммунных клетках, таких как Т- и В-лимфоциты, способствует направленной миграции, циркуляции и пролиферации иммунных клеток, а также модулирует выработку ими цитокинов (Elenkov и соавт., 2000; Ramer-Quinn и соавт., 2000). Примечательно, что клетки адаптивного иммунитета обычно экспрессируют большее количество бета-рецепторов, чем альфа-рецепторов (Nance and Sanders, 2007). И наоборот, отмечено, что стимуляция бета-адренорецепторов на иммунных клетках врожденного звена, таких как макрофаги и моноциты, ингибирует провоспалительные реакции (Alaniz и соавт., 1999; Wohleb и соавт., 2014a; Wohleb и соавт., 2013), в то время как стимуляция альфа-адренорецепторов приводит к усилению провоспалительных изменений (Spengler и соавт., 1990). Эти примеры подчеркивают обобщенные ответы иммунных клеток на активацию различных адренергических рецепторов, однако обширные исследования продемонстрировали, что регуляция ответа происходит намного более тонкими механизмами и зависит от контекста. Воспалительный ответ не всегда является бинарным, когда речь идет о стимуляции конкретного типа адренергических рецепторов (Padro and Sanders, 2014).

Исследования показали, что помимо получения симпатических сигналов и реакции на них, иммунные клетки способны синтезировать, хранить и высвобождать свои собственные катехоламины для передачи сигналов паракринным и аутокринным образом (Smith и Blalock, 1981; Flierl и соавт., 2007). Эта область нейроиммунологии все еще развивается, и многие подробности, касающиеся этих катехоламинов иммунного происхождения, все еще недостаточно изучены. Кроме того, открытие того, что иммунные клетки продуцируют нейротрансмиттеры, дополнительно свидетельствует о том, как тесно переплетены нервная и иммунная системы в организме, и позволяет предположить, что взаимосвязь их функций намного более глубокая, чем считалось ранее.

3.3 Парасимпатическая регуляция иммунитета

Парасимпатическая система, также известная как система «отдыха и переваривания», регулирует ответ на эффекты симпатической системы, в частности, запуская противовоспалительный ответ. В отличие от симпатической системы, которая использует несколько различных нейротрансмиттеров, парасимпатическая система взаимодействует путем высвобождения одного основного нейротрансмиттера — ацетилхолина (Goehler и соавт., 2000; Elkhatib и Case, 2019).

Иммунные клетки экспрессируют различные рецепторы ацетилхолина, включая как мускариновые, так и никотиновые рецепторы, которые имеют решающее значение для реализации провоспалительного ответа с целью предотвращения неконтролируемых последствий воспаления. Действительно, было показано, что нокаут генов этих типов парасимпатических рецепторов оказывает выраженный негативный эффект в экспериментальных моделях инфекции и сепсиса (Elkhatib и Case, 2019; Maldifassi и соавт., 2018). Поэтому предполагается, что парасимпатическая система оказывает первичный противовоспалительный ответ, который сдерживает и уравновешивает эффекты симпатической системы (хотя по данному вопросу продолжаются интенсивные дебаты (Elkhatib and Case, 2019)). Одним из основных способов, которым парасимпатическая система, вероятно, регулирует иммунную функцию, является контроль воспаления и индуцирование противовоспалительных сигналов, процесс, известный как противовоспалительный рефлекс или холинергический противовоспалительный ответ (Goehler и соавт., 2000). Концепция этого рефлекса заключается в том, что когда периферические ткани детектируют воспаление, чувствительные нервы передают эту информацию в головной мозг, который в ответ на это активирует передачу парасимпатических сигналов обратно на периферию с целью ослабления воспаление, особенно во вторичных лимфоидных органах, таких как селезенка (Goehler и соавт., 2000). Эти парасимпатические сигналы существенно угнетают выработку цитокинов в селезенке и снижают тяжесть связанных с воспалением осложнений, воздействуя как на врожденную, так и на адаптивную иммунную систему (Rosas-Ballina и соавт., 2011).

Однако в этой модели есть одна серьезная проблема: во вторичных лимфоидных органах, таких как селезенка, отсутствует прямая парасимпатическая иннервация (Padro and Sanders, 2014). Фактически, большинство лимфоидных органов обладают исключительно катехоламинергической иннервацией, которая считается симпатической по своей природе. Так почему же многочисленные исследования продемонстрировали парасимпатические эффекты и наличие ацетилхолина, приводящего к реализации противовоспалительных эффектов во вторичных лимфоидных органах? Преобладающая теория заключается в том, что парасимпатические нервы связаны со вторичными лимфоидными органами через синапсы в ганглиях более высокого уровня, которые затем индуцируют выработку/высвобождение ацетилхолина специфическими иммунными клетками (т. е. Т-лимфоцитами) для усиления противовоспалительных эффектов (Rosas-Ballina и соавт., 2011; Rosas-Ballina и соавт., 2008). В этой теории есть некоторые существенные недостатки, включая неизвестный механизм, с помощью которого иммунные клетки могут расшифровывать симпатические и парасимпатические сигналы, поступающие от одного единственного нерва и набора нейротрансмиттеров, а также противоречивые результаты исследований, указывающие на то, что парасимпатическая система играет меньшую роль, чем принято считать в настоящее время (Gautron и соавт., 2013; Bratton и соавт., 2012). Каким бы ни был механизм, трудно упустить из виду большой объем данных, демонстрирующих, что парасимпатическая система регулирует иммунную функцию в периферических тканях.

Например, исследования показали, что парасимпатические сигналы при достижении клеток адаптивного иммунитета снижают пролиферацию нескольих подтипов Т-лимфоцитов и подавляют продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-17, ИЛ-22 и ФНОα (Nizri и соавт., 2009). Кроме того, в последующих исследованиях противовоспалительных регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) установлено, что в ответ на эти парасимпатические сигналы наблюдается увеличение Treg-опосредованной иммунной супрессии провоспалительных лимфоцитов (Wang и соавт., 2010). Кроме того, описано сходное противовоспалительное действие ацетилхолина на врожденную иммунную систему. Показано, что парасимпатическая система отвечает за снижение уровней различных провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-6 и ИФН-γ, которые в основном вырабатываются популяциями клеток врожденной иммунной системы (St-Pierre и соавт., 2016). Кроме того, тесный контакт, наблюдаемый между определенными холинергическими нейронами и клетками врожденной иммунной системы, такими как моноциты и макрофаги в желудочно-кишечном тракте, свидетельствует о том, что парасимпатическая передача сигналов влияет на воспаление через холинергические сигналы в этих популяциях (Wang и соавт., 2003; Matteoli и соавт., 2014). Совокупность этих противовоспалительных эффектов парасимпатической нервной системы послужила основой для разработки новых терапевтических подходов, таких как стимуляция блуждающего нерва (VNS), суть которой заключается в попытке стимулировать этот отдел вегетативной нервной системы и ограничивать воспаление при ряде заболеваний.

4. Иммунитет и ПТСР

Как было указано выше, ПТСР является инвалидизирующим психическим заболеванием, характеризующимся повышенным страхом, социальной изоляцией, хроническим стрессом, воспалением и повышенным риском различных долгосрочных аутоиммунных и сердечно-сосудистых осложнений (Pivac и соавт., 2023; Vaccarino и соавт., 2013). Повышенный симпатический ответ, связанный с ПТСР, считается основным фактором как поведенческих, так и физиологических патологических состояний, даже в большей степени, чем ГГНО, для которой характерно парадоксальное снижение уровня кортизола у пациентов с ПТСР (Yehuda, 2005; Schneider и Schwerdtfeger, 2020; Yehuda и соавт., 1998; Yehuda и соавт., 1995; Halbreich и соавт., 1989). Это длительное нарушение регуляции систем реакции на стресс также сопровождается повышенным системным уровнем провоспалительных цитокинов, хроническим воспалением и снижением уровня противовоспалительных цитокинов (Michopoulos и соавт., 2017). Данные также свидетельствуют о том, что оценка ПТСР по шкале клинического посттравматического стрессового расстройства (CAPS) может коррелировать с повышенными уровнями определенных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и СРБ, а также повышенными симпатическими сигнатурами (Kim и соавт., 2020;
Somvanshi и соавт., 2020). Однако, как свидетельствует одно из таких исследований, даже если выраженность психиатрических проявлений улучшается в течение длительного времени, воспаление и риск сопутствующих воспалительных заболеваний могут сохраняться (Himmerich и соавт., 2016). В этом исследовании различные группы солдат с ПТСР получали психотерапию, десенсибилизацию и переработку движением глаз (EMDR) и/или традиционные антидепрессанты, а также до и после терапии определяли уровни ФНОα и его растворимых рецепторов. Интересно, что, хотя выраженность симптомов ПТСР (оцениваемых по диагностической шкале посттравматического стресса) снизилась на фоне применения этих методов лечения, система ФНОα у этих пациентов практически не изменилась. Это наблюдение является крайне важным, поскольку оно указывает на то, что не все воспалительные и физиологические последствия ПТСР полностью связаны с поведенческими проявлениями. Действительно, в более новом исследовании недавно описано значительное повышение уровня циркулирующих воспалительных белков у лиц, подвергшихся воздействию травмы, с развитием ПТСР и без него по сравнению с контрольными здоровыми лицами, что дополнительно подтверждает наличие разрыва между исходами в отношении поведения и воспаления (Koirala и соавт., 2023). Таким образом, понимание точной причины поведенческих, вегетативных и воспалительных последствий имеет первостепенное значение для выявления источника заболевания, в отношении которого могут быть применены соответствующие терапевтические методы. Краткое изложение этого раздела, в котором описываются взаимодействия как врожденного, так и адаптивного иммунитета при ПТСР, представлено в таблице 1.

Таблица 1. Изменения в иммунной системе при ПТСР.

4.1 Нарушение регуляции цитокинов при ПТСР

В большинстве исследований, посвященных изучению иммунной дисрегуляции и воспаления при ПТСР, просто измеряли уровни циркулирующих цитокинов и хемокинов. Традиционно эти воспалительные белки играют решающую роль в модуляции популяций клеток как врожденного, так и адаптивного иммунитета в качестве сигнальных молекул, но их конкретная роль в контексте ПТСР до сих пор неясна (Holtmann and Resch, 1995). Повышенные уровни цитокинов и хемокинов, наблюдаемые у лиц с ПТСР (Boscarino, 2008), могут быть ключевым фактором, способствующим формированию долгосрочных патофизиологических нарушений, включая повышенный риск аутоиммунных и сердечно-сосудистых заболеваний (O'Donovan и соавт., 2015; Remch и соавт., 2018), однако для понимания механистической роли конкретных цитокинов в этом расстройстве необходимы дополнительные исследования.

Одним из важных аспектов ПТСР является то, что при этом заболевании повышены не все подряд цитокины и хемокины, но конкретные подгруппы неоднократно идентифицировались как имеющие нарушенную регуляцию (Breen и соавт., 2018; Uddin и соавт., 2010). Например, провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-6, СРБ, ИЛ-1β и ФНО-α, неизменно вовлечены в ПТСР (Spivak и соавт., 1997; von Känel и соавт., 2007; Tucker и соавт., 2010; von Känel и соавт., 2010; Baker и соавт., 2001). Другие исследования, хотя и не столь обширные, как вышеупомянутые, также выявили увеличение уровня ИЛ-17А при ПТСР (Maloley и соавт., 2019). Этот цитокин в значительной степени участвует в аутоиммунных заболеваниях (Bedoya и соавт., 2013), что делает его привлекательной мишенью для исследований, изучающих связи между психологической травмой и аутоиммунитетом. И наоборот, в нескольких исследованиях также были показаны повышенные уровни противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 у пациентов с ПТСР, что указывает на то, что ПТСР не характеризуется исключительно провоспалительным ответом и, вероятно, включает в себя несколько иммунных путей (Guo и соавт., 2012; Renner и соавт., 2022a; Renner и соавт., 2022b).

