Настоящее персонализированной медицины: биохимические и молекулярно-генетические маркеры рака предстательной железы

О современных тест-системах для диагностики и прогнозирования метастазирования рака предстательной железы рассказал спикер «Московской Онкоурологической Школы» Дмитрий Александрович Лахно




11 марта состоялась первая онлайн-сессия образовательного проекта Московской «Московская Онкоурологическая Школа», объединившая широких и профильных специалистов – урологов, онкологов, химиотерапевтов, радиотерапевтов, патоморфологов, специалистов по лучевой и лабораторной диагностике и др. В рамках школы эксперты обсудили вопросы своевременной диагностики и выбора индивидуальной тактики лечения рака предстательной железы (РПЖ), представили данные последних исследований в отношении эффективности алгоритмов комбинированной лекарственной терапии и хирургических вмешательств и использования новых биохимических и молекулярно-генетических маркеров для выявления патологии.

О современных методах диагностики и прогнозирования риска метастазирования РПЖ рассказал Дмитрий Александрович Лахно, врач-уролог ГБУ3 «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы, член Российского Общества Урологов, Европейской Ассоциации Урологов и Российского общества онкоурологов.

Определение маркеров РПЖ проводится с диагностической или прогностической целями: диагностические тест-системы используются при первичной диагностике рака простаты, прогностические тесты проводят для определения тактики лечения у пациентов с верифицированным диагнозом. В основе современных аналитических систем лежит выявления повреждений структур ДНК и РНК в образцах ткани опухоли или биологических жидкостях – моче или крови – и количественный анализ уровня онкомаркеров, продуцируемых злокачественными клетками предстательной железы.

Диагностические системы

Тест, который впервые начал применяться в клинической практике, основан на оценке экспрессии гена простатоспецифического антигена-3 (PSA3), гиперэкспрессия которого наблюдается в 95% случаев РПЖ и не характерна для доброкачественной гиперплазии простаты или простатита. Содержание некодирующей РНК PSA3 определяют методом ПЦР в постмассажной моче с помощью тест-системы Progensa (Gen-Probe Inc., United States; не сертифицирована в России). В 2017 году Росздравнадзор выдал регистрационное удостоверение для отечественной системы «Проста-тест» («ТестГен», Россия), чувствительность и специфичность которой составляет 68% и 73%, соответственно. Пороговые значения определяемого показателя варьируют от 25 до 35.

В 2012 году FDA одобрила использование теста PSA3 у мужчин старше 50 лет с одной или несколькими отрицательными предыдущими результатами биопсии. В некоторых случаях возможно проведение теста перед первичной биопсией простаты. По данным клинических исследований, при низких значениях PSA3 только у трех мужчин будет пропущен рак простаты высокого риска, и у 13% он будет выявлен при первичной биопсии, в то время как повышение уровня PSA3 >25 связано с увеличением вероятности развития РПЖ в 4.6 раз.

Несмотря на то, что повышение уровня экспрессии PSA3 является чувствительным маркером прогрессирования опухолевого процесса, а количественное определение экспрессии PSA3 позволяет вдвое сократить количество повторных биопсий, его значение в отношении прогноза и степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона, а также целесообразность применения при активном наблюдении рака простаты остаются предметом обсуждения.

Индекс здоровья простаты (PHI) – мультифакторный интегральный расчетный показатель, который учитывает уровни свободного и общего простатоспецифического антигена (ПСА) и [-2]про-ПСА, наиболее стабильной in vitro изоформы предшественника ПСА, в плазме крови. В группу высокого риска наличия РПЖ входят пациенты со значениями PHI>35. Тест был одобрен FDA в 2012 году и включен в российские клинические рекомендации по урологии.

Национальная всеобщая онкологическая сеть США рекомендует определение PHI для принятия решения о необходимости проведения повторной биопсии у пациентов в «серой зоне» (от 4 до 10 нг/мл) при отрицательной первой биопсии. По данным клинического исследования, проведенного на базе четырех крупных урологических отделений, применение индекса PHI повлияло на принятие решения о необходимости проведения биопсии предстательной железы в 73% случаев и привело к достоверному снижению количества биопсий простаты у мужчин с ПСА в «серой зоне» с 60% до 36%.

Специфичность теста PSA3 может быть увеличена за счет его комбинации с анализом экспрессии химерного гена TMPRSS2-ERG, высокоспецифичного для рака простаты. Поскольку данная генетическая перестройка встречается только в 50% случаев РПЖ, она не может рассматриваться в качестве независимого маркера рака простаты. Тем не менее, благодаря высокой специфичности (100%), анализ экспрессии TMPRSS2-ERG используется в ряде тест-систем, в том числе при расчете индекса Мичиганского университета, учитывающего уровни сывороточного ПСА, PSA3 и TMPRSS2 в образцах крови и постмассажной моче, и теста ExoDx Prostate Test, в котором анализируются уровни PSA3 и ERG в составе химерного транскрипта в образцах мембранных везикул. С другой стороны, поскольку проведенные исследования не дают однозначного ответа о целесообразности использования химерных генов в качестве предиктора увеличения вероятности диагноза рака простаты, при высокой специфичности TMPRSS2-ERG его роль как диагностического маркера остается невыясненной.

Молекулярно-генетический тест SelectMDx, разработанный компанией MDxHealth, определяет экспрессию мРНК двух генов-биомаркеров ПСА – HOXC6 и DLX1 – в постмассажной моче. Система обладает высокой чувствительностью и специфичностью и превосходит по диагностической точности общий ПСА и тест PSA3 у пациентов с индексом Глисона ≥7. В остальных категориях больных преимущество SelectMDx над индексом PSA3 неочевидно. В настоящее время тест-система оптимизирована для неинвазивной диагностики низкодифференцированного рака простаты с индексом Глисона ≥7, но еще не одобрена FDA.

В 2017 году были представлены результаты тканевого мультиплексного иммуноанализа ConfirmMDx на основе панели метилированных генов в образцах биопсии простаты. Прогностическая ценность отрицательного результата достигала 80-90%, что говорит о высоком потенциале SelectMDx для принятия решения о целесообразности повторной биопсии. Вместе с тем тест не нашел широкого применения в клинической практике – для решения вопроса о необходимости повторной биопсии можно использовать неинвазивный тест на экспрессию PSA3, а для оценки прогноза верифицированного рака простаты – более информативