Роль функции щитовидной железы в женском и мужском бесплодии (обзор литературы)

Journal of Endocrinological Investigation (2023) 46:15–26

Авторы Р. Маццилли (R. Mazzilli), С. Меденика (S. Medenica), А. М. Ди Томмасо (A. M. Di Tommaso), Г. Фабоцци (G. Fabozzi), В. Зампони (V. Zamponi), Д. Чимадомо (D. Cimadomo), Л. Риенци (L. Rienzi), Ф. М. Убальди (F. M. Ubaldi), М. Ватанабе (M. Watanabe), А. Фаджано (A. Faggiano), С. Ла Виньера (S. La Vignera) и Г. Дефеудис (G. Defeudis)

Аннотация

Цель. Целью данного описательного обзора литературы было представление обновленных данных о влиянии нарушения функции щитовидной железы на фертильность у мужчин и женщин в диапазоне от спонтанной беременности до применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Методы. Данный описательный обзор был выполнен на основании всех доступных проспективных, ретроспективных и обзорных статей, опубликованных до 2021 года в PubMed. Данные были извлечены из текста и таблиц в рукописях.

Результаты. Дисфункция щитовидной железы часто сопровождается женским бесплодием, в то время как ее связь с мужским бесплодием обсуждается. Нарушение функции у женщин пагубно сказывается на исходах со стороны беременности и ребенка как при спонтанных беременностях, так и при достигнутых благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ). Кроме того, диапазон нормальных значений уровня ТТГ при естественной беременности и в рамках процедур ВРТ в последнее время стал предметом дискуссий после недавних публикаций по этой теме. С другой стороны, влияние функции щитовидной железы на мужскую репродуктивную систему менее ясно, хотя предположительно гормоны щитовидной железы модулируют функции клеток Сертоли и Лейдига и сперматогенез.

Заключение. Необходимо тщательно контролировать функцию щитовидной железы как у мужчин, так и у женщин в целях достижения спонтанной беременности, а также при использовании ВРТ, поскольку лечение, как правило, можно провести незамедлительно, и оно, вероятно, улучшает шансы на успех.

Введение

Бесплодие определяется как неспособность к зачатию при половых актах без использования средств контрацепции как минимум в течение 1 года. Оно затрагивает около 15 % пар и особенно распространено в развивающихся странах [1,2,3]. Нарушения у партнеров только мужского или только женского пола является причиной бесплодия в 20–30 % случаев соответственно, а в целом они составляют 50 % случаев [1].

Существует тесная связь между функцией щитовидной железы и фертильностью женщин: физиологически беременность оказывает значительное влияние на щитовидную железу, а связь между дисфункцией щитовидной железы и женским бесплодием продемонстрирована уже давно [4], при этом хорошо известны исходы со стороны беременности и ребенка [5]. Кроме того, диапазон нормальных значений уровня ТТГ у женщин детородного возраста, при беременности, а также при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) стал предметом дискуссий. С другой стороны, обсуждается влияние функции щитовидной железы на мужскую репродуктивную систему, и выдвинуто предположение о том, что гормоны щитовидной железы оказывают воздействие на клетки Сертоли и Лейдига, а также на сперматогенез [6,7,8].

Целью данного описательного обзора литературы было представление обновленных данных о взаимосвязи между нарушением функции щитовидной железы и фертильностью у мужчин и женщин в диапазоне от спонтанной беременности до применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Материалы и методы

Данный описательный обзор был выполнен на основании всех доступных проспективных, ретроспективных и обзорных статей, опубликованных до 2021 года в PubMed. Данные были извлечены из текста и таблиц в рукописях. Проведен поиск по следующим ключевым словам: «щитовидная железа и женская фертильность», «щитовидная железа и беременность», «гипотиреоз и беременность», «гипертиреоз и беременность», «аутоиммунные заболевания щитовидной железы и беременность», «щитовидная железа и невынашивание беременности», «щитовидная железа и ЭКО», «гипотиреоз и ЭКО», «гипертиреоз и ЭКО», «аутоиммунные заболевания щитовидной железы и ЭКО», «щитовидная железа и выкидыш», «щитовидная железа и мужская фертильность», «щитовидная железа и мужское бесплодие» и «щитовидная железа и сперма».

Щитовидная железа и женская фертильность

Физиология

Нормальные функции щитовидной железы имеют решающее значение во время беременности, и железа претерпевает физиологические изменения для поддержания роста плода. Наблюдается заметное увеличение размеров щитовидной железы во время беременности, на 10 % у женщин при нормальном потреблении йода и на 20–40 % у женщин с дефицитом йода [9]. Функция щитовидной железы изменяется двумя путями: вследствие повышения тироксинсвязывающего глобулина (ТCГ) за счет уровня эстрадиола, а также вследствие стимулирующего действия хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) с воздействием на ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа [9].

Важную роль во взаимодействиях на центральном и периферическом уровне также играют адипокины, в частности, кисспептин, который необходим для реализации репродуктивной функции человека, действует на гипоталамус и стимулирует выработку ГнРГ, а также может стимулировать ТТГ [10]. Кроме того, лептин, который вырабатывается адипоцитами и регулирует потребление пищи и накопление энергии, влияет на ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, регулируя экспрессию и стимулируя выработку тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ) [11, 12].

Вследствие данных факторов диапазон нормальных значений уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного Т4 (fT4) у беременных отличается от такового в период вне беременности. В действительности уровень ТТГ снижается в первом триместре беременности на 20–50 % из-за стимулирующего воздействия ХГЧ на рецептор ТТГ, что приводит к увеличению уровня fT4 в том же триместре с максимальной концентрацией на 16 неделе беременности, а в последующем к увеличению ТТГ и снижению fT4 на протяжении остальной части беременности. У 15 % беременных в первом триместре уровень ТТГ ниже нижней границы диапазона нормальных значений (0,4 мЕд/л) [5]. При многоплодной беременности ожидается еще более выраженное снижение уровня ТТГ вследствие более высокой концентрации ХГЧ [13]. На основании полученных ранее данных был предложен верхний предел диапазона нормальных значений ТТГ 2,5 мЕд/л в первом триместре и 3,0 мЕд/л во втором и третьем триместре [14]. В недавних исследованиях предложены более широкие диапазоны, и в настоящее время профессиональные сообщества рекомендуют использовать диапазон нормальных значений для каждого триместра, скорректированный для популяции (местные лабораторные диапазоны), а также T4 вместо fT4 как более специфичный для беременности. Тем не менее, поскольку эти показатели не всегда широко доступны во всех странах, многие клиницисты полагаются на ТТГ для мониторинга функции щитовидной железы на протяжении всей беременности [9] (таблица 1). Если недоступны диапазоны нормальных значений ТТГ, специфичные для популяций и для триместра беременности, можно использовать верхнее предельное значение нормы приблизительно 4 мЕд/мл [9].

Таблица 1. Пределы нормальных значений уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы при беременности в соответствии с руководствами

ТТГ – тиреотропный гормон; fT4 – свободный тироксин; fT3 – свободный трийодтиронин

Важность гормонов щитовидной железы в женской репродуктивной системе подчеркивается наличием рецепторов ТТГ и гормонов щитовидной железы (TR-a1 и TR-b1) на поверхности яичников и ооцитов [15], что однозначно указывает на их роль в фолликулогенезе, оплодотворении, эмбриогенезе, а также в имплантации и сохранении беременности. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что гормоны щитовидной железы стимулируют индуцированный ФСГ рост преантральных фолликулов, активируя путь протеинкиназы B (Akt) [16]. Кроме того, описана экспрессия рецептора ТТГ в гранулезных клетках яичника человека, а также увеличение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) под действием ТТГ [17]. Следовательно, нарушения со стороны гормонов щитовидной железы могут влиять на маркеры резерва яичников, включая антимюллеровский гормон (АМГ) [18].