Из цитокинов, которые были идентифицированы при ПТСР, ИЛ-6 и СРБ, по-видимому, в наибольшей степени связаны с поведенческими проявлениями ПТСР (Marsland и соавт., 2017; Passos и соавт., 2015; Lima и соавт., 2019). Фактически, исходные концентрации СРБ в плазме указывали на диагноз и тяжесть ПТСР у морских пехотинцев до участия в боевых действиях (Eraly и соавт., 2014). Кроме того, уровни ИЛ-6 и СРБ на периферии были связаны с ПТСР после травматического события (Cohen и соавт., 2011). Интересно, что повышенные уровни ИЛ-6 в периферической крови, как сообщается, независимо способствуют тяжести ПТСР и связаны с усилением реакций страха и тревоги, а также повышением активности головного мозга в областях, ответственных за данное поведение (Kim и соавт., 2020; Inagaki и соавт., 2012; Muscatell и соавт., 2015). Кроме того, немедикаментозные методы лечения ПТСР, такие как стимуляция блуждающего нерва, также продемонстрировали способность снижать уровни ИЛ-6 как в острой, так и в хронической ситуации (Bremner и соавт., 2020; Bremner и соавт., 2021). В настоящее время неясно, действует ли нервная стимуляция непосредственно на иммунную систему, снижая уровни ИЛ-6, что, в свою очередь, ослабляет поведенческие проявления ПТСР, или, наоборот, сначала происходит воздействие на головной мозг, что вызывает последующее снижение ИЛ-6. В любом случае эти новые терапевтические подходы, которые воздействуют как на поведение, так и на воспаление, демонстрируют невероятные перспективы и могут стать стандартом терапии расстройств психического здоровья в будущем. Также проводятся исследования прямого воздействия на конкретные цитокины при расстройствах психического здоровья, и в настоящее время проводится несколько клинических испытаний, нацеленных на провоспалительные цитокины (в первую очередь ИЛ-6) при психических расстройствах (Tyring и соавт., 2006; Abbasi и соавт., 2012).
Хотя проведенные ранее исследования четко продемонстрировали, что ПТСР сопровождается повышением уровней цитокинов и хемокинов, в данных исследованиях на людях в настоящее время отсутствует механистическое понимание источника, времени и эффектов этих провоспалительных белков. В связи с этим многие исследователи обратились к доклиническим моделям на животных, которые позволяют воспроизвести аспекты ПТСР. В настоящее время принято использовать около полудюжины животных моделей, которые возспроизводят различные признаки ПТСР (Aspesi и Pinna, 2019; Deslauriers и соавт., 2018). Интересно, что только в одной модели удалось воспроизвести повышение уровня цитокинов и хемокинов в периферической крови, аналогичное наблюдаемому при ПТСР у человека (Aspesi и Pinna, 2019; Deslauriers и соавт., 2018). Эта модель известна как стресс многократного социального поражения (RSDS) и включает в себя аспекты как физической, так и психологической травмы (Reader и соавт., 2015; Moshfegh и соавт., 2019; Weber и соавт., 2017). Животные с RSDS имеют повышенные уровни циркулирующих ИЛ-6, ИЛ-17A, ФНОα и ИЛ-10, которые в высокой степени аналогичны ПТСР человека (Moshfegh и соавт., 2019; Elkhatib и соавт., 2020). Кроме того, исследования также показали, что определенные подмножества цитокинов связаны с поведенческими проявлениями RSDS, такими как антисоциальное поведение (Hodes и соавт., 2014) или тревожное поведение (Elkhatib и соавт., 2020). В других доклинических моделях ПТСР, таких как стресс хищника или стресс социальной дезорганизации (SDR), наблюдалось увеличение уровня провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-6, СРБ и ФНОα, в головном мозге после психологической травмы, что также свидетельствует о нейровоспалительных механизмах (Wohleb и соавт., 2014b; Wilson и соавт., 2013; Deslauriers и соавт., 2017). В совокупности эти исследования подтверждают, что психологическая травма, даже у грызунов, способна индуцировать провоспалительный фенотип, что указывает на консервативный эволюционный иммунный ответ на стресс.

Однако все еще остается вопрос о том, как эти цитокины и хемокины влияют на поведение и физиологию после психологической травмы. Для решения этого вопроса в основном использовались фармакологические и генетические манипуляции с воспалением на животных моделях. Например, было показано, что лечение системными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) эффективно снижает уровни провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНОα, в крысиной модели ПТСР (Levkovitz и соавт., 2015; Gamble-George и соавт., 2016), а также, как правило, оказывает нейропротекторное действие при нейровоспалении (Ajmone-Cat и соавт., 2010). Другие, более специфические НПВП, такие как ингибиторы ЦОГ-2, значительно улучшали двигательную активность, снижали уровень тревожности, способствовали сохранению памяти и снижали выраженность окислительного повреждение на моделях ПТСР у мышей и крыс (Kumari и соавт., 2007; Wang и соавт., 2018). Кроме того, применение НПВП не только уменьшало тревожное поведение, но и облегчало общие симптомы тревоги у животных, подвергшихся стрессу (Levkovitz и соавт., 2015; Gamble-George и соавт., 2016; Lee и соавт., 2016). Однако, в отличие от этого, НПВП продемонстрировали незначительную пользу в контексте ПТСР у человека (Grau и соавт., 2022), при этом было проведено очень мало исследований для подтверждения их эффективности при данном заболевании. Таким образом, необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять влияние различных вариантов лечения ПТСР на воспаление у человека.

На противоположном от НПВП конце спектра находятся стероидные противовоспалительные препараты, которые также изучались в контексте ПТСР. Интересно, что ПТСР характеризуется сложной картиной относительно выработки эндогенных кортикостероидов по сравнению с другими психическими расстройствами (при которых они часто повышены), причем разрозненные результаты показывают либо неизменные, либо сниженные уровни у пациентов с ПТСР (Yehuda, 2002). Это поднимает вопрос о роли кортикостероидов в ПТСР, а также о том, как они могут регулировать воспаление после психологической травмы. Что касается экзогенного введения кортикостероидов, исследования показали, что однократное введение кортикостерона вскоре после воздействия стресса уменьшало поведенческие симптомы в моделях ПТСР у животных (Cohen и соавт., 2008; Jia и соавт., 2015). Кроме того, стероиды были эффективны в отношении усиления эффектов восстановления памяти у людей (Wingenfeld и соавт., 2012), борьбы с травматическими воспоминаниями у ветеранов с ПТСР (Surís и соавт., 2010), а также для предотвращения развития ПТСР в определенных контекстах (Schelling и соавт., 2001). Хотя эти результаты являются многообещающими, проведено слишком мало исследований того, как именно кортикостероиды оказывают эти положительные эффекты, и является ли модулирование иммунной системы основной целью. Кроме того, эти противовоспалительные препараты в значительной степени неспецифичны и, следовательно, по их эффектам трудно судить, какие специфические воспалительные белки или клетки важны в контексте воспаления и нарушений, вызванных ПТСР.

Учитывая это ограничение в системных противовоспалительных препаратах, в нескольких исследованиях были предприняты попытки воздействия на конкретные цитокины, играющие роль в ПТСР. Например, введение антител, специфически нацеленных на ФНОα, приводило к уменьшению периферического воспаления и предотвращению тревожного поведения в доклинической крысиной модели ПТСР (Dib и соавт., 2021). Кроме того, воздействие на ИЛ-6 с использованием антител или исследования на животных с нокаутом генов также показало, что блокада ИЛ-6 обращает вспять вызванные психологической травмой поведенческие изменения, такие как социальное избегание или тревожные фенотипы (Hodes и соавт., 2014; Niraula и соавт., 2019). Интересно, что, хотя нокаут генов ИЛ-6, по-видимому, обращает вспять негативные изменения поведения, а также ограничивает сигнатуры провоспалительных генов в клетках врожденной иммунной системы, он оказывает минимальное влияние на высвобождение клеток врожденной иммунной системы из периферических тканей и их миграцию в головной мозг (Niraula и соавт., 2019). Это говорит о возможном участия множества механизмов в регуляции иммунитета и воспаления после психологической травмы. При этом ИЛ-1β также был исследован из-за его известных свойств и важности в реакции на стресс (Shintani и соавт., 1995; Goshen и Yirmiya, 2009). Например, было показано, что системная фармакологическая блокада или нокаут гена рецептора ИЛ-1β устраняет антинейрогенное, ангедоническое и тревожное поведение, вызванное хроническим стрессовым воздействием (Koo and Duman, 2008; Wohleb и соавт., 2011). Интересно, что специфическая блокада рецепторов ИЛ-1β в эндотелиальных клетках достаточна для предотвращения вызванных стрессом нарушений поведения, например, тревожного поведения (Wohleb и соавт., 2014c). Считается, что этот эндотелиальный эффект начинается с активации микроглии в головном мозге во время хронического стресса, что приводит к рекрутированию моноцитов, экспрессирующих ИЛ-1β, в головной мозг (McKim и соавт., 2018). Эти провоспалительные моноциты, по-видимому, являются причиной поведенческих проявлений, вызванных стрессом, но проникают в головной мозг через эндотелиальные клетки, экспрессирующие рецептор ИЛ-1β (McKim и соавт., 2018; Liu и соавт., 2019). Этот многоклеточный каскад демонстрирует сложность вызванных психологической травмой иммунных нарушений, но может помочь обнаружить новые потенциальные мишени при лечении ПТСР. Однако, учитывая ограничения проведения механистических исследований на людях, большая часть этих данных еще не подтверждена на людях с ПТСР.

В целом, наличие уникальной цитокиновой среды при ПТСР предполагает, что специфические иммунные клетки могут быть центральным элементом в развитии и прогрессировании ПТСР (Lindqvist и соавт., 2014). Однако в большинстве исследований ПТСР определяли лишь статические уровни циркулирующих цитокинов и хемокинов без каких-либо других показателей иммунной системы, что дает мало сведений в отношении источника этих белков, основной причины фактического повышения или того, как эти медиаторы воспаления влияют на определенные типы клеток в иммунной системе и за ее пределами. Публикаций о специфических иммунных механизмах при ПТСР в настоящее время в литературе мало, но данная тема изучается все активнее. Эти типы исследований раскроют ключевые задействованные регуляторные пути, которые связывают психологическую травму с изменениями иммунной функции.

4.2. Изменения врожденной системы иммунитета при ПТСР

Как упоминалось ранее, изменения в воспалительных белках, наблюдаемые у лиц с ПТСР, указывают на возможность нарушения иммунной регуляции и нарушения функции системы иммунитета. Однако имеющиеся данные об этих изменениях иммунитета у людей остаются ограниченными. В большинстве исследований просто изучали сдвиги популяции врожденных иммунных клеток, связанных с ПТСР, в основном акцентируя внимание на моноцитах, естественных киллерах (NK-клетках) и гранулоцитах из-за их обилия в кровотоке и их потенциальной роли в измененной продукции цитокинов ИЛ-1β и ФНОα после психологической травмы.

Исследования пропорций и количества этих клеток врожденной иммунной системы у пациентов с ПТСР показали противоречивые результаты. В некоторых исследованиях, в том числе с участием военнопленных с ПТСР, сообщалось об увеличении количества циркулирующих моноцитов (Skarpa и соавт., 2001), в то время как в исследовании пожизненной распространенности ПТСР продемонстрировано повышение процентной доли моноцитов у мужчин (Kim и соавт., 2019). Кроме того, в других исследованиях показано, что стресс (не ПТСР как таковой) приводит к повышению уровня циркулирующих моноцитов у здоровых добровольцев женского пола (van de Wouw и соавт., 2021). Однако в других исследованиях не обнаружено повышенных уровней моноцитов или NK-клеток в периферической крови пацентов с ПТСР (Laudenslager и соавт., 1998; Rohleder и соавт., 2004). Кроме того, хотя доля нейтрофилов значительно увеличивается в периферической крови после острого стресса (Dhabhar, 2014; Tang и соавт., 2022), хронический стресс и ПТСР наоборот — подавляют эти клетки врожденной иммунной системы (Dhabhar, 2014). Например, в исследованиях, посвященных изучению острого стресса у участников, проходящих 10-минутный слуховой стресс-тест на сложение в заданном темпе или испытывающих стресс от предстоящего академического экзамена, обнаружен повышенный выброс нейтрофилов (Khanfer и соавт., 2010; Tsukamoto и Machida, 2014). Однако в случаях хронического стресса, например, у людей, которые содержались в качестве военнопленных, или детей, разлученных с родителями или переживающих развод родителей, количество нейтрофилов уменьшалось (Dekaris и соавт., 1993; Bartlett и соавт., 1997). Литературных данных о других клетках врожденного иммунитета, таких как дендритные или врожденные лимфоидные клетки, доступно еще меньше. Например, дендритные клетки у пациентов с травмой демонстрировали повышенные уровни апоптоза по сравнению с аналогичными клетками здоровых людей (Maier и соавт., 2009), в то время как в другом исследовании показано, что травма приводит к дисбалансу подтипов дендритных клеток (Henrich и соавт., 2009), но, учитывая, что эти пациенты перенесли значительную физическую травму, неясно, способствовали ли психологические факторы этим эффектам в отношении дендритных клеток. Исследования относительно нового класса врожденных иммунных клеток, известных как врожденные лимфоидные клетки, еще более скудны, и в настоящее время имеются только предположения о том, какую роль эти клетки могут играть в отношении психического здоровья (Barichello, 2022).

Помимо просто характеристики количества клеток, в отдельных исследованиях была предпринята попытка изучения функции врожденных иммунных клеток человека в контексте ПТСР. Например, ответ NK-клеток и моноцитов на митогены, по-видимому, нарушен при ПТСР, учитывая, что у пациентов с ПТСР наблюдалось снижение пролиферации клеток и высвобождения цитокинов из этих клеток по сравнению с контрольной группой (Gotovac и соавт., 2010; Wutzler и соавт., 2009). Это снижение функциональности NK-клеток последовательно воспроизводилось у выживших после стихийных бедствий с ПТСР (Kawamura и соавт., 2001; Inoue-Sakurai и соавт., 2000). Однако в одном исследовании (Laudenslager и соавт., 1998) были представлены иные результаты, указывающие на повышенную активность цитотоксических NK-клеток среди ветеранов войны во Вьетнаме. Функция нейтрофилов характеризуется аналогичной картиной в отношении их количества; острый стресс приводит к увеличению, а хронический стресс — к снижению фагоцитарной активности (Khanfer и соавт., 2010; Tsukamoto и Machida, 2014; Dekaris и соавт., 1993; Bartlett и соавт., 1997). В других исследованиях обнаружено, что мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) демонстрируют усиленные функциональные реакции. Например, при проведении тестов на цитокиновый ответ с использованием митогенов, таких как ЛПС, МКПК от лиц с ПТСР продемонстрировали повышенную продукцию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-1β и ФНОα (Rohleder и соавт., 2004; Gola и соавт., 2013). Однако исследования с использованием МКПК сложны ввиду того, что МКПК включат множество типов клеток, включая адаптивные иммунные клетки, что исключает какие-либо окончательные выводы в отношении конкретных типов клеток.

Совокупность данных указывает на необходимость дополнительных и более контролируемых исследований, чтобы лучше понять время, распределение и функцию врожденных иммунных клеток при посттравматическом стрессовом расстройстве. Различные результаты в вышеупомянутых исследованиях, вероятно, связаны с одним из наиболее значимых ограничений в области психологической травмы: невероятно широким определением ПТСР. В настоящее время диагноз ПТСР в США ставится с использованием Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам том 5 (DSM-5), в котором обсуждается множество симптомов, которые могут быть характерны для ПТСР. Однако, используя эти обширные диагностические критерии, было подсчитано, что существует более 630 000 потенциальных комбинаций симптомов, при которых может быть выставлен диагноз ПТСР (Galatzer-Levy and Bryant, 2013). Это огромное разнообразие в клинических проявлениях, времени с момента травмы и этиологии травмы, вероятно, способствует влиянию на иммунную систему, и, таким образом, усложняет проведение перекрестных исследований у пациентов, которым выставлен диагноз ПТСР. Необходимо учитывать особенности психологической травмы пациентов наряду с другими факторами, связанными с диагнозом ПТСР, который обсуждался ранее (Reed and Case, 2023).

Таким образом, ввиду отсутствия углубленного иммунного профилирования при ПТСР у человека, а также ограниченности изучения механистических иммунных взаимодействий в головном мозге пациентов, многие исследователи снова обратились к моделям на животных, чтобы лучше понять иммунные нарушения после психологической травмы. Учитывая, что RSDS является одной из немногих доклинических моделей ПТСР, в которой развивается системное воспаление, многие исследования на животных использовали эту парадигму для изучения врожденной иммунной функции. Например, исследования показали, что RSDS индуцирует увеличение популяций провоспалительных моноцитов и макрофагов, которые продуцируют ИЛ-1β и хемокин CCL2, а также приводит к увеличению направленной миграции клеток в головной мозг и стимуляции тревожного поведения (Wohleb и соавт., 2013; McKim и соавт., 2018). Кроме того, также при психологической травме показана связь между увеличением направленной миграции врожденных иммунных клеток в головной мозг и возникновением тревожного поведения (Wohleb и соавт., 2014a; Reader и соавт., 2015). Считается, что направленная миграция моноцитов является ответом на интенсивное высвобождение норадреналина после психологической травмы, что способствует миграции клеток в циркулирующий кровоток, головной мозг и лимфоидные органы (Wohleb и соавт., 2013; Saint-Mezard и соавт., 2003; McKim и соавт., 2016). Как упоминалось ранее, эти моноциты взаимодействуют с микроглией головного мозга, которая является основным фактором выработки цитокинов и участвует в различных психических расстройствах (Calcia и соавт., 2016). Например, в одном исследовании было выявлено увеличение соотношения микроглии к другим типам иммунных клеток в головном мозге мышей после психологического стресса, вызванного электрическим шоком, и что как истощение, так и фармакологическая блокада микроглии снижали выраженность нарушений памяти, вызванных стрессом (Li и соавт., 2021). Другие животные модели ПТСР, такие как модель стресса от запаха хищника, продемонстрировали прямую корреляцию между активацией микроглии и уровнем тревожных симптомов (Nahum и соавт., 2022). Примечательно, что модель социального поражения показала значительное повышение воспалительных маркеров на поверхности микроглии (CD14, CD86 и TLR4), а также повышенную экспрессию ИЛ-1β (Wohleb и соавт., 2011). В дополнение к поведенческим эффектам имеются данные, свидетельствующие о том, что микроглия также участвует в развитии сопутствующих соматических заболеваниях у пациентов с ПТСР. Например, было показано, что активация микроглии в гиппокампе после однократной длительной индукции стресса у крыс положительно коррелирует с хронической болью, которая связана с началом ПТСР (Sun и соавт., 2016). Кроме того, эта активация микроглии гиппокампа в той же модели коррелировала с более выраженными когнитивными нарушениями, а также повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) после индукции стресса (Ni и соавт., 2022). Нарушение целостности ГЭБ может привести к многочисленным нарушениям со стороны ЦНС, включая воспалительные заболевания и инсульты (Liu и соавт., 2015), риск которых повышен у пациентов с ПТСР.

Хотя концепцию активированной микроглии, вызывающей нейровоспаление и нарушения в головном мозге, легко понять, эти наблюдения, возможно, опровергаются недавним исследованием, в котором описан противовоспалительный ответ микроглии при ПТСР. В этом исследовании показана отрицательная корреляция между уровнями транслокаторного белка микроглии (TSPO) во фронтальных контурах пациентов с ПТСР, определяемых с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), и уровнями повышенного периферического воспаления у пациентов с ПТСР. Эти данные были дополнительно подтверждены путем демонстрации снижения экспрессии генов, связанных с микроглией, при посмертном исследовании головного мозга пациентов с ПТСР (Bhatt и соавт., 2020). Эти результаты должны быть подтверждены другими группами, однако они предлагают интересный альтернативный взгляд на микроглию при ПТСР, который не воспроизводится в моделях на животных. Хотя это может быть фундаментальным различием между людьми и грызунами, другим возможным объяснением является просто фактор времени. Практически каждая доклиническая модель ПТСР исследует поведенческие, молекулярные и физиологические эффекты вскоре после относительно острой психологической травмы. Хотя эти результаты помогли обнаружить потенциальные механизмы изначальных нарушений иммунной системы после психологической травмы, они дают мало информации о долгосрочных последствиях хронического ПТСР, который может длиться у людей десятилетиями. Таким образом, существует значительная потребность в 1) изучении последствий психологической травмы на животных моделях в значительно более поздние сроки, чем в настоящее время, и 2) изучении механизмов активации иммунной системы у пациентов в моменты времени, близкие к воздействию психологической травмы и потенциально даже до начала явного ПТСР. В совокупности эти эксперименты могут пролить свет на то, как иммунная система развивается на фоне ПТСР из острого травматического опыта в долгосрочное хроническое заболевание.

Помимо моноцитов и микроглии также были исследованы реакции гранулоцитов на животных моделях психологической травмы, которые, по-видимому, отчасти воспроизводят вышеупомянутые реакции человека. Например, в мышиной модели острого стресса ограничения было обнаружено повышения количества нейтрофилов в крови, что соответствует аналогичным наблюдениям у людей после преходящего стресса (Tang и соавт., 2022). Кроме того, повышенные внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) также были обнаружены в другой модели острого стресса у крыс, в которой использовали электроболевое раздражение лап животных с последующим 3 сеансами стресса ограничения (Corsi-Zuelli и соавт., 2022), снова имитируя усиленный ответ гранулоцитов после острого стресса. Однако в другом исследовании на мышах, в котором использовался 1- или 2-часовой стресс ограничения с погружением в воду (WIR), количество нейтрофилов и бактерицидная активность были значительно снижены (Kinoshita и соавт., 2019). Эти наблюдения неожиданные, учитывая, что эта модель, по-видимому, воспроизводит острый стресс. Кроме того, в мышиной модели RSDS, которая, как полагают, воспроизводит хроническую психологическую травму, количество нейтрофилов и моноцитов значительно увеличивалось в костном мозге, крови и селезенке после стресса (Ishikawa и соавт., 2021). В совокупности эти наблюдения на животных показывают парадоксальные результаты по сравнению с наблюдениями у пациентов, однако они могут быть обусловлены использованием моделей, которые просто не воспроизводят специфические явления, характерные для психологической травмы у людей. Одним из факторов, который часто не учитывается при изучении ПТСР, является тяжесть психологической травмы, которую трудно объективно оценить, но которая может быть критическим фактором в понимании того, насколько затрагивается иммунная система (даже в большей степени, чем время). Кроме того, еще одна критическая проблема заключается в том, что существует множество механизмов травмы, как физической, так и эмоциональной, которые могут привести к ПТСР. Таким образом, было бы практически невозможно разработать единую модель животного, включающую все формы травмы и различные пути, которыми они могут оказывать влияние на физиологические последствия. Как обсуждалось ранее, чтобы преодолеть это препятствие, необходимо провести дополнительные исследования на людях, чтобы разделить пациентов с ПТСР на основе типа перенесенной травмы и обусловленных ею физиологических процессов. Это позволило бы разработать более детальные модели, которые можно было бы использовать для изучения различных форм ПТСР и понимания возможной вариабельной патофизиологии, которая включает углубленную оценку врожденной и адаптивной иммунных систем.