Гормоны щитовидной железы и их рецепторы также регулируют имплантационную готовность эндометрия, которая является стадией, на которой все факторы, включая гормоны щитовидной железы, действуют вместе для подготовки и обеспечения окна имплантации бластоцисты с определенными колебаниями в течение менструального цикла [19, 20].

Более того, изменения в передаче сигналов гормонов щитовидной железы также могут оказывать пагубное воздействие на плаценту, возможно, даже приводя к прерыванию беременности, однако молекулярные механизмы данных процессов недостаточно изучены [21].

Патология

Тиреотоксикоз

Наиболее частой причиной тиреотоксикоза – клинического синдрома, приводящего к избытку гормонов щитовидной железы – является гипертиреоз, который в репродуктивном возрасте обычно обусловлен аутоиммунной болезнью Грейвса (БГ). БГ встречается у 0,4–1,0 % женщин до беременности и примерно у 0,2 % во время беременности [15]. Крайне важно дифференцировать его с относительно распространенной чрезмерной рвотой беременных (hyperemesis gravidarum), которая встречается в 0,3–1 % случаев. Другие причины, такие как токсический многоузловой зоб и токсическая аденома, а также подострый тиреоидит, встречаются реже, а прочие – очень редко. Поэтому важно различать эти клинические проявления для проведения адекватного лечения.

Гестационный транзиторный тиреотоксикоз встречается чаще, чем БГ. Редкой причиной гипертиреоза при беременности является мутация гена рецептора ТТГ с функциональной гиперчувствительностью к ХГЧ. В связи со стимулирующим действием ХГЧ на рецептор ТТГ, уровень последнего в сыворотке крови может снижаться в первом триместре ввиду пика ХГЧ между 7 и 11 неделями беременности. Примерно у 5 % женщин могут наблюдаться уровни ТТГ даже ниже 0,1 мЕд/л к 11-ой неделе беременности [9].

Влияние на спонтанное зачатие

Тиреотоксикоз приводит к повышению сывороточных уровней глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), вследствие повышения уровней эстрадиола и снижения скорости метаболического клиренса эстрадиола. У женщин с гипертиреозом уровни тестостерона и андростендиона повышаются из-за более высокой скорости выработки. Кроме того, увеличивается соотношение конверсии андростендиона в эстрон, а также тестостерона в эстрадиол [22]. Эти гормональные изменения приводят к нарушениям менструального цикла в 2,5 раза чаще, чем в общей популяции [22] (рис. 1).

Рисунок 1

Гормоны щитовидной железы увеличивают выработку ГСПГ в печени, которая также регулируется ядерным фактором гепатоцитов-4a (HNF-4a) в ответ на изменения метаболического состояния печени [23]. Показателем действия щитовидной железы на печень являются не только ГСПГ, но и другие гормоносвязывающие белки, такие как кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ) и тиреоглобулинсвязывающий белок (ТCГ) [24]. При тяжелом гипертиреозе может даже наблюдаться симптоматическая гипокортизолемия [25]. Кроме того, длительный гипертиреоз приводит к прямым токсическим эффектам в отношении печени и аноксии гепатоцитов с нарушением функции печени [26]. У пациентов с БГ секреция ЛГ повышена по сравнению с таковой у пациентов с эутиреозом [27].

Наконец, описано потенциальное негативное влияние радиойодтерапии на резерв яичников [27].

Влияние на результаты ВРТ

На сегодняшний день исследований влияния гипертиреоза на исходы ЭКО не проводилось. Вероятно, это связано с тем, что пациентам с гипертиреозом рекомендуется отложить применение методов ЭКО до нормализации функции щитовидной железы [27].

Влияние на беременность и акушерские исходы

У матерей и новорожденных развивается множество осложнений вследствие гипертиреоза во время беременности. Тиреотоксикоз может привести к значительным осложнениям у матери, включая выкидыш (определяемый как спонтанная потеря беременности до 20 недель беременности, хотя большинство выкидышей происходит до 10 недель беременности [28]), невынашивание беременности (определяемое как три или более последовательных выкидыша [28]), отслойка плаценты, преждевременные роды, застойная сердечная недостаточность у матери и преэклампсия [29]. Несколько исследований показывают, что воздействие на плод чрезмерных уровней материнских гормонов щитовидной железы приводит к низкой массе тела при рождении, задержке внутриутробного развития и мертворождению. Кроме того, это может сопровождаться судорогами и нейроповеденческими расстройствами у детей [30, 31].

​Гипотиреоз

Распространенность выраженного и субклинического гипотиреоза в общей популяции составляет около 0,3–0,4 % и 4,3–8,5 % соответственно. В основном гипотиреоз связан с аутоиммунными заболеваниями, операциями на щитовидной железе и воздействием радиации или лекарственных препаратов [9]. Распространенность при беременности оценивается в 0,3–0,5 % и 2–3 % (или даже до 5 %) соответственно [9]. Наиболее частыми причинами гипотиреоза во время беременности являются эндемическая йодная недостаточность и хронический аутоиммунный тиреоидит в регионах без дефицита йода [32, 33]. Если связь выраженного гипотиреоза с бесплодием и неблагоприятными исходами беременности очевидна, то в отношении субклинического гипотиреоза данные противоречивы, а диапазон нормальных значений уровня ТТГ у женщин детородного возраста, при беременности, а также при использовании ВРТ стал предметом дискуссий.

Влияние на спонтанное зачатие

При гипотиреозе наблюдаются гормональные изменения, затрагивающие андрогены и эстрогены вследствие более низкого метаболического клиренса андростендиона и эстрона и повышенной периферической ароматизации. Хотя свободные фракции тестостерона и эстрадиола повышаются, общие уровни гормонов снижаются из-за снижения концентрации ГСПГ, а уровень пролактина может повышаться вместе с ТТГ в ответ на повышение гипоталамического тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ) [22]. Как следствие, примерно у 80% женщин с гипотиреозом наблюдаются нарушения менструального цикла [22]. При увеличении ТТГ отмечено снижение резерва яичников (оценивается по фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), уровень которого обычно составляет >14 МЕ/л на 3-й день менструального цикла, количеству антральных фолликулов < 5 и/или плохому ответу на предыдущую стимуляцию яичников) [34]. Среди 239 женщин с бесплодием с необъяснимой причиной чаще наблюдались повышенные уровни ТТГ: вдвое чаще отмечался уровень ТТГ >2,5 мМЕ/л по сравнению с женщинами в парах с бесплодием, обусловленным мужским фактором [35].

Влияние на результаты ВРТ

Нет доступных исследований, изучающих влияние выраженного гипотиреоза на результаты ЭКО, поскольку до проведения процедуры ЭКО все пациентки получают должное лечение. Иначе обстоят дела при субклиническом гипотиреозе: Fumarola с соавт. изучали циклы ЭКО/интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) и обнаружили более высокую частоту беременности у женщин с уровнем ТТГ ≤2,5 мМЕ/л по сравнению с женщинами с уровнем ТТГ >2,5 мМЕ/л (22,3 % в сравнении с 8,9 %) [36]. Эти результаты не были подтверждены другими авторами, и большинство исследований демонстрируют сходные результаты в отношении беременности при использования порогового значения ТТГ <2,5 мМЕ/л, а одно исследование – при значении <4 мМЕ/л. В связи с этим в большом ретроспективном когортном исследовании, включающем первый цикл ЭКО, не было обнаружено различий в клинической беременности, родах или выкидышах с использованием двух разных точек отсечения [37]. Chai с соавт. обнаружили сходные показатели живорождений и выкидышей у пациенток, перенесших циклы ЭКО/ИКСИ, сравнивая пороговые значения 2,5 мМЕ/л и 4,5 мМЕ/л [38]. Наконец, Unuane с соавт. провели ретроспективное исследование, рассматривающее совокупные показатели рождаемости после 6 циклов ЭКО/ИКСИ, и не обнаружили статистически значимых различий с использованием порогового значения ТТГ 2,5 мМЕ/л или 5 мМЕ/л [39]. В нескольких исследованиях сравнивали влияние уровня ТТГ до внутриматочной инсеминации (ВМИ). В исследовании Karmon с соавт. у пациенток с ТТГ до зачатия в диапазоне от 2,5 до 4,9 мМЕ/л не отмечалось ухудшения клинических и акушерских исходов (уменьшения числа живорождений или повышение частоты самопроизвольных абортов) [40]. Unuane с соавт. и Tuncay с соавт. подтвердили эти результаты, продемонстрировав отсутствие значимых различий в частоте живорождения, беременностей или выкидышей в подгруппах в зависимости от уровня ТТГ (ТТГ 2,5–5 мМЕ/л по сравнению с ТТГ <2,5 мМЕ/л) [41, 42].