4.3. Изменения в адаптивном иммунитете при ПТСР

Как и в случае с моноцитами и NK-клетками, исследований, изучающих популяции B- и T-лимфоцитов при ПТСР, появляется все больше, учитывая относительное количество этих клеток в периферической крови. В нескольких исследованиях сравнивали популяции В-лимфоцитов у пациентов с ПТСР и их аналогов без ПТСР и не было обнаружено различий в этих типах клеток (Boscarino и Chang, 1999; Vidović и соавт., 2007; Wilson и соавт., 1999). Напротив, эффекты ПТСР, по-видимому, оказывают более выраженное влияние на Т-лимфоциты. Было продемонстрировано, что у пациентов с ПТСР повышены уровни маркеров активации в кровотоке по сравнению с контрольной группой (Wilson и соавт., 1999). Кроме того, у пациентов с ПТСР наблюдается нисходящий сдвиг доли наивных и регуляторных Т-лимфоцитов с одновременным увеличением Т-лимфоцитов памяти по сравнению с контрольной группой; это изменение не удалось устранить при использовании стандартных методов лечения ПТСР (Sommershof и соавт., 2009; Morath и соавт., 2014). Более углубленные исследования Т-лимфоцитов продемонстрировали, что ПТСР сопровождается снижением отношения CD4 к CD8, а также увеличением отношения эффекторных CD8 к наивным Т-лимфоцитам (Aiello и соавт., 2016). Интересно, что эти эффекты наблюдались у пациентов с диагнозом ПТСР в течение 1 года до этого, а также у пациентов с пожизненным ПТСР (Aiello и соавт., 2016), что свидетельствует о том, что адаптивные иммунные эффекты возникают относительно быстро после психологической травмы и сохраняются длительно. Хотя есть лишь ограниченные исследования, предполагающие, что число Т-лимфоцитов снижается после ПТСР (Kawamura и соавт., 2001), в подавляющее большинство авторов полагают, что ПТСР влияет на Т-лимфоциты, стимулируя увеличение их количества, активацию и формирование провоспалительного фенотипа.

Что касается функции адаптивной иммунной системы, исследования в основном охватывали различные тесты, включая оценку ответа на вакцины, титра антител и тестов на гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) у пациентов с ПТСР. В отличие от хронического стресса, который, как было показано, ослабляет опосредованный В-лимфоцитами иммунный ответ на вакцины (Vedhara и соавт., 1999; Kiecolt-Glaser и соавт., 1996; Glaser и соавт., 1998), ПТСР, по-видимому, не оказывает подобного эффекта в отношении подавления выработки антител (Kosor Krnic и соавт., 2007). Эти исследования могут пролить свет на четкие различия между хроническим стрессом и травматическим стрессом, поскольку он влияет на адаптивную иммунную систему, и могут предложить способы дифференциальной диагностики между данными состояниями. Напротив, в этом же исследовании показано, что пациенты с ПТСР, по-видимому, имели более низкое количество антиген-специфических Т-лимфоцитов до вакцинации по сравнению со здоровыми людьми, но после вакцинации эти значения статистически не отличались (Kosor Krnic и соавт., 2007). Это может свидетельствовать о потенцированном ответе Т-лимфоцитов у пациентов с ПТСР, учитывая способность достигать уровней контрольных здоровых людей, даже если изначально уровни были ниже, но для подтверждения этого наблюдения потребуются дополнительные последующие исследования. В других исследованиях изучали ответ Т-лимфоцитов у пациентов с ПТСР с использованием как наносимых на кожу антигенов, так и прямой стимуляции in vitro. В исследовании с нанесением на кожу наблюдалось увеличение количества Т-лимфоцитов после нанесения антигена, сопровождающееся усилением кожной реакции, что указывает на наличие более реактивных Т-лимфоцитов у пациентов с ПТСР (Boscarino и Chang, 1999; Altemus и соавт., 2006). Кроме того, воздействие на МКПК цельной крови антителами к CD3 для индуцирования опосредованного рецептором Т-лимфоцитов ответа приводило к усиленной пролиферации провоспалительных подтипов Т-лимфоцитов и снижению доступности регуляторных или противовоспалительных Т-лимфоцитов на 50 % (Sommershof и соавт., 2009). Хотя в одном исследование показано, что в анализах цитокинов, индуцированных митогеном ex vivo, Т-лимфоциты у лиц с ПТСР демонстрировали пониженные уровни продукции ИФНy и ИЛ-4 в сочетании со сниженной пролиферацией Т-лимфоцитов (Kawamura и соавт., 2001), это исследование было проведено всего у 12 пациентов, что не позволяет сделать какие-либо окончательные выводы. В совокупности эти исследования в значительной степени подтверждают минимальное влияние ПТСР на В-лимфоциты, но гораздо более выраженные и вероятные провоспалительные эффекты на Т-лимфоциты у таких пациентов. Учитывая эти наблюдения, необходимо углубиться в механизмы, лежащие в основе функции иммунных клеток, чтобы пролить свет на эти процессы.

В то время как модели на животных предоставили способы изучения механизмов, связывающих психологическую травму с адаптивными иммунными изменениями, литературные данные все еще противоречивы в отношении специфики этих нейроиммунных взаимодействий. Несколько ранних исследований показали, что психологическая травма приводила к подавлению адаптивного иммунитета. Например, при использовании стресса ограничения исследователи наблюдали снижение количества лимфоцитов в селезенке и брыжейке, а также уровней циркулирующих антител после иммунной стимуляции (Fukui и соавт., 1997; Domínguez-Gerpe and Rey-Méndez, 2001). Аналогичный результат наблюдался у крыс, у которых повышенные уровни психологической травмы приводили к снижению количества лимфоцитов и их функциональных возможностей (Keller и соавт., 1981). В другом исследовании имитировали эти эффекты, демонстрируя снижение количества лимфоцитов и выработки антител в другой модели стресса (Esterling and Rabin, 1987). Однако в этом последнем исследовании получены дополнительные сведения о том, что удаление надпочечников не влияло на это снижение адаптивного иммунитета (Esterling and Rabin, 1987). Это наблюдение невероятно важно, поскольку оно устраняет основной орган, связанный со стрессом, как потенциальный сигнал, приводящий к снижению лимфоцитов и их функции. Однако остается открытым вопрос о том, почему эти исследования демонстрируют выраженное угнетение адаптивного иммунитета, тогда как у пациентов с ПТСР, по-видимому, наблюдается потенцирование эффектов и усиленное воспаление.

Ответ на этот вопрос, вероятно, заключается в этиологии стрессора, а также в сроках. Во многих из этих ранних исследований изучали иммунные популяции и функции непосредственно после кратковременного стресса, что, вероятно, отражает влияние острого стресса на иммунную систему. Действительно, во многих исследованиях показано, что кратковременный острый стресс вызывает иммуносупрессию, а не активацию. Поэтому при изучении «моделей стресса» у грызунов необходимо проявлять значительную осторожность, поскольку эти модели могут не воспроизводить истинную психологическую травму и не иметь хронического характера, необходимого для индуцирования долгосрочного воспалительного состояния. При этом, учитывая более хронический (10-дневный) характер парадигмы RSDS в сочетании с воспроизводимым развитием системного воспаления, данная модель очень важна для понимания реакции периферического иммунитета на долгосрочную психологическую травму. Примечательно, что в нашей лаборатория обнаружено, что RSDS неизменно приводит к увеличению уровней как системных, так и продуцируемых Т-лимфоцитами ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-17A и ИЛ-22 (Moshfegh и соавт., 2019; Elkhatib и соавт., 2020), и что это воспаление длится по меньшей мере 3 месяца после первоначальной психологической травмы (неопубликованная работа). Интересно, что блокирование симпатической передачи в селезенку через денервацию селезенки приводило к полному исчезновению ответа Т-лимфоцитов в этом лимфоидном органе (Elkhatib и соавт., 2021). Примечательно, что системное воспаление не было полностью угнетено, что позволяет предположить, что RSDS индуцирует воспаление в нескольких местах организма, вероятно, посредством вегетативной иннервации. Кроме того, использование Т-лимфоцит-специфического нокаута гена тирозингидроксилазы, которая угнетает способность Т-лимфоцитов вырабатывать свои собственные катехоламины, приводило к специфическому угнетению выработки этими клетками ИЛ-17A и ИЛ-22 (Elkhatib и соавт., 2022). Это открытие добавляет дополнительный уровень сложности сигнальному каскаду, поскольку указывает на то, что головной мозг и иммунная система во время психологической травмы вырабатывают нейротрансмиттеры, необходимые для выработки провоспалительных цитокинов. В дополнение к нашей работе другие авторы подтвердили провоспалительную сигнатуру Т-лимфоцитов после RSDS и даже установили, что у животных с ухудшенными поведенческими исходами могут быть повышенные уровни воспаления, опосредованного Т-лимфоцитами (Ambrée и соавт., 2019). Кроме того, недавнее исследование показало, что B-лимфоциты также могут участвовать в воспалении после RSDS, но эта работа все еще находится на ранней стадии и может не воспроизвести ПТСР у человека, как обсуждалось ранее (Shimo и соавт., 2022).

Таким образом, сложную взаимосвязь между психологической травмой и адаптивной иммунной системой только недавно начали изучать с помощью различных клеточных и функциональных анализов как на людях, так и на животных моделях. По результатам этих исследований показано, что Т-лимфоциты являются ключевым игроком в иммунной дисрегуляции, связанной с ПТСР. Эти исследования на людях, подкрепленные данными, полученными на животных моделях, проливают свет на потенциальные механизмы, лежащие в основе адаптивных иммунных изменений при ПТСР. Роль, которую вегетативная нервная система может играть в стимулировании этих иммунных изменений, подчеркивает потенциальную терапевтическую цель для вмешательства. Дальнейшее раскрытие сложного взаимодействия между психологической травмой и функцией иммунных клеток поможет понять причины повышенного риска иммунной дисрегуляции и заболеваний у лиц с ПТСР и разработать новые методы лечения.

5. Выводы и перспективы дальнейших исследований

Современные методы лечения ПТСР сосредоточены исключительно на поведенческих проявлениях заболевания без учета последствий воспаления. В действительности, хотя хорошо известно, что усиленное воспаление часто связано с соматическими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые и аутоиммунные заболевания, все еще остается неясным, является ли более выраженное воспаление, связанное с ПТСР, механистически связанным с развитием этих соматических заболеваний после психологической травмы. Кроме того, исследования, в которых изучали воспаление до и после стандартной терапии ПТСР, практически отсутствуют. В тех немногих проведенных исследованиях получены неоднозначные результаты в отношении влияния на воспаление стандартной терапии ПТСР (Himmerich и соавт., 2016; Sagarwala и Nasrallah, 2019). Это интересное наблюдение свидетельствует о потенциальной возможности разделения поведенческих проявлений ПТСР с физиологическими/воспалительными последствиями. Кроме того, этот вывод может также указывать на то, что одна лишь психологическая травма (независимо от развития клинического ПТСР на основе поведения) может привести к физиологическим и иммунным изменениям (как недавно продемонстрировано (Koirala и соавт., 2023)), которые часто могут остаться недиагностированными из-за того, что пациенты не обращаются за помощью в отсутствие поведенческих изменений. Мы наблюдали именно это явление в нашей лаборатории: не все поведенческие проявления психологической травмы коррелируют с воспалением, что, опять же, предполагает наличие нескольких механизмов (Elkhatib и соавт., 2020).

Учитывая это, мы предлагаем три области исследований, которые нуждаются в дальнейшем изучении. Сначала, как описано ранее, необходимо провести углубленный иммунологический анализ у пациентов с ПТСР. Однако одномоментные исследования не подходят для этих типов анализов из-за вариабельности психологической травмы, времени с момента травмы и существующего течения ПТСР. Вместо этого пациентов следует включать в исследования в момент психологической травмы до развития ПТСР и наблюдать с течением времени, чтобы понять, как/когда начинается воспаление, как оно может способствовать или быть прогностическим для ПТСР и как оно может привести к другим воспалительным заболеваниям в более позднем возрасте. Такой вариант набора пациентов уже используется и исследуется на предмет потенциальных вмешательств, которые могут предотвратить развитие ПТСР после травматического инцидента (Rothbaum и соавт., 2012; Iyadurai и соавт., 2018; Kanstrup и соавт., 2021; Horsch и соавт., 2017). В этих исследованиях пациенты проходят скрининг на травматические инциденты при поступлении в отделения неотложной помощи, а затем включаются в профилактические исследования, направленные на ограничение развития ПТСР. Используя такую же модель, эти пациенты также могут пройти временный скрининг на иммунологические и воспалительные показатели и даже оценить, как они изменяются на фоне применения различных терапевтических методов. В качестве альтернативы также целесообразно проводить исследования военнослужащих до и после участия в боевых действиях, поскольку они позволят оценить воспаление еще до психологической травмы. Хотя эти типы исследований проводились в прошлом, оценка воспаления и иммунной функции часто была значительно ограничена только одним или несколькими воспалительными белками и ее необходимо расширить, чтобы включить дополнительные воспалительные белки, клеточные мишени и связь с известными кластерами симптомов ПТСР. Во-вторых, необходимо провести комплексную оценку воспаления до и после стандартной терапии ПТСР.

Для понимания крайне важно, достаточно ли ослабления поведенческих проявлений ПТСР, чтобы обратить вспять физиологические последствия заболевания. Мы предлагаем не ограничивать эти виды обследований только иммунной системой, но оценивать и другие системы органов, которые также могут поражаться при ПТСР, такими как сердечно-сосудистая система и желудочно-кишечный тракт. Наконец, крайне необходимо исследование механизмов, связывающих психологическую травму с воспалением и соматическими заболеваниями. Хотя эти исследования, вероятно, сначала будут проводиться на животных моделях, необходимо подробно изучить нейронные, иммунологические и воспалительные механизмы, чтобы понять, как психологическая травма влияет на развивающуюся соматическую патологию. При этом такие исследования, вероятно, позволят обнаружить новые цели для терапевтического вмешательства, которые могут изменить наше представление о ПТСР как о заболевании и о том, как его нужно лечить. Таким образом, новые литературные данные свидетельствуют о том, что пациенты с ПТСР нуждаются в обследовании и лечении, выходящих за рамки психиатрии, и должны рассматриваться как пациенты со сложными заболеваниями внутренних органов, которым требуется полное соматическое обследование с комплексной терапией. Однако понятно, что для того, чтобы дойти до этого момента, необходимо полностью изучить и понять механизмы, лежащие в основе этого сложного заболевания, чтобы мы могли рассматривать его не только как поведенческое, но и как системное расстройство.