При этом наблюдается очень высокая неоднородность результатов проведенных исследований, обусловленная влиянием различных факторов. Основная причина заключается в том, что со временем определение понятий «нормальная функция щитовидной железы» и «субклинический гипотиреоз» было изменено. Соответственно, решение о том, следует ли начинать лечение левотироксином, может отличаться в зависимости от определения порогового значения уровня ТТГ. Определения или критерии конечных результатов в различных исследованиях часто были нечеткими или отсутствовали, и дизайн исследований также варьировал. Большое значение для исхода имеют сопутствующие факторы, такие как возраст пациента, индекс массы тела, предыдущие попытки ЭКО, причина бесплодия. Кроме того, тип протокола, используемый в цикле ЭКО, потенциально может повлиять на результаты ввиду хорошо известного влияния на функцию щитовидной железы, а данные о методе оплодотворения часто неточны. Наконец, использование ИКСИ при мужском бесплодии и количество перенесенных эмбрионов может повлиять на исходы. Таким образом, все эти факторы могли оказать значимое влияние на интерпретацию результатов, что часто затрудняло принятие окончательного медицинского решения.

Влияние на беременность и акушерские исходы

Выраженный гипотиреоз связан с повышенным риском развития артериальной гипертензии и преэклампсии, преждевременной отслойки плаценты, выкидыша, преждевременных родов, послеродового кровотечения, низкой массы тела при рождении, респираторного дистресса новорожденных и мертворождения [43]. В случае ненадлежащего лечения выраженного гипотиреоза наблюдается риск потери плода на уровне примерно 60 % [44], наряду с возможной задержкой внутриутробного развития и некоторым дефицитом развития нервной системы [45]. Гипотиреоз на раннем сроке беременности может приводить к изменениям в поведении и снижению когнитивных способностей, а также задержке психомоторного и интеллектуального развития у ребенка [44, 46, 47].

В некоторых исследованиях показано, что субклиническая форма гипотиреоза, в зависимости от пограничного значения ТТГ при определении субклинического гипотиреоза сопровождается повышенным риском выкидыша, преждевременных родов, преэклампсии и повышенной смертностью плода, а также отклонением нейропсихологических показателей и нарушениями развития зрения у детей [35]. В некоторых исследованиях была выявлена значительно более низкая частота выкидышей у женщин с ТТГ ниже 2,5 мЕд/л по сравнению с женщинами с ТТГ выше 2,5 мЕд/л [48, 49]. Casey с соавт. провели исследование в большой когорте из 17 298 беременных женщин и продемонстрировали, что субклинический гипотиреоз (уровень ТТГ >3) сопровождался повышенным риском преждевременных родов (до 34 недель) [50]. Эти результаты не были подтверждены Cleary-Goldman с соавт., которые не обнаружили связи между более высокими уровнями ТТГ у матери и недоношенностью (до 37 недель) [51].

Влияние на спонтанное зачатие

Dosiou с соавт. показали наличие экспрессии тиреопероксидазы (ТПО) на зрелых гранулезных клетках [4]. Для оценки связи между аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) и нарушением фертильности предложены три гипотезы. Первая предполагает, что АИТ отражает общий аутоиммунный ответ, усиливающий естественную цитотоксичность; вторая заключается в том, что АИТ непосредственно повреждает ткани яичников; третья предполагает, что АИТ влияет на репродуктивное здоровье, нарушая функцию щитовидной железы с развитием выраженного гипотиреоза [4]. Dosiou с соавт. представили еще одну модель: на ранних стадиях аутоиммунный процесс поражает яичник, при этом на данном этапе левотироксин не влияет на результаты, а вместо этого могут оказаться полезными антиоксиданты и иммуномодуляторы, а также инозитол [52, 53]. Во время прогрессирования АИТ нарушается ответ щитовидной железы на стимуляцию ХГЧ; это ухудшение функции приводит к дальнейшей невозможности ее адаптации к повышенным потребностям во время беременности, что замыкает порочный круг [4]. При этом АИТ независимо от функции щитовидной железы сопровождается необъяснимой субфертильностью [54], и было высказано предположение, что он может являться важной причиной бесплодия и низкого резерва яичников. В пользу этого предположения свидетельствует малое количество антральных фолликулов, считающееся маркером резерва яичников, и высокий уровень антител к тиреоидной пероксидазе (АТТПО) в случаях необъяснимого бесплодия [55].

Влияние на результаты ВРТ

Различные оригинальные статьи и систематические обзоры сосредоточены на взаимосвязи между исходами АИТ и ВРТ, однако полученные результаты противоречивы. Мета-анализ, проведенный на 1098 субфертильных женщинах, проходящих ЭКО (141 с АИТ и 957 без АИТ), показал, что наличие АИТ сопровождалось вдвое более высоким риском выкидыша без значительного влияния на клиническую беременность и частоту родов [56]. Эти же наблюдения подтверждались более поздними и более крупными мета-анализами, в которых также обнаружено увеличение частоты преждевременных родов [57] и снижение частоты живорождений [58].

Так, Thangaratinam с соавт. [57] продемонстрировали отношение шансов (ОШ) выкидыша 3,15, а Busnelli с соавт. – ОШ 1,44 [58]. Интересно, что в самых последних мета-анализах не обнаружено различий в результатах ВРТ [59, 60, 61]. Poppe с соавт. в 2018 году изучили влияние АИТ на исходы беременности у женщин с бесплодием, проходящих процедуру ИКСИ, за исключением циклов ЭКО или ВМИ, на основании 4 исследований, в общей сложности включавших 1855 циклов ИКСИ (из них 290 у женщин с АИТ). По результатам не обнаружено повышенного риска выкидыша на ранних сроках беременности [62]. Мета-анализ эффекта терапии левотироксином у женщин с АИТ, проходящих ВРТ, не показал какое-либо положительное влияние на частоту выкидышей, однако левотироксин снижал частоту выкидышей при наличии субклинического гипотиреоза [63], позволяя предположить, что данная патология сама по себе может оказывать негативное влияние [9, 64]. Конкретная информация о влиянии функции щитовидной железы на контролируемую гиперстимуляцию яичников (ГСЯ) ограничена, в основном ввиду отсутствия рандомизированных контролируемых исследований.

Влияние на беременность и акушерские исходы

Stagnaro-Green впервые продемонстрировал связь между выкидышем и аутоиммунным тиреоидитом. Так, у пациенток с АИТ риск выкидыша увеличился в два раза [65]. Эти данные позже были подтверждены несколькими другими исследованиями и мета-анализами [66, 67, 68, 69, 70]. В нескольких крупных исследованиях и мета-анализах показано, что женщины с нормальной функцией щитовидной железы, положительные по АТТПО или антителам к тиреоглобулину (АТТГ), также, по-видимому, имеют значительно более высокий риск преждевременных родов с ОШ до 2,9 [57, 71, 72, 73, 74]. Однако следует отметить, что три недавних крупных проспективных когортных исследования не обнаружили значимой связи между АИТ и риском преждевременных родов [75,76,77]. Сообщалось о повышенном риске других осложнений у женщин с АИТ, таких как перинатальная гибель плода [77], отслойка плаценты [78] и послеродовая депрессия [79].

В множестве исследований оценивали результаты развития нервной системы, связанные с АИТ, у детей, родившихся от женщин с АИТ. Отмечено снижение двигательного и интеллектуального развития [80], а также нейросенсорная тугоухость [81]. Интересно, что Williams с соавт. продемонстрировали более низкие показатели сенсорных и моторных функций у детей, зачатых АТТГ-положительными матерями, и более низкие показатели сенсорных функций у детей с АТТГ-положительной пуповинной кровью [82].

Появляется все больше исследований, пытающихся выяснить, снижает ли лечение левотироксином риск осложнений у матери и плода, однако результаты этих исследований противоречивы. Два рандомизированных исследования показали значимое снижение частоты выкидышей при терапии левотироксином [83, 84], в то время как в другом очень большом исследовании не обнаружено существенной разницы в показателях живорождения при терапии фиксированной дозой 50 мкг левотироксина, начатой до беременности [85]. Наконец, в одном исследовании было отмечено снижение частоты преждевременных родов на 69 % [57]. Эти результаты были подтверждены Negro с соавт., которые показали, что заместительная терапия гормонами щитовидной железы снижает частоту как выкидышей, так и преждевременных родов у эутиреоидных женщин с АИТ [83]. Интересно, что благоприятное воздействие может наблюдаться только у женщин, которые забеременели естественным путем, так как частота выкидышей не изменилась у получавших ВРТ [63].

Рекомендации по лечению из последних руководств

АИТ и гипотиреоз

Рекомендации носят предельно точный характер при лечении выраженного гипотиреоза до и во время беременности, но когда дело доходит до субклинического гипотиреоза, нет единого мнения о том, требует ли он терапии, и, как упоминалось ранее, сама концепция субклинического гипотиреоза в настоящее время является предметом дискуссий. Согласно последним рекомендациям ATA, уровень АТТПО следует определять у всех беременных женщин с ТТГ > 2,5 мЕд/л. Все женщины с ТТГ более 10,0 мЕд/л должны начинать лечение, даже если fT3/fT4 находятся в пределах диапазона нормальных значений. Женщины с АТТПО должны получать лечение, если ТТГ превышает верхнюю границу диапазона нормальных значений, установленного для беременных женщин, и могут получать лечение, если уровень ТТГ > 2,5 мЕд/л и ниже верхней границы диапазона нормальных значений, установленного для беременных женщин. Отрицательные по АТТПО женщины могут получать лечение, если концентрации ТТГ выше верхней границы диапазона нормальных значений, установленного для беременных женщин, и ниже 10,0 мЕд/л, но терапия не показана при нормальном ТТГ (ТТГ в пределах диапазона нормальных значений, установленного для беременных женщин, или < 4,0 мЕд/л, если данный диапазон неизвестен) [9]. У эутиреоидных женщин с ТПО/АТТГ следует проводить мониторинг уровня ТТГ в сыворотке в момент подтверждения беременности и затем каждые 4 недели до середины беременности [9]. Рекомендации ATA и ETA подтверждают, что изолированную гипотироксинемию, определяемую как низкие концентрации fT4 с нормальным уровнем ТТГ, не следует рутинно лечить во время беременности [9, 27].

Современные рекомендации предлагают определять уровень ТТГ и ТПО/АТТГ у всех женщин в начале процедуры ВРТ. Женщины с ТТГ > 4,0 мМЕ/л должны начать лечение для достижения уровня ТТГ < 2,5 мМЕ/л, а женщины с АИТ и уровнем ТТГ от 2,5 до 4 мМЕ/л могут получить пользу от терапии в отдельных случаях с целью оптимизации развития эмбриона [9, 27]. У женщин без АТТПО с ТТГ >2,5 мМЕ/л можно искать УЗИ-критерии АИТ, хотя это зависит от оператора и поэтому их следует рассматривать с осторожностью [27]. Женщинам без АТТПО с ТТГ от 2,5 до 4 мМЕ/л и отсутствием УЗИ-признаков АИТ не следует назначать лечение [27] (таблица 2).

Таблица 2. Подход к дисфункции щитовидной железы во время спонтанного зачатия, применения процедур ВРТ и беременности в соответствии с последними рекомендациями

ВРТ – вспомогательные репродуктивные технологии; ТТГ – тиреотропный гормон; УЗИ-признаки АИТ – данные ультразвукового исследования, указывающие на аутоиммунный тиреоидит; RR – диапазон нормальных значений (специфический для беременности и популяции); АТТПО – антитела к пероксидазе щитовидной железы; АТТГ – антитела к тиреоглобулину; КГЯ – контролируемая гиперстимуляция яичников

Гипертиреоз

Существует несколько вариантов лечения гипертиреоза: радиойодабляция (РИА), хирургическая тиреоидэктомия или терапия антитиреоидными средствами (АТС). При беременности, а также за 6 месяцев до зачатия первый метод противопоказан [9]. Поскольку РИА сопровождается снижением резерва яичников, важно адекватно информировать женщин с детородным потенциалом, хотя нехватка имеющихся данных не позволяет сформулировать конкретные рекомендации. Что касается хирургического вмешательства, оптимальное время для выполнения этой процедуры – во втором триместре беременности, после чего антитела к рецептору ТТГ постепенно исчезают [86]. При выборе АТС предпочтительным препаратом в первые 16 недель беременности является пропилтиоурацил (ПТУ) из-за возможности тератогенного действия карбимазола и метимазола (MMI) (могут вызывать аплазию кожи и индуцированноую MMI эмбриопатию). Однако из-за риска гепатотоксичности во второй половине беременности данный препарат должен применяться с осторожностью [9]. Гипертиреоз плода, обусловленный прохождением через плаценту антител к рецептору ТТГ, может появиться на 20-й неделе беременности или позже, поэтому требуется тщательный мониторинг, и уровни fT4 у матери следует поддерживать в верхней трети диапазона нормальных значений у небеременных женщин. Кроме того, также можно ожидать гипотиреоз у плода при чрезмерном лечении данным антитиреоидным препаратом.

Если у женщин, обращающихся за ВРТ, обнаружен уровень ТТГ <0,3 и повышенный fT3 и/или fT4, ВРТ следует отложить до проведения эндокринологического обследования. Однако если fT3 и/или fT4 находятся в пределах нормы, процедуры ВРТ не следует откладывать [27] (таблица 2).

Щитовидная железа и мужская фертильность

Физиология

Семенники человека выполняют две основные функции: выработку андрогенов и сперматогенез. В частности, клетки Лейдига продуцируют андрогенные гормоны: тестостерон, андростендион и дегидроэпиандростерон, тогда как клетки Сертоли способствуют сперматогенезу и вырабатывают андрогенсвязывающий белок (АСБ) при стимуляции ФСГ [87]. Гормоны щитовидной железы имеют свои ядерные рецепторы, экспрессируемые в клетках яичек [88], и влияют на клетки Сертоли, клетки Лейдига и сперматогенез посредством регуляции транскрипции генов, синтеза белка, пролиферации и дифференцировки [6, 7, 8].

В физиологических условиях Т3 ингибирует пролиферацию клеток Сертоли и способствует созреванию, необходимому для сперматогенеза [89, 90].

Патология

С мужским бесплодием связаны несколько эндокринных и метаболических заболеваний, таких как гипогонадизм, сахарный диабет, ожирение и дисфункция надпочечников [91, 92, 93, 94, 95]. Помимо этих заболеваний, дисфункция щитовидной железы также может влиять на мужскую фертильность, хотя данный аспект изучен недостаточно. Следует отметить, что врожденный гипотиреоз не вызывает нарушения развития мужской репродуктивной системы [96, 97, 98], хотя, с другой стороны, без лечения заместительной терапией, он вызывает задержку полового созревания [96, 97, 98, 99], а лечение гипо- и гипертиреоза сопровождается улучшением функции яичек, хотя данных на этот счет недостаточно [89, 100, 101, 102].