Список литературы

1. Abbasi, S.H., Hosseini, F., Modabbernia, A., Ashrafi, M., Akhondzadeh, S., 2012. Effect of celecoxib add-on treatment on symptoms and serum IL-6 concentrations in patients with major depressive disorder: randomized double-blind placebo-controlled study. J. Affect. Disord. 141, 308–314. https://doi.org/10.1016/j.jad.2012.03.033.
2. Ader, R., Cohen, N., 1975. Behaviorally conditioned immunosuppression. Psychosom. Med. 37, 333–340. https://doi.org/10.1097/00006842-197507000-00007.
3. Aiello, A.E., et al., 2016. PTSD is associated with an increase in aged T cell phenotypes in adults living in Detroit. Psychoneuroendocrinology 67, 133–141.
4. Ajmone-Cat, M.A., Bernardo, A., Greco, A., Minghetti, L., 2010. Non-steroidal antiinflammatory drugs and brain inflammation: effects on microglial functions. Pharmaceuticals (Basel) 3, 1949–1965. https://doi.org/10.3390/ph3061949.
5. Alaniz, R.C., et al., 1999. 26773; Dopamine beta-hydroxylase deficiency impairs cellular immunity. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96, 2274–2278.
6. Altemus, M., Dhabhar, F.S., Yang, R., 2006. Immune function in PTSD. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1071, 167–183. https://doi.org/10.1196/annals.1364.013.
7. Ambree, O., et al., 2019. Social defeat modulates T helper cell percentages in stress susceptible and resilient mice. Int. J. Mol. Sci. 20 https://doi.org/10.3390/ijms20143512.
8. Ansel, K.M., et al., 2000. A chemokine-driven positive feedback loop organizes lymphoid follicles. Nature 406, 309–314. https://doi.org/10.1038/35018581.
9. Aspesi, D., Pinna, G., 2019. Animal models of post-traumatic stress disorder and novel treatment targets. Behav. Pharmacol. 30 (2 and 3-Spec Issue), 130–150. https://doi.org/10.1097/FBP.0000000000000467.
10. Baker, D.G., et al., 2001. Plasma and cerebrospinal fluid interleukin-6 concentrations in posttraumatic stress disorder. Neuroimmunomodulation 9, 209–217.
11. Barichello, T., 2022. The role of innate lymphoid cells (ILCs) in mental health. Discov.Ment. Health 2, 2. https://doi.org/10.1007/s44192-022-00006-1.
12. Bartlett, J.A., Demetrikopoulos, M.K., Schleifer, S.J., Keller, S.E., 1997. Phagocytosis and killing of Staphylococcus aureus: effects of stress and depression in children. Clin.Diagn. Lab. Immunol. 4, 362–366. https://doi.org/10.1128/cdli.4.3.362-366.1997.
13. Bedoya, S.K., Lam, B., Lau, K., Larkin, J., 2013. Th17 cells in immunity and autoimmunity. Clin. Dev. Immunol. 2013, 986789 https://doi.org/10.1155/2013/986789.
14. Bhatt, S., et al., 2020. PTSD is associated with neuroimmune suppression: evidence from PET imaging and postmortem transcriptomic studies. Nat. Commun. 11, 2360. https://doi.org/10.1038/s41467-020-15930-5.
15. Boahen, A., et al., 2023. Bidirectional crosstalk between the peripheral nervous system and lymphoid tissues/organs. Front. Immunol. 14, 1254054. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1254054.
16. Borish, L.C., Steinke, J.W., 2003. 2. Cytokines and chemokines. J. Allergy Clin. Immunol. 111, S460–S475. https://doi.org/10.1067/mai.2003.108.
17. Boscarino, J.A., 2008. A prospective study of PTSD and early-age heart disease mortality among Vietnam veterans: implications for surveillance and prevention. Psychosom.Med. 70, 668–676. https://doi.org/10.1097/PSY.0b013e31817bccaf.
18. Boscarino, J.A., Chang, J., 1999. Higher abnormal leukocyte and lymphocyte counts 20 years after exposure to severe stress: research and clinical implications. Psychosom. Med. 61, 378–386. https://doi.org/10.1097/00006842-199905000-00019.
19. Bottasso, E., 2019. Toward the existence of a sympathetic neuroplasticity adaptive mechanism influencing the immune response. A hypothetical view-part II. Front. Endocrinol. (Lausanne) 10, 633. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00633.
20. Bratton, B.O., et al., 2012. Neural regulation of inflammation: no neural connection from the vagus to splenic sympathetic neurons. Exp. Physiol. 97, 1180–1185. https://doi.org/10.1113/expphysiol.2011.061531.
21. Breen, M.S., et al., 2018. PTSD blood transcriptome mega-analysis: shared inflammatory pathways across biological sex and modes of trauma. Neuropsychopharmacology 43, 469–481. https://doi.org/10.1038/npp.2017.220.
22. Bremner, J.D., et al., 2020. Transcutaneous vagal nerve stimulation blocks stress-induced activation of Interleukin-6 and interferon-γ in posttraumatic stress disorder: a double-blind, randomized, sham-controlled trial. Brain Behav. Immun. Health 9, 100138. https://doi.org/10.1016/j.bbih.2020.100138.
23. Bremner, J.D., et al., 2021. Transcutaneous cervical vagal nerve stimulation in patients with posttraumatic stress disorder (PTSD): a pilot study of effects on PTSD symptoms and Interleukin-6 response to stress. J. Affect Disord. Rep. 6 https://doi.org/10.1016/j.jadr.2021.100190.
24. Calcia, M.A., et al., 2016. Stress and neuroinflammation: a systematic review of the effects of stress on microglia and the implications for mental illness. Psychopharmacology (Berl) 233, 1637–1650. https://doi.org/10.1007/s00213-016-4218-9.
25. Cantor, H., Boyse, E.A., 1977. Regulation of cellular and humoral immune responses byT-cell subclasses. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 41 (Pt 1), 23–32. https://doi.org/10.1101/sqb.1977.041.01.006.
26. Chacin-Fern´ andez, J., Chacin Fuenmayor, M., Pi˜ nerua-Shuhaibar, L., Suarez-Roca, H., 2019. Psychological intervention based on psychoneuroimmunology improves clinical evolution, quality of life, and immunity of children with leukemia: a preliminary study. Health Psychol. Open 6. https://doi.org/10.1177/2055102919838902, 2055102919838902.
27. Chen, J., et al., 2004. Enhancement of antibody production and expression of c-Fos in the insular cortex in response to a conditioned stimulus after a single-trial learning paradigm. Behav. Brain Res. 154, 557–565. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2004.03.024.
28. Cohen, N., Moynihan, J.A., Ader, R., 1994. Pavlovian conditioning of the immune system. Int. Arch. Allergy Immunol. 105, 101–106. https://doi.org/10.1159/000236811.
29. Cohen, H., Matar, M.A., Buskila, D., Kaplan, Z., Zohar, J., 2008. Early post-stressor intervention with high-dose corticosterone attenuates posttraumatic stress response in an animal model of posttraumatic stress disorder. Biol. Psychiatry 64, 708–717. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2008.05.025.
30. Cohen, M., et al., 2011. Cytokine levels as potential biomarkers for predicting the development of posttraumatic stress symptoms in casualties of accidents. Int. J. Psychiatry Med. 42, 117–131. https://doi.org/10.2190/PM.42.2.b.
31. Corsi-Zuelli, F., et al., 2022. Increased blood neutrophil extracellular traps (NETs) associated with early life stress: translational findings in recent-onset schizophrenia and rodent model. Transl. Psychiatry 12, 526. https://doi.org/10.1038/s41398-022-02291-4.
32. Costa-Pinto, F.A., Basso, A.S., Britto, L.R., Malucelli, B.E., Russo, M., 2005. Avoidance behavior and neural correlates of allergen exposure in a murine model of asthma. Brain Behav. Immun. 19, 52–60. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2004.02.005.
33. Dekaris, D., et al., 1993. Multiple changes of immunologic parameters in prisoners of war. Assessments after release from a camp in Manjaca, Bosnia. JAMA 270, 595–599.
34. Deslauriers, J., van Wijngaarde, M., Geyer, M.A., Powell, S., Risbrough, V.B., 2017. Effects of LPS-induced immune activation prior to trauma exposure on PTSD-like symptoms in mice. Behav. Brain Res. 323, 117–123. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2017.01.048.
35. Deslauriers, J., Toth, M., Der-Avakian, A., Risbrough, V.B., 2018. Current status of animal models of posttraumatic stress disorder: behavioral and biological phenotypes, and future challenges in improving translation. Biol. Psychiatry 83, 895–907.
36. Dhabhar, F.S., 2014. Effects of stress on immune function: the good, the bad, and the beautiful. Immunol. Res. 58, 193–210. https://doi.org/10.1007/s12026-014-8517-0.
37. Dib, P., Zhang, Y., Ihnat, M.A., Gallucci, R.M., Standifer, K.M., 2021. TNF-alpha as an initiator of allodynia and anxiety-like behaviors in a preclinical model of PTSD and comorbid pain. Front. Psych. 12, 721999 https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.721999.
38. Domínguez-Gerpe, L., Rey-M´ endez, M., 2001. Alterations induced by chronic stress in lymphocyte subsets of blood and primary and secondary immune organs of mice. BMC Immunol. 2, 7. https://doi.org/10.1186/1471-2172-2-7.
39. Dorshkind, K., Montecino-Rodriguez, E., Signer, R.A., 2009. The ageing immune system: is it ever too old to become young again? Nat. Rev. Immunol. 9, 57 62. https://doi.org/10.1038/nri2471.
40. Elenkov, I.J., Wilder, R.L., Chrousos, G.P., Vizi, E.S., 2000. The sympathetic nerve–anintegrative interface between two supersystems: the brain and the immune system. Pharmacol. Rev. 52, 595–638.
41. Elkhatib, S.K., Case, A.J., 2019. Autonomic regulation of T-lymphocytes: implications in cardiovascular disease. Pharmacol. Res. 146, 104293 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104293.
42. Elkhatib, S.K., Moshfegh, C.M., Watson, G.F., Case, A.J., 2020. Peripheral inflammation is strongly linked to elevated zero maze behavior in repeated social defeat stress. Brain Behav. Immun. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.08.031.
43. Elkhatib, S.K., et al., 2021. Splenic denervation attenuates repeated social defeat stress-induced T-lymphocyte inflammation. Biol. Psychiatry Glob. Open Sci. 1, 190–200. https://doi.org/10.1016/j.bpsgos.2021.05.004.
44. Elkhatib, S.K., Moshfegh, C.M., Watson, G.F., Case, A.J., 2022. T-lymphocyte tyrosine hydroxylase regulates T H 17 T-lymphocytes during repeated social defeat stress. Brain Behav. Immun. 104, 18–28. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.05.007.
45. Eraly, S.A., et al., 2014. Assessment of plasma C-reactive protein as a biomarker of posttraumatic stress disorder risk. JAMA Psychiatry 71, 423–431. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2013.4374.
46. Esterling, B., Rabin, B.S., 1987. Stress-induced alteration of T-lymphocyte subsets and humoral immunity in mice. Behav. Neurosci. 101, 115–119. https://doi.org/10.1037//0735-7044.101.1.115.
47. Felten, D.L., Felten, S.Y., Carlson, S.L., Olschowka, J.A., Livnat, S., 1985. Noradrenergic and peptidergic innervation of lymphoid tissue. J. Immunol. 135, 755–765s (Baltimore, Md.: 1950).
48. Flierl, M.A., et al., 2007. Phagocyte-derived catecholamines enhance acute inflammatory injury. Nature 449, 721–725. https://doi.org/10.1038/nature06185.
49. Fukui, Y., et al., 1997. The restraint stress-induced reduction in lymphocyte cell number in lymphoid organs correlates with the suppression of in vivo antibody production.J. Neuroimmunol. 79, 211–217. https://doi.org/10.1016/s0165-5728(97)00126-4.
50. Galatzer-Levy, I.R., Bryant, R.A., 2013. 636,120 ways to have posttraumatic stress disorder. Perspect. Psychol. Sci. 8, 651–662. https://doi.org/10.1177/1745691613504115.
51. Gamble-George, J.C., et al., 2016. Cyclooxygenase-2 inhibition reduces stress-induced affective pathology. Elife 5. https://doi.org/10.7554/eLife.14137.
52. Gatto, D., Wood, K., Brink, R., 2011. EBI2 operates independently of but in cooperation with CXCR5 and CCR7 to direct B cell migration and organization in follicles and the germinal center. J. Immunol. 187, 4621–4628. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1101542.
53. Gautron, L., et al., 2013. Neuronal and nonneuronal cholinergic structures in the mouse gastrointestinal tract and spleen. J. Comp. Neurol. 521, 3741–3767. https://doi.org/10.1002/cne.23376.
54. Glaser, R., Kiecolt-Glaser, J.K., Malarkey, W.B., Sheridan, J.F., 1998. The influence of psychological stress on the immune response to vaccines. Ann. N. Y. Acad. Sci. 840, 649–655. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1998.tb09603.x.
55. Goehler, L.E., et al., 2000. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway. Auton. Neurosci. 85, 49–59. https://doi.org/10.1016/ S1566-0702(00)00219-8.
56. Gola, H., et al., 2013. Posttraumatic stress disorder is associated with an enhanced spontaneous production of pro-inflammatory cytokines by peripheral blood mononuclear cells. BMC Psychiatry 13, 40. https://doi.org/10.1186/1471-244X-13-40.
57. Goshen, I., Yirmiya, R., 2009. Interleukin-1 (IL-1): a central regulator of stress responses. Front. Neuroendocrinol. 30, 30–45. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2008.10.001.
58. Gotovac, K., et al., 2010. Natural killer cell cytotoxicity and lymphocyte perforin expression in veterans with posttraumatic stress disorder. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 34, 597–604. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2010.02.018.
59. Grau, A.S., et al., 2022. Effects of acute pain medications on posttraumatic stress symptoms in early aftermath of trauma. Int. Clin. Psychopharmacol. 37, 201–205. https://doi.org/10.1097/YIC.0000000000000413.
60. Guo, M., et al., 2012. Study on serum cytokine levels in posttraumatic stress disorder patients. Asian Pac. J. Trop. Med. 5, 323–325. https://doi.org/10.1016/S1995-7645(12)60048-0.
61. Hadden, J.W., Hadden, E.M., Middleton, E., 1970. Lymphocyte blast transformation. I. Demonstration of adrenergic receptors in human peripheral lymphocytes. Cell. Immunol. 1, 583–595. https://doi.org/10.1016/0008-8749(70)90024-9.
62. Halbreich, U., et al., 1989. Hypothalamo-pituitary-adrenal activity in endogenously depressed post-traumatic stress disorder patients. Psychoneuroendocrinology 14, 365–370. https://doi.org/10.1016/0306-4530(89)90006-1.