У пациентов с первичным гипотиреозом наблюдается замедленное созревание клеток Сертоли с нормализацией при восстановлении эутиреоза [103, 104, 105], а также нарушения функции клеток Лейдига, приводящие к снижению продукции андрогенов, замедлению созревания клеток и уменьшению количества участков связывания ХГЧ [103, 106]. Как следствие, снижаются концентрации ГСПГ, общего и свободного тестостерона [22] (рис. 2). Гипотиреоз также может вызывать изменение морфологии сперматозоидов [22, 107]. Krassas с соавт. продемонстрировали, что у пациентов с гипотиреозом доля атипичных сперматозоидов выше, чем у пациентов с эутиреозом [90]. Более того, они обнаружили корреляцию между тератозооспермией и уровнями fT4 [90], с улучшением морфологии сперматозоидов после заместительной терапии [90]. Гипотиреоз также может снижать общее количество и подвижность сперматозоидов, а также приводить к нарушению целостности акросом и снижению митохондриальной активности [108]. На фоне заместительной гормональной терапии подвижность улучшается [89, 109] (рис. 2).

Рисунок 2

С другой стороны, у мужчин с тиреотоксикозом наблюдается увеличение уровня ГСПГ и общего тестостерона с нормальным уровнем свободного тестостерона, снижение клиренса тестостерона и соотношения свободного тестостерона/эстрадиола ввиду повышения концентрации общего и свободного эстрадиола [8, 22, 96, 110, 111, 112, 113, 114]. Кроме того, гипертиреоз способствует превращению андрогенов в эстрогены [22, 89] (рис. 2). По результатам исследований на животных показано, что при тиреотоксикозе может поражаться клетки Лейдига с задержкой созревания и сперматогенетическими изменениями, при этом наблюдается увеличение пролиферации клеток [105, 115]. Более того, резкое увеличение уровня Т3 приводит к увеличению экспрессии рецепторов ЛГ на клетках Лейдига и, следовательно, повышению стероидогенеза, хотя длительно сохраняющиеся высокие уровни Т3 имеют противоположный эффект [89]. И наоборот, при гипертиреозе ингибир уется пролиферация клеток Сертоли, что негативно сказывается на сперматогенезе и приводит к уменьшению объема яичек [88, 89]. Гипертиреоз также сопровождается снижением концентрации и подвижности сперматозоидов, а также изменением их морфологии и уменьшением объема спермы [107, 116] (рис. 2). Влияние гипертиреоза на сперму описано в различных исследованиях. Krassas с соавт. показали, что лечение тиреотоксикоза улучшает подвижность сперматозоидов без значительных изменений в морфологии и количестве сперматозоидов [117, 118]. Кроме того, высокий уровень гормонов щитовидной железы может привести к повреждению ДНК сперматозоидов и бесплодию. Действительно, высокие уровни T3 и T4 способствуют увеличению уровня активных форм кислорода (АФК) и, следовательно, приводят к окислительному стрессу [119, 120, 121]. В недавнем исследовании Condorelli с соавт. изучали уровни fT4 в семенной плазме (3,15 ± 0,7 пмоль/л) [6]. Авторы также оценили влияние биофункциональных параметров спермы после ее инкубации с левотироксином в возрастающей концентрации и обнаружили снижение выраженности некроза сперматозоидов и перекисного окисления липидов наряду с улучшением компактности хроматина при концентрации левотироксина 2,9 пмоль/л. Это исследование in vitro может открыть новый сценарий клинического применения левотироксина у пациентов с идиопатическим бесплодием, хотя необходимы дальнейшие исследования для определения диапазонов нормальных значений концентрации гормонов щитовидной железы в семенной плазме, возможно, отражающих приемлемый баланс спермы и гормонов щитовидной железы. В настоящее время хорошо известно, что лечение гипертиреоза, восстанавливающее нормальный или высокий нормальный уровень Т4, улучшает показатели спермы [120, 122].

Выводы

Бесплодием страдают миллионы людей репродуктивного возраста во всем мире. Мужские и женские факторы при этом состоянии вносят одинаковый вклад (20–30 %), а также определенную роль играет эндокринная система. Среди эндокринных заболеваний дисфункция щитовидной железы часто сопровождается женским бесплодием, при этом в настоящее время появляются новые данные о влиянии на мужскую фертильность, а также на результаты ВРТ. Таким образом, необходимо тщательно контролировать функцию щитовидной железы как у мужчин, так и у женщин в целях достижения спонтанной беременности, а также при использовании ВРТ, поскольку лечение, как правило, можно провести незамедлительно, и оно, вероятно, улучшает шансы на успех.