63. Henrich, D., et al., 2009. Significant decline of peripheral myeloid dendritic cells following multiple trauma. J. Surg. Res. 154, 239–245. https://doi.org/10.1016/j.jss.2008.06.038.
64. Himmerich, H., et al., 2016. Serum concentrations of TNF-α and its soluble receptors during psychotherapy in German soldiers suffering from combat-related PTSD. Psychiatr. Danub. 28, 293–298.
65. Hodes, G.E., et al., 2014. Individual differences in the peripheral immune system promote resilience versus susceptibility to social stress. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 16136–16141.
66. Holtmann, H., Resch, K., 1995. Cytokines. Naturwissenschaften 82, 178–187. https://doi.org/10.1007/BF01143192.
67. Horsch, A., et al., 2017. Reducing intrusive traumatic memories after emergency caesarean section: a proof-of-principle randomized controlled study. Behav. Res. Ther. 94, 36–47. https://doi.org/10.1016/j.brat.2017.03.018.
68. Inagaki, T.K., Muscatell, K.A., Irwin, M.R., Cole, S.W., Eisenberger, N.I., 2012. Inflammation selectively enhances amygdala activity to socially threatening images. Neuroimage 59, 3222–3226. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2011.10.090.
69. Inoue-Sakurai, C., Maruyama, S., Morimoto, K., 2000. Posttraumatic stress and lifestyles are associated with natural killer cell activity in victims of the Hanshin-Awaji earthquake in Japan. Prev. Med. 31, 467–473. https://doi.org/10.1006/pmed.2000.0744.
70. Ishikawa, Y., et al., 2021. Repeated social defeat stress induces neutrophil mobilization in mice: maintenance after cessation of stress and strain-dependent difference in response. Br. J. Pharmacol. 178, 827–844. https://doi.org/10.1111/bph.15203.
71. Iyadurai, L., et al., 2018. Preventing intrusive memories after trauma via a brief intervention involving Tetris computer game play in the emergency department: a proof-of-concept randomized controlled trial. Mol. Psychiatry 23, 674–682. https://doi.org/10.1038/mp.2017.23.
72. Jia, M., et al., 2015. Corticosterone mitigates the stress response in an animal model of PTSD. J. Psychiatr. Res. 60, 29–39. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2014.09.020.
73. Kanstrup, M., et al., 2021. Reaching people soon after a traumatic event: an exploratory observational feasibility study of recruitment in the emergency department to deliver a brief behavioral intervention via smartphone to prevent intrusive memories of trauma. Pilot Feasibility Stud. 7, 184. https://doi.org/10.1186/s40814-021-00916-x.
74. Kawamura, N., Kim, Y., Asukai, N., 2001. Suppression of cellular immunity in men with a past history of posttraumatic stress disorder. Am. J. Psychiatry 158, 484–486. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.158.3.484.
75. Keller, S.E., Weiss, J.M., Schleifer, S.J., Miller, N.E., Stein, M., 1981. Suppression of immunity by stress: effect of a graded series of stressors on lymphocyte stimulation in the rat. Science 213, 1397–1400. https://doi.org/10.1126/science.6973822.
76. Khanfer, R., Phillips, A.C., Carroll, D., Lord, J.M., 2010. Altered human neutrophil function in response to acute psychological stress. Psychosom. Med. 72, 636–640. https://doi.org/10.1097/PSY.0b013e3181e7fae8.
77. Kiecolt-Glaser, J.K., Glaser, R., Gravenstein, S., Malarkey, W.B., Sheridan, J., 1996. Chronic stress alters the immune response to influenza virus vaccine in older adults. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93, 3043–3047. https://doi.org/10.1073/pnas.93.7.3043.
78. Kim, G.S., et al., 2019. Methylomic profiles reveal sex-specific differences in leukocyte composition associated with post-traumatic stress disorder. Brain Behav. Immun. 81,280–291. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2019.06.025.
79. Kim, B.K., et al., 2020. Composite contributions of cerebrospinal fluid GABAergic neurosteroids, neuropeptide Y and interleukin-6 to PTSD symptom severity in men with PTSD. Neurobiol. Stress 12, 100220. https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2020.100220.
80. Kinoshita, M., et al., 2019. The reduced bactericidal activity of neutrophils as an incisive indicator of water-immersion restraint stress and impaired exercise performance in mice. Sci. Rep. 9, 4562. https://doi.org/10.1038/s41598-019-41077-5.
81. Koirala, R., et al., 2023. Association of pro-inflammatory cytokines with trauma and post-traumatic stress disorder visiting a tertiary care hospital in Kathmandu. PloS One 18, e0281125. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0281125.
82. Koo, J.W., Duman, R.S., 2008. IL-1beta is an essential mediator of the antineurogenic and anhedonic effects of stress. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 105, 751–756. https://doi.org/10.1073/pnas.0708092105.
83. Kosor Krnic, E., et al., 2007. Outcome of influenza vaccination in combat-related post-traumatic stress disorder (PTSD) patients. Clin. Exp. Immunol. 149, 303–310. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2007.03410.x.
84. Kumari, B., Kumar, A., Dhir, A., 2007. Protective effect of non-selective and selective COX-2-inhibitors in acute immobilization stress-induced behavioral and biochemical alterations. Pharmacol. Rep. 59, 699–707.
85. Laudenslager, M.L., et al., 1998. Elevated cytotoxicity in combat veterans with long-term post-traumatic stress disorder: preliminary observations. Brain Behav. Immun. 12, 74–79. https://doi.org/10.1006/brbi.1997.0513.
86. Leach, S., Suzuki, K., 2020. Adrenergic signaling in circadian control of immunity. Front. Immunol. 11, 1235. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01235.
87. Lee, B., et al., 2016. Effects of systemic administration of ibuprofen on stress response in a rat model of post-traumatic stress disorder. Kor. J. Physiol. Pharmacol. 20, 357–366. https://doi.org/10.4196/kjpp.2016.20.4.357.
88. Levite, M., Chowers, Y., 2001. Nerve-driven immunity: neuropeptides regulate cytokine secretion of T cells and intestinal epithelial cells in a direct, powerful and contextual manner. Ann. Oncol. 12 (Suppl. 2), S19–S25. https://doi.org/10.1093/annonc/12.suppl_2.s19.
89. Levkovitz, Y., Fenchel, D., Kaplan, Z., Zohar, J., Cohen, H., 2015. Early post-stressor intervention with minocycline, a second-generation tetracycline, attenuates post-traumatic stress response in an animal model of PTSD. Eur. Neuropsychopharmacol. 25, 124–132. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2014.11.012.
90. Li, S., et al., 2021. Microglial deletion and inhibition alleviate behavior of post-traumatic stress disorder in mice. J. Neuroinflammation 18, 7. https://doi.org/10.1186/s12974-020-02069-9.
91. Lima, B.B., et al., 2019. Posttraumatic stress disorder is associated with enhanced interleukin-6 response to mental stress in subjects with a recent myocardial infarction. Brain Behav. Immun. 75, 26–33. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2018.08.015
92. Lindqvist, D., et al., 2014. Proinflammatory milieu in combat-related PTSD is independent of depression and early life stress. Brain Behav. Immun. 42, 81–88. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2014.06.003.
93. Liu, W.Y., et al., 2015. Increasing the permeability of the blood-brain barrier in three different models in vivo. CNS Neurosci. Ther. 21, 568–574. https://doi.org/10.1111/cns.12405.
94. Liu, X., et al., 2019. Cell-type-specific interleukin 1 receptor 1 signaling in the brain regulates distinct neuroimmune activities. Immunity 50, 317–333 e316. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.12.012.
95. Lotan, M., Schwartz, M., 1994. Cross talk between the immune system and the nervous system in response to injury: implications for regeneration. FASEB J. 8, 1026–1033. https://doi.org/10.1096/fasebj.8.13.7926367.
96. Maier, M., et al., 2009. Apoptosis differs in dendritic cell subsets early after severe trauma. Hum. Immunol. 70, 803–808. https://doi.org/10.1016/j.humimm.2009.07.007.
97. Maldifassi, M.C., et al., 2018. Interaction of the α7-nicotinic subunit with its human-specific duplicated dupα7 isoform in mammalian cells: relevance in human inflammatory responses. J. Biol. Chem. 293, 13874–13888. https://doi.org/10.1074/jbc.RA118.003443
98. Maloley, P.M., et al., 2019. Post-traumatic stress disorder and serum cytokine and chemokine concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2019.02.002.
99. Marsland, A.L., Walsh, C., Lockwood, K., John-Henderson, N.A., 2017. The effects of acute psychological stress on circulating and stimulated inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis. Brain Behav. Immun. 64, 208–219. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2017.01.011.
100. Matejuk, A., Vandenbark, A.A., Offner, H., 2021. Cross-talk of the CNS with immune cells and functions in health and disease. Front. Neurol. 12, 672455 https://doi.org/10.3389/fneur.2021.672455.
101. Matteoli, G., et al., 2014. A distinct vagal anti-inflammatory pathway modulates intestinal muscularis resident macrophages independent of the spleen. Gut 63, 938–948. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2013-304676.
102. McKim, D.B., et al., 2016. Sympathetic release of splenic monocytes promotes recurring anxiety following repeated social defeat. Biol. Psychiatry 79, 803–813. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.07.010.
103. McKim, D.B., et al., 2018. Microglial recruitment of IL-1β-producing monocytes to brain endothelium causes stress-induced anxiety. Mol. Psychiatry 23, 1421–1431. https://doi.org/10.1038/mp.2017.64.
104. Michopoulos, V., Powers, A., Gillespie, C.F., Ressler, K.J., Jovanovic, T., 2017. Inflammation in fear- and anxiety-based disorders: PTSD, GAD, and beyond. Neuropsychopharmacology 42, 254–270. https://doi.org/10.1038/npp.2016.146.
105. Mirotti, L., Mucida, D., de S´ a-Rocha, L.C., Costa-Pinto, F.A., Russo, M., 2010. Food aversion: a critical balance between allergen-specific IgE levels and taste preference. Brain Behav. Immun. 24, 370–375. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2009.12.006.
106. Molinoff, P.B., 1984. Alpha- and beta-adrenergic receptor subtypes properties, distribution and regulation. Drugs 28 (Suppl. 2), 1–15. https://doi.org/10.2165/00003495-198400282-00002.
107. Morath, J., et al., 2014. The effect of trauma-focused therapy on the altered T cell distribution in individuals with PTSD: evidence from a randomized controlled trial. J. Psychiatr. Res. 54, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2014.03.016.
108. Moshfegh, C.M., Elkhatib, S.K., Collins, C.W., Kohl, A.J., Case, A.J., 2019. Autonomic and redox imbalance correlates with T-lymphocyte inflammation in a model of chronic social defeat stress. Front. Behav. Neurosci. 13, 103. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00103.
109. Muscatell, K.A., et al., 2015. Greater amygdala activity and dorsomedial prefrontal-amygdala coupling are associated with enhanced inflammatory responses to stress. Brain Behav. Immun. 43, 46–53. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2014.06.201.
110. Nahum, K., Todder, D., Zohar, J., Cohen, H., 2022. The role of microglia in the (mal) adaptive response to traumatic experience in an animal model of PTSD. Int. J. Mol. Sci. 23 https://doi.org/10.3390/ijms23137185.
111. Nance, D.M., Sanders, V.M., 2007. Autonomic innervation and regulation of the immune system (1987–2007). Brain Behav. Immun. 21, 736–745.
112. Netea, M.G., Quintin, J., van der Meer, J.W., 2011. Trained immunity: a memory for innate host defense. Cell Host Microbe 9, 355–361. https://doi.org/10.1016/j.chom.2011.04.006.
113. Netea, M.G., et al., 2016. Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease. Science 352, aaf1098. https://doi.org/10.1126/science.aaf1098.
114. Netea, M.G., et al., 2020. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 20, 375–388. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6.
115. Neve, K.A., Seamans, J.K., Trantham-Davidson, H., 2004. Dopamine receptor signaling. J. Recept. Signal Transduct. Res. 24, 165–205. https://doi.org/10.1081/rrs-200029981.
116. Ni, K., et al., 2022. Hippocampal activated microglia may contribute to blood-brain barrier impairment and cognitive dysfunction in post-traumatic stress disorder-like rats. J. Mol. Neurosci. 72, 975–982. https://doi.org/10.1007/s12031-022-01981-4.
117. Niraula, A., Witcher, K.G., Sheridan, J.F., Godbout, J.P., 2019. Interleukin-6 induced by social stress promotes a unique transcriptional signature in the monocytes that facilitate anxiety. Biol. Psychiatry 85, 679–689. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2018.09.030.
118. Nizri, E., et al., 2009. Activation of the cholinergic anti-inflammatory system by nicotine attenuates neuroinflammation via suppression of Th1 and Th17 responses. J. Immunol. 183, 6681–6688. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0902212.
119. O’Donovan, A., et al., 2015. Elevated risk for autoimmune disorders in Iraq and Afghanistan veterans with posttraumatic stress disorder. Biol. Psychiatry 77, 365–374.
120. Padro, C.J., Sanders, V.M., 2014. Neuroendocrine regulation of inflammation. Semin. Immunol. 26, 357–368.
121. Passos, I.C., et al., 2015. Inflammatory markers in post-traumatic stress disorder: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Lancet Psychiatry 2, 1002–1012. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(15)00309-0.
122. Pert, C.B., Ruff, M.R., Weber, R.J., Herkenham, M., 1985. Neuropeptides and their receptors: a psychosomatic network. J. Immunol. 135, 820s–826s.
123. Pivac, N., et al., 2023. PTSD, immune system, and inflammation. Adv. Exp. Med. Biol. 1411, 225–262. https://doi.org/10.1007/978-981-19-7376-5_11.
124. Ramer-Quinn, D., Swanson, M.A., Lee, W.T., Sanders, V.M., 2000. Cytokine production by naive and primary effector CD4+T cells exposed to norepinephrine. Brain Behav. Immun. 14, 239–255.
125. Reader, B.F., et al., 2015. Peripheral and central effects of repeated social defeat stress: monocyte trafficking, microglial activation, and anxiety. Neuroscience 289, 429–442. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.01.001.
126. Reed, E.C., Case, A.J., 2023. Defining the nuanced nature of redox biology in post-traumatic stress disorder. Front. Physiol. 14, 1130861. https://doi.org/10.3389/fphys.2023.1130861.
127. Remch, M., Laskaris, Z., Flory, J., Mora-McLaughlin, C., Morabia, A., 2018. Post-traumatic stress disorder and cardiovascular diseases: a cohort study of men and women involved in cleaning the debris of the world trade center complex. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes 11, e004572. https://doi.org/10.1161/circoutcomes.117.004572.
128. Renner, V., Schellong, J., Bornstein, S., Petrowski, K., 2022a. Stress-induced pro- and anti-inflammatory cytokine concentrations in female PTSD and depressive patients. Transl. Psychiatry 12, 158. https://doi.org/10.1038/s41398-022-01921-1
129. Renner, V., Joraschky, P., Kirschbaum, C., Schellong, J., Petrowski, K., 2022b. Pro- and anti-inflammatory cytokines Interleukin-6 and Interleukin-10 predict therapy outcome of female patients with posttraumatic stress disorder. Transl. Psychiatry 12, 472. https://doi.org/10.1038/s41398-022-02230-3.
130. Rohleder, N., Joksimovic, L., Wolf, J.M., Kirschbaum, C., 2004. Hypocortisolism and increased glucocorticoid sensitivity of pro-inflammatory cytokine production in Bosnian war refugees with posttraumatic stress disorder. Biol. Psychiatry 55, 745–751. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2003.11.018.
131. Rosas-Ballina, M., et al., 2008. Splenic nerve is required for cholinergic anti-inflammatory pathway control of TNF in endotoxemia. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 105, 11008–11013. https://doi.org/10.1073/pnas.0803237105.
132. Rosas-Ballina, M., et al., 2011. Acetylcholine-synthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science (New York, N.Y.) 334, 98–101.
133. Rothbaum, B.O., et al., 2012. Early intervention may prevent the development of posttraumatic stress disorder: a randomized pilot civilian study with modified prolonged exposure. Biol. Psychiatry 72, 957–963. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.002.
134. Sagarwala, R., Nasrallah, H.A., 2019. Changes in inflammatory biomarkers before and after SSRI therapy in PTSD: a review. Ann. Clin. Psychiatry 31, 292–297.
135. Saint-Mezard, P., et al., 2003. Psychological stress exerts an adjuvant effect on skin dendritic cell functions in vivo. J. Immunol. 171, 4073–4080. https://doi.org/10.4049/jimmunol.171.8.4073.
136. Schedlowski, M., Pacheco-Lopez, G., 2010. The learned immune response: Pavlov and beyond. Brain Behav. Immun. 24, 176–185. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2009.08.007.
137. Schelling, G., et al., 2001. The effect of stress doses of hydrocortisone during septic shock on posttraumatic stress disorder in survivors. Biol. Psychiatry 50, 978–985. https://doi.org/10.1016/s0006-3223(01)01270-7.
138. Schneider, M., Schwerdtfeger, A., 2020. Autonomic dysfunction in posttraumatic stress disorder indexed by heart rate variability: a meta-analysis. Psychol. Med. 50, 1937–1948. https://doi.org/10.1017/S003329172000207X.
139. Schuh, W., Mielenz, D., J¨ ack, H.M., 2020. Unraveling the mysteries of plasma cells. Adv. Immunol. 146, 57–107. https://doi.org/10.1016/bs.ai.2020.01.002.
140. Shiku, H., et al., 1975. Expression of T-cell differentiation antigens on effector cells in cell-mediated cytotoxicity in vitro. Evidence for functional heterogeneity related to the surface phenotype of T cells. J. Exp. Med. 141, 227–241. https://doi.org/10.1084/jem.141.1.227.
141. Shimo, Y., et al., 2022. Social stress induces autoimmune responses against the brain to promote stress susceptibility. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2022.11.18.517081, 2022.2011.2018.517081.
142. Shintani, F., Nakaki, T., Kanba, S., Kato, R., Asai, M., 1995. Role of interleukin-1 in stress responses. A putative neurotransmitter. Mol. Neurobiol. 10, 47–71. https://doi.org/10.1007/BF02740837.
143. Skarpa, I., et al., 2001. Changes of cytolytic cells and perforin expression in patients with posttraumatic stress disorder. Croat. Med. J. 42, 551–555.
144. Smith, E.M., Blalock, J.E., 1981. Human lymphocyte production of corticotropin and endorphin-like substances: association with leukocyte interferon. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 78, 7530–7534. https://doi.org/10.1073/pnas.78.12.7530.
145. Sommershof, A., et al., 2009. Substantial reduction of naive and regulatory T cells following traumatic stress. Brain Behav. Immun. 23, 1117–1124.
146. Somvanshi, P.R., et al., 2020. Role of enhanced glucocorticoid receptor sensitivity in inflammation in PTSD: insights from computational model for circadian- neuroendocrine-immune interactions. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 319, E48–E66. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00398.2019.
147. Spengler, R.N., Allen, R.M., Remick, D.G., Strieter, R.M., Kunkel, S.L., 1990. Stimulation of alpha-adrenergic receptor augments the production of macrophage-derived tumor necrosis factor. J. Immunol. 145, 1430–1434.
148. Spivak, B., et al., 1997. Elevated levels of serum interleukin-1 beta in combat-related posttraumatic stress disorder. Biol. Psychiatry 42, 345–348. https://doi.org/10.1016/S0006-3223(96)00375-7.
149. St-Pierre, S., et al., 2016. Nicotinic acetylcholine receptors modulate bone marrow- derived pro-inflammatory monocyte production and survival. PloS One 11, e0150230. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0150230.
150. Sun, R., et al., 2016. Hippocampal activation of microglia may underlie the shared neurobiology of comorbid posttraumatic stress disorder and chronic pain. Mol. Pain 12. https://doi.org/10.1177/1744806916679166.
151. Surís, A., North, C., Adinoff, B., Powell, C.M., Greene, R., 2010. Effects of exogenous glucocorticoid on combat-related PTSD symptoms. Ann. Clin. Psychiatry 22, 274–279.
152. Tang, L., et al., 2022. Acute stress induces an inflammation dominated by innate immunity represented by neutrophils in mice. Front. Immunol. 13, 1014296. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1014296
153. Tsukamoto, K., Machida, K., 2014. Effects of psychological stress on neutrophil phagocytosis and bactericidal activity in humans–a meta-analysis. Int. J. Psychophysiol. 91, 67–72. https://doi.org/10.1016/j.ijpsycho.2013.12.001.
154. Tucker, P., Jeon-Slaughter, H., Pfefferbaum, B., Khan, Q., Davis, N.J., 2010. Emotional and biological stress measures in Katrina survivors relocated to Oklahoma. Am. J. Disaster Med. 5, 113–125. https://doi.org/10.5055/ajdm.2010.0013.
155. Tyring, S., et al., 2006. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in psoriasis: double-blind placebo-controlled randomised phase III trial. Lancet 367, 29–35. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67763-X.
156. Uddin, M., et al., 2010. Epigenetic and immune function profiles associated with posttraumatic stress disorder. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 107, 9470–9475. https://doi.org/10.1073/pnas.0910794107.
157. Vaccarino, V., et al., 2013. Post-traumatic stress disorder and incidence of coronary heart disease: a twin study. J. Am. Coll. Cardiol. 62, 970–978. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.04.085.
158. van de Wouw, M., et al., 2021. Acute stress increases monocyte levels and modulates receptor expression in healthy females. Brain Behav. Immun. 94, 463–468. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.03.005.
159. Vedhara, K., et al., 1999. Chronic stress in elderly carers of dementia patients and antibody response to influenza vaccination. Lancet 353, 627–631. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(98)06098-X.
160. Vidovi´c, A., et al., 2007. Circulating lymphocyte subsets, natural killer cell cytotoxicity, and components of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in Croatian war veterans with posttraumatic stress disorder: cross-sectional study. Croat. Med. J. 48, 198–206.
161. von K¨ anel, R., et al., 2007. Evidence for low-grade systemic proinflammatory activity in patients with posttraumatic stress disorder. J. Psychiatr. Res. 41, 744–752. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2006.06.009.
162. von K¨ anel, R., et al., 2010. Inflammatory biomarkers in patients with posttraumatic stress disorder caused by myocardial infarction and the role of depressive symptoms. Neuroimmunomodulation 17, 39–46. https://doi.org/10.1159/000243084.
163. Wang, H., et al., 2003. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature 421, 384–388. https://doi.org/10.1038/nature01339.
164. Wang, D.W., et al., 2010. Stimulation of α7 nicotinic acetylcholine receptor by nicotine increases suppressive capacity of naturally occurring CD4+CD25+regulatory T cells in mice in vitro. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335, 553–561. https://doi.org/10.1124/jpet.110.169961.
165. Wang, M., et al., 2018. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on the development of post- traumatic stress disorder in rats. Mol. Med. Rep. 17, 4925–4932. https://doi.org/10.3892/mmr.2018.8525.
166. Weber, M.D., Godbout, J.P., Sheridan, J.F., 2017. Repeated social defeat, neuroinflammation, and behavior: monocytes carry the signal. Neuropsychopharmacology 42, 46–61. https://doi.org/10.1038/npp.2016.102
167. Weiskopf, D., Weinberger, B., Grubeck-Loebenstein, B., 2009. The aging of the immune system. Transpl. Int. 22, 1041–1050. https://doi.org/10.1111/j.1432- 2277.2009.00927.x.
168. West, L.J., 2002. Defining critical windows in the development of the human immune system. Hum. Exp. Toxicol. 21, 499–505. https://doi.org/10.1191/0960327102ht288oa.
169. White, D.C., et al., 2000. Preservation of myocardial beta-adrenergic receptor signaling delays the development of heart failure after myocardial infarction. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97, 5428–5433. https://doi.org/10.1073/pnas.090091197.
170. Wilson, S.N., van der Kolk, B., Burbridge, J., Fisler, R., Kradin, R., 1999. Phenotype of blood lymphocytes in PTSD suggests chronic immune activation. Psychosomatics 40, 222–225. https://doi.org/10.1016/S0033-3182(99)71238-7.
171. Wilson, C.B., et al., 2013. Inflammation and oxidative stress are elevated in the brain, blood, and adrenal glands during the progression of post-traumatic stress disorder in a predator exposure animal model. PloS One 8, e76146. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076146.
172. Wingenfeld, K., et al., 2012. Cortisol has enhancing, rather than impairing effects on memory retrieval in PTSD. Psychoneuroendocrinology 37, 1048–1056. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2011.12.002.
173. Wohleb, E.S., et al., 2011. β-Adrenergic receptor antagonism prevents anxiety-like behavior and microglial reactivity induced by repeated social defeat. J. Neurosci. 31, 6277–6288. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0450-11.2011.
174. Wohleb, E.S., Powell, N.D., Godbout, J.P., Sheridan, J.F., 2013. Stress-induced recruitment of bone marrow-derived monocytes to the brain promotes anxiety-like behavior. J. Neurosci. 33, 13820–13833. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1671-13.2013.
175. Wohleb, E.S., McKim, D.B., Sheridan, J.F., Godbout, J.P., 2014a. Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation: a novel axis of immune-to-brain communication that influences mood and behavior. Front. Neurosci. 8, 447. https://doi.org/10.3389/fnins.2014.00447.
176. Wohleb, E.S., et al., 2014b. Re-establishment of anxiety in stress-sensitized mice is caused by monocyte trafficking from the spleen to the brain. Biol. Psychiatry 75, 970–981. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2013.11.029.
177. Wohleb, E.S., et al., 2014c. Knockdown of interleukin-1 receptor type-1 on endothelial cells attenuated stress-induced neuroinflammation and prevented anxiety-like behavior. J. Neurosci. 34, 2583–2591. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3723-13.2014.
178. Wutzler, S., et al., 2009. Suppression and recovery of LPS-stimulated monocyte activity after trauma is correlated with increasing injury severity: a prospective clinical study. J. Trauma 66, 1273–1280. https://doi.org/10.1097/TA.0b013e3181968054.
179. Yehuda, R., 2002. Current status of cortisol findings in post-traumatic stress disorder. Psychiatr. Clin. North Am. 25, 341–368 vii. https://doi.org/10.1016/s0193-953x(02)00002-3.
180. Yehuda, R., 2005. Neuroendocrine aspects of PTSD. Handb. Exp. Pharmacol. 371–403. https://doi.org/10.1007/3-540-28082-0_13.
181. Yehuda, R., et al., 1995. Low urinary cortisol excretion in holocaust survivors with posttraumatic stress disorder. Am. J. Psychiatry 152, 982–986. https://doi.org/10.1176/ajp.152.7.982.
182. Yehuda, R., et al., 1998. Plasma norepinephrine and 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol concentrations and severity of depression in combat posttraumatic stress disorderand major depressive disorder. Biol. Psychiatry 44, 56–63. https://doi.org/10.1016/s0006-3223(98)80007-3