Список литературы

1. Vander Borght M, Wyns C (2018) Fertility and infertility: defnition and epidemiology. Clin Biochem 62:2–10. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2018.03.012
2. Inhorn MC, Patrizio P (2014) Infertility around the globe: newthinking on gender, reproductive technologies and global movements in the 21st century. Hum Reprod Update 21:411–426. https://doi.org/10.1093/humupd/dmv016
3. Ombelet W, Cooke I, Dyer S et al (2008) Infertility and the provision of infertility medical services in developing countries. Hum Reprod Update 14:605–621. https://doi.org/10.1093/humupd/dmn042
4. Dosiou C (2020) Thyroid and fertility: recent advances. Thyroid 30:479–486. https://doi.org/10.1089/thy.2019.0382
5. Lazarus JH (2011) Thyroid function in pregnancy. Br Med Bull 97:137–148. https://doi.org/10.1093/bmb/ldq039
6. Condorelli RA, La Vignera S, Mongioì LM et al (2019) Thyroid hormones and spermatozoa: in vitro efects on sperm mitochondria, viability and DNA integrity. J Clin Med 8:756. https://doi.org/10.3390/jcm8050756
7. Fumel B, Froment P, Holzenberger M et al (2015) Expression of dominant-negative thyroid hormone receptor alpha1 in Leydig and Sertoli cells demonstrates no additional defect compared with expression in sertoli cells only. PLoS ONE 10:e0119392. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119392
8. Ruder H, Corvol P, Mahoudeau JA et al (1971) Efects of induced hyperthyroidism on steroid metabolism in man. J Clin Endocrinol Metab 33:382–387. https://doi.org/10.1210/jcem-33-3-382
9. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA et al (2017) 2017 guidelines of the American thyroid association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum.nThyroid 27:315–389. https://doi.org/10.1089/thy.2016.0457
10. Jayasena CN, Comninos AN, Narayanaswamy S et al (2014) Acute and chronic efects of kisspeptin-54 administration on GH, prolactin and TSH secretion in healthy women. Clin Endocrinol 81:891–898. https://doi.org/10.1111/cen.12512
11. Sanchez VC, Goldstein J, Stuart RC et al (2004) Regulation of hypothalamic prohormone convertases 1 and 2 and efects on processing of prothyrotropin-releasing hormone. J Clin Invest 114:357–369. https://doi.org/10.1172/JCI21620
12. Mantzoros CS, Magkos F, Brinkoetter M et al (2011) Leptin in human physiology and pathophysiology. Am J Physiol Endocrinol Metab 301:E567–E584. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00315.2011
13. Sapin R, D’Herbomez M, Schlienger JL (2004) Free thyroxine measured with equilibrium dialysis and nine immunoassays decreases in late pregnancy. Clin Lab 50:581–584
14. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C et al (2014) 2014 European thyroid association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J 3:76–94. https://doi.org/10.1159/000362597
15. Zhou H, Ma ZF, Lu Y et al (2019) Assessment of iodine status among pregnant women and neonates using neonatal thyrotropin (TSH) in Mainland China after the introduction of new revised universal salt iodisation (USI) in 2012: a re-emergence of iodine defciency? Int J Endocrinol 2019:3618169. https://doi.org/10.1155/2019/3618169
16. Zhang C, Xia G, Tsang BK (2011) Взаимодействие гормона щитовидной железы и ФСГ в регуляции апоптоза гранулезных клеток крыс. Front Biosci Elit E3:1401–1413. https://doi.org/10.2741/e342
17. Aghajanova L, Lindeberg M, Carlsson IB et al (2009) Receptors for thyroid-stimulating hormone and thyroid hormones in human ovarian tissue. Reprod Biomed Online 18:337–347. https://doi.org/10.1016/S1472-6483(10)60091-0
18. Kabodmehri R, Sharami SH, Sorouri ZZ et al (2021) The relationship between thyroid function and ovarian reserve: a prospective cross-sectional study. Thyroid Res 14:22. https://doi.org/10.1186/s13044-021-00112-2
19. Catalano RD, Critchley HO, Heikinheimo O et al (2007) Mifepristone induced progesterone withdrawal reveals novel regulatory pathways in human endometrium. Mol Hum Reprod 13:641–654. https://doi.org/10.1093/molehr/gam021
20. Massimiani M, Lacconi V, La Civita F et al (2019) Molecular signaling regulating endometrium-blastocyst crosstalk. Int J Mol Sci 21:23. https://doi.org/10.3390/ijms21010023
21. Adu-Gyamf EA, Wang Y-X, Ding Y-B (2020) The interplay between thyroid hormones and the placenta: a comprehensive review†. Biol Reprod 102:8–17. https://doi.org/10.1093/biolre/ioz182
22. Krassas GE, Poppe K, Glinoer D (2010) Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev 31:702–755. https://doi.org/10.1210/er.2009-0041
23. Selva DM, Hammond GL (2009) Thyroid hormones act indirectly to increase sex hormone-binding globulin production by liver via hepatocyte nuclear factor-4alpha. J Mol Endocrinol 43:19–27. https://doi.org/10.1677/JME-09-0025
24. Dumoulin SC, Perret BP, Bennet AP, Caron PJ (1995) Opposite effects of thyroid hormones on binding proteins for steroid hormones (sex hormone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin) in humans. Eur J Endocrinol 132:594–598. https://doi.org/10.1530/eje.0.1320594
25. Karl M, Onumah BM, Cole J et al (2009) Hypocortisolemia in graves hyperthyroidism. Endocr Pract 15:220–224. https://doi.org/10.4158/EP.15.3.220
26. Yorke E (2022) Hyperthyroidism and liver dysfunction: a review of a common comorbidity. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 15:117955142210746. https://doi.org/10.1177/11795514221074672
27. Poppe K, Bisschop P, Fugazzola L et al (2021) 2021 European thyroid association guideline on thyroid disorders prior to and during assisted reproduction. Eur Thyroid J 9:281–295. https://doi.org/10.1159/000512790
28. Lee YL, Ng HP, Lau KS et al (2009) Increased fetal abortion rate in autoimmune thyroid disease is related to circulating TPO autoantibodies in an autoimmune thyroiditis animal model. Fertil Steril 91:2104–2109. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.07.1704
29. Budenhofer BK, Ditsch N, Jeschke U et al (2013) Thyroid (dys-) function in normal and disturbed pregnancy. Arch Gynecol Obstet 287:1–7. https://doi.org/10.1007/s00404-012-2592-z
30. Salek T, Dhaifalah I, Langova D, Havalova J (2019) The prevalence of maternal hypothyroidism in frst trimester screening from 11 to 14 weeks of gestation. Biomed Pap 163:265–268. https://doi.org/10.5507/bp.2018.063
31. Razvi S, Bhana S, Mrabeti S (2019) Challenges in interpreting thyroid stimulating hormone results in the diagnosis of thyroid dysfunction. J Thyroid Res 2019:4106816. https://doi.org/10.1155/2019/4106816
32. Toloza FJK, Motahari H, Maraka S (2020) Consequences of severe iodine defciency in pregnancy: evidence in humans. Front Endocrinol 11:409. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00409
33. Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE et al (2000) Maternal thyroid defciency and pregnancy complications: implications for population screening. J Med Screen 7:127–130. https://doi.org/10.1136/jms.7.3.127
34. Michalakis KG, Mesen TB, Brayboy LM et al (2011) Subclinical elevations of thyroid-stimulating hormone and assisted reproductive technology outcomes. Fertil Steril 95:2634–2637. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.02.056
35. Jokar TO, Fourman LT, Lee H et al (2018) Higher TSH levels within the normal range are associated with unexplained infertility. J Clin Endocrinol Metab 103:632–639. https://doi.org/10.1210/jc.2017-02120
36. Fumarola A, Grani G, Romanzi D et al (2013) Thyroid function in infertile patients undergoing assisted reproduction. Am J Reprod Immunol 70:336–341. https://doi.org/10.1111/aji.12113
37. Reh A, Grifo J, Danof A (2010) What is a normal thyroid-stimulating hormone (TSH) level? Efects of stricter TSH thresholds on pregnancy outcomes after in vitro fertilization. Fertil Steril 94:2920–2922. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.06.041
38. Chai J, Yeung WYT, Lee CYV et al (2014) Live birth rates following in vitro fertilization in women with thyroid autoimmunity and/or subclinical hypothyroidism. Clin Endocrinol 80:122–127. https://doi.org/10.1111/cen.12220
39. Unuane D, Velkeniers B, Deridder S et al (2016) Impact of thyroid autoimmunity on cumulative delivery rates in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection patients. Fertil Steril 106:144–150. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.03.011
40. Karmon AE, Batsis M, Chavarro JE, Souter I (2015) Preconceptional thyroid-stimulating hormone levels and outcomes of intrauterine insemination among euthyroid infertile women. Fertil Steril 103:258-263.e1. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.09.035
41. Unuane D, Velkeniers B, Bravenboer B et al (2017) Impact of thyroid autoimmunity in euthyroid women on live birth rate after IUI. Hum Reprod 32:915–922. https://doi.org/10.1093/humrep/dex033
42. Tuncay G, Karaer A, Inci Coşkun E et al (2018) The impact of thyroid-stimulating hormone levels in euthyroid women on intrauterine insemination outcome. BMC Womens Health 18:51. https://doi.org/10.1186/s12905-018-0541-0
43. López-Muñoz E, Mateos-Sánchez L, Mejía-Terrazas GE, Bedwell-Cordero SE (2019) Hypothyroidism and isolated hypothyroxinemia in pregnancy, from physiology to the clinic. Taiwan J Obstet Gynecol 58:757–763. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2019.09.005
44. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G et al (2002) Overt and subclinical hypothyroidism complicating pregnancy. Thyroid 12:63–68. https://doi.org/10.1089/105072502753451986
45. Chan SY, Franklyn JA, Pemberton HN et al (2006) Monocarboxylate transporter 8 expression in the human placenta: the efects of severe intrauterine growth restriction. J Endocrinol 189:465–471. https://doi.org/10.1677/joe.1.06582
46. Morreale de Escobar G, Obregon M, Escobar del Rey F (2004) Role of thyroid hormone during early brain development. Eur J Endocrinol. https://doi.org/10.1530/eje.0.151u025
47. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC et al (1999) Maternal thyroid defciency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 341:549–555. https://doi.org/10.1056/nejm199908193410801
48. Negro R, Schwartz A, Gismondi R et al (2010) Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2.5 and 5.0 in the first trimester of pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 95:E44–E48. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0340
49. Benhadi N, Wiersinga WM, Reitsma JB et al (2009) Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated with increased risk for miscarriage, fetal or neonatal death. Eur J Endocrinol 160:985–991. https://doi.org/10.1530/EJE-08-0953
50. Casey BM, Dashe JS, Spong CY et al (2007) Perinatal significance of isolated maternal hypothyroxinemia identifed in the frst half of pregnancy. Obstet Gynecol 109:1129–1135. https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000262054.03531.24
51. Cleary-Goldman J, Malone FD, Lambert-Messerlian G et al (2008) Maternal thyroid hypofunction and pregnancy outcome. Obstet Gynecol 112:85–92. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181788dd7
52. Benvenga S, Antonelli A (2016) Inositol(s) in thyroid function, growth and autoimmunity. Rev Endocr Metab Disord 17:471–484. https://doi.org/10.1007/s11154-016-9370-3
53. Maurizi AR, Menduni M, Del Toro R et al (2017) A pilot study of d-chiro-inositol plus folic acid in overweight patients with type 1 diabetes. Acta Diabetol 54:361–365. https://doi.org/10.1007/s00592-016-0954-x
54. Unuane D, Velkeniers B (2020) Impact of thyroid disease on fertility and assisted conception. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 34:101378. https://doi.org/10.1016/j.beem.2020.101378
55. Korevaar TIM, Mínguez-Alarcón L, Messerlian C et al (2018) Association of thyroid function and autoimmunity with ovarian reserve in women seeking infertility care. Thyroid 28:1349–1358. https://doi.org/10.1089/thy.2017.0582
56. Toulis KA, Goulis DG, Venetis CA et al (2010) Risk of spontaneous miscarriage in euthyroid women with thyroid autoimmunity undergoing IVF: a meta-analysis. Eur J Endocrinol 162:643–652. https://doi.org/10.1530/EJE-09-0850
57. Thangaratinam S, Tan A, Knox E et  al (2011) Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: Meta-analysis of evidence. BMJ 342(342):d2616. https://doi.org/10.1136/bmj.d2616
58. Busnelli A, Pafoni A, Fedele L, Somigliana E (2016) The impact of thyroid autoimmunity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 22:775–790. https://doi.org/10.1093/humupd/dmw019
59. Leiva P, Schwarze JE, Vasquez P et al (2017) There is no association between the presence of anti-thyroid antibodies and increased reproductive loss in pregnant women after ART: a systematic review and meta-analysis. JBRA Assist Reprod 21:361–365. https://doi.org/10.5935/1518-0557.20170057
60. Venables A, Wong W, Way M, Homer HA (2020) Thyroid autoimmunity and IVF/ICSI outcomes in euthyroid women: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol 18:120. https://doi.org/10.1186/s12958-020-00671-3
61. He H, Jing S, Gong F et al (2016) Efect of thyroid autoimmunity per se on assisted reproduction treatment outcomes: a metaanalysis. Taiwan J Obstet Gynecol 55:159–165. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.09.003
62. Poppe K, Autin C, Veltri F et al (2018) Thyroid autoimmunity and intracytoplasmic sperm injection outcome: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 103:1755–1766. https://doi.org/10.1210/jc.2017-02633
63. Rao M, Zeng Z, Zhou F et al (2019) Effect of levothyroxine supplementation on pregnancy loss and preterm birth in women with subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 25:344–361. https://doi.org/10.1093/humupd/dmz003
64. Pfeifer S, Butts S, Dumesic D et al (2015) Subclinical hypothyroidism in the infertile female population: a guideline. Fertil Steril 104:545–553. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.05.028
65. Stagnaro-Green A, Roman SH, Cobin RH et al (1990) Detection of at-risk pregnancy by means of highly sensitive assays for thyroid autoantibodies. JAMA J Am Med Assoc 264:1422–1425. https://doi.org/10.1001/jama.1990.03450110068029
66. Chen L, Hu R (2011) Thyroid autoimmunity and miscarriage: a meta-analysis. Clin Endocrinol 74:513–519. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2010.03974.x
67. De Leo S, Pearce EN (2018) Autoimmune thyroid disease during pregnancy. Lancet Diabetes Endocrinol 6:575–586. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30402-3
68. Karakosta P, Alegakis D, Georgiou V et al (2012) Thyroid dysfunction and autoantibodies in early pregnancy are associated with increased risk of gestational diabetes and adverse birth outcomes. J Clin Endocrinol Metab 97:4464–4472. https://doi.org/10.1210/jc.2012-2540
69. De Vivo A, Mancuso A, Giacobbe A et al (2010) Thyroid function in women found to have early pregnancy loss. Thyroid 20:633–637. https://doi.org/10.1089/thy.2009.0323
70. Kumru P, Erdogdu E, Arisoy R et al (2015) Efect of thyroid dysfunction and autoimmunity on pregnancy outcomes in low risk population. Arch Gynecol Obstet 291:1047–1054. https://doi.org/10.1007/s00404-014-3533-9
71. Lata K, Dutta P, Sridhar S et al (2013) Thyroid autoimmunity and obstetric outcomes in women with recurrent miscarriage: a case–control study. Endocr Connect 2:118–124. https://doi.org/10.1530/ec-13-0012
72. Ghafoor F, Mansoor M, Malik T et al (2006) Role of thyroid peroxidase antibodies in the outcome of pregnancy. J Coll Physicians Surg Pakistan 16:468–471
73. Negro R (2011) Thyroid autoimmunity and pre-term delivery: brief review and meta-analysis. J Endocrinol Invest 34:155–158. https://doi.org/10.1007/BF03347047
74. He X, Wang P, Wang Z et al (2012) Thyroid antibodies and risk of preterm delivery: a meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Endocrinol 167:455–464. https://doi.org/10.1530/EJE-12-0379
75. Korevaar TIM, Schalekamp-Timmermans S, De Rijke YB et al (2013) Hypothyroxinemia and TPO-antibody positivity are risk factors for premature delivery: the generation R study. J Clin Endocrinol Metab 98:4382–4390. https://doi.org/10.1210/jc.2013-2855
76. Haddow JE, Cleary-Goldman J, McClain MR et al (2010) Thyroperoxidase and thyroglobulin antibodies in early pregnancy and preterm delivery. Obstet Gynecol 116:58–62. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181e10b30
77. Männistö T, Vääräsmäki M, Pouta A et al (2009) Perinatal outcome of children born to mothers with thyroid dysfunction or antibodies: a prospective population-based cohort study. J Clin Endocrinol Metab 94:772–779. https://doi.org/10.1210/jc.2008-1520
78. Abbassi-Ghanavati M, Casey BM, Spong CY et al (2010) Pregnancy outcomes in women with thyroid peroxidase antibodies. Obstet Gynecol 116:381–386. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181e904e5
79. Groer MW, Vaughan JH (2013) Positive thyroid peroxidase antibody titer is associated with dysphoric moods during pregnancy and postpartum. J Obstet Gynecol neonatal Nurs 42:E26-32. https://doi.org/10.1111/j.1552-6909.2012.01425.x
80. Li Y, Shan Z, Teng W et al (2010) Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy afect neuropsychological development of their children at 25–30 months. Clin Endocrinol 72:825–829. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2009.03743.x
81. Wasserman EE, Nelson K, Rose NR et al (2008) Maternal thyroid autoantibodies during the third trimester and hearing defcits in children: an epidemiologic assessment. Am J Epidemiol 167:701–710. https://doi.org/10.1093/aje/kwm342
82. Williams FLR, Watson J, Ogston SA et al (2013) Maternal and umbilical cord levels of T4, FT4, TSH, TPOAb, and TgAb in term infants and neurodevelopmental outcome at 5.5 years. J Clin Endocrinol Metab 98:829–838. https://doi.org/10.1210/jc.2012-3572
83. Negro R, Formoso G, Mangieri T et al (2006) Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: efects on obstetrical complications. J Clin Endocrinol Metab 91:2587–2591. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1603
84. Negro R, Mangieri T, Coppola L et al (2005) Levothyroxine treatment in thyroid peroxidase antibody-positive women undergoing assisted reproduction technologies: a prospective study. Hum Reprod 20:1529–1533. https://doi.org/10.1093/humrep/deh843
85. Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK et al (2019) Levothyroxine in women with thyroid peroxidase antibodies before conception. N Engl J Med 380:1316–1325. https://doi.org/10.1056/nejmoa1812537
86. Tran A, Hyer S, Raf I, Okosieme O (2019) Thyroid hormone replacement in the preconception period and pregnancy. Br J Gen Pract 69:282–283. https://doi.org/10.3399/bjgp19X703805
87. Defeudis G, Pieralice S (2020) Patologia delle gonadi maschili. L’endocrinologia del campus bio-medico. Edizioni Minerva SpA, Torino, pp 205–214
88. Wagner MS, Wajner SM, Maia AL (2009) Is there a role for thyroid hormone on spermatogenesis? Microsc Res Tech 72:796–808. https://doi.org/10.1002/jemt.20759
89. Rajender S, Monica MG, Walter L, Agarwal A (2011) Thyroid, spermatogenesis, and male infertility. Front Biosci Elit E3:843–855. https://doi.org/10.2741/e292
90. Krassas GE, Papadopoulou F, Tziomalos K et al (2008) Hypothyroidism has an adverse efect on human spermatogenesis: a prospective, controlled study. Thyroid 18:1255–1259. https://doi.org/10.1089/thy.2008.0257
91. Defeudis G, Gianfrilli D, Di Emidio C et al (2015) Erectile dysfunction and its management in patients with diabetes mellitus. Rev Endocr Metab Disord 16:213–231. https://doi.org/10.1007/s11154-015-9321-4
92. Defeudis G, Mazzilli R, Gianfrilli D et al (2018) The CATCH checklist to investigate adult-onset hypogonadism. Andrology 6:665–679. https://doi.org/10.1111/andr.12506
93. Defeudis G, Mazzilli R, Tenuta M et al (2022) Erectile dysfunction and diabetes: a melting pot of circumstances and treatments. Diabetes Metab Res Rev 38:e3494. https://doi.org/10.1002/dmrr.3494
94. Mazzilli R, Defeudis G, Olana S et al (2020) The role of ejaculatory dysfunction on male infertility. Clin Ter 171:E523–E527. https://doi.org/10.7417/CT.2020.2267
95. Mazzilli R, Stigliano A, Delfno M et al (2019) The high prevalence of testicular adrenal rest tumors in adult men with congenital adrenal hyperplasia is correlated with ACTH levels. Front Endocrinol 10:335. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00335
96. Krassas GE, Pontikides N (2004) Male reproductive function in relation with thyroid alterations. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 18:183–195. https://doi.org/10.1016/j.beem.2004.03.003
97. Jannini EA, Ulisse S, D’armiento M (1995) Thyroid hormone and male gonadal function. Endocr Rev 16:443–459. https://doi.org/10.1210/edrv-16-4-443
98. Vulsma T, Gons MH, de Vijlder JJM (1989) Maternal-fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organifcation defect or thyroid agenesis. N Engl J Med 321:13–16. https://doi.org/10.1056/nejm198907063210103
99. Hanna CE, LaFranchi SH (2002) Adolescent thyroid disorders. Adolesc Med 13(13–35):v
100. Corrales Hernández JJ, Miralles García JM, García Diez LC (1990) Primary hypothyroidism and human spermatogenesis. Arch Androl 25:21–27. https://doi.org/10.3109/01485019008987590
101. Clyde HR, Walsh PC, English RW (1976) Elevated plasma testosterone and gonadotropin levels in infertile males with hyperthyroidism. Fertil Steril 27:662–666. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(16)41896-0
102. Hudson RW, Edwards AL (1992) Testicular function in hyperthyroidism. J Androl 13:117–124. https://doi.org/10.1002/j.1939-4640.1992.tb01641.x
103. Patel N, Kashanian JA (2016) Thyroid dysfunction and male reproductive physiology. Semin Reprod Med 34:356–360. https://doi.org/10.1055/s-0036-1593491
104. Hess RA, Cooke PS, Bunick D, Kirby JD (1993) Adult testicular enlargement induced by neonatal hypothyroidism is accompanied by increased Sertoli and germ cell numbers. Endocrinology 132:2607–2613. https://doi.org/10.1210/endo.132.6.8504761
105. Palmero S, De Marchis M, Gallo G, Fugassa E (1989) Thyroid hormone affects the development of Sertoli cell function in the rat. J Endocrinol 123:105–111. https://doi.org/10.1677/joe.0.1230105
106. Hardy MP, Kirby JD, Hess RA, Cooke PS (1993) Leydig cells increase their numbers but decline in steroidogenic function in the adult rat after neonatal hypothyroidism. Endocrinology 132:2417–2420. https://doi.org/10.1210/endo.132.6.8504746
107. La Vignera S, Vita R (2018) Thyroid dysfunction and semen quality. Int J Immunopathol Pharmacol 32:2058738418775241. https://doi.org/10.1177/2058738418775241
108. Romano RM, Gomes SN, Cardoso NCS et al (2017) New insights for male infertility revealed by alterations in spermatic function and diferential testicular expression of thyroidrelated genes. Endocrine 55:607–617. https://doi.org/10.1007/s12020-016-0952-3
109. Trokoudes KM, Skordis N, Picolos MK (2006) Infertility and thyroid disorders. Curr Opin Obstet Gynecol 18:446–451. https://doi.org/10.1097/01.gco.0000233941.89919.31
110. Rojdmark S, Berg A, Kallner G (1988) Hypothalamic-pituitary-testicular axis in patients with hyperthyroidism. Horm Res 29:185–190. https://doi.org/10.1159/000181000
111. Abalovich M, Levalle O, Hermes R et al (1999) Hypothalamicpituitary-testicular axis and seminal parameters in hyperthyroid males. Thyroid 9:857–863. https://doi.org/10.1089/thy.1999.9.857
112. Vermeulen A, Verdonck L, Van Der Straeten M, Orie N (1969) Capacity of the testosterone-binding globulin in human plasma and infuence of specifc binding of testosterone on its metabolic clearance rate. J Clin Endocrinol Metab 29:1470–1480. https://doi.org/10.1210/jcem-29-11-1470
113. Velázquez EM, Arata GB (1997) Efects of thyroid status on pituitary gonadotropin and testicular reserve in men. Arch Androl 38:85–92. https://doi.org/10.3109/01485019708988535
114. Zähringer S, Tomova A, Von Werder K et  al (2000) The infuence of hyperthyroidism on the hypothalamic-pituitarygonadal axis. Exp Clin Endocrinol Diabetes 108:282–289. https://doi.org/10.1055/s-2000-7756
115. La Vignera S, Vita R, Condorelli RA et al (2017) Impact of thyroid disease on testicular function. Endocrine 58:397–407. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1303-8
116. Wajner SM, Wagner MS, Maia AL (2009) Clinical implications of altered thyroid status in male testicular function. Arq Bras Endocrinol Metabol 53:976–982. https://doi.org/10.1590/s0004-27302009000800011
117. Krassas GE, Markou KB (2019) The impact of thyroid diseases starting from birth on reproductive function. Hormones 18:365–381. https://doi.org/10.1007/s42000-019-00156-y
118. Sahoo D (2013) Testicular protection from thyroid hormone mediated oxidative stress. Webmed Cent Reprod 4:004252
119. Dobrzyńska MM, Baumgartner A, Anderson D (2004) Antioxidants modulate thyroid hormone- and noradrenaline-induced DNA damage in human sperm. Mutagenesis 19:325–330. https://doi.org/10.1093/mutage/geh037
120. Mintziori G, Kita M, Duntas L, Goulis DG (2016) Consequences of hyperthyroidism in male and female fertility: pathophysiology and current management. J Endocrinol Invest 39:849–853. https://doi.org/10.1007/s40618-016-0452-6
121. Zamoner A, Barreto KP, Filho DW et al (2007) Hyperthyroidism in the developing rat testis is associated with oxidative stress and hyperphosphorylated vimentin accumulation. Mol Cell Endocrinol 267:116–126. https://doi.org/10.1016/j.mce.2007.01.005
122. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK et al (2012) Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 97:2543–2565. https://doi.org/10.1210/jc.2011-2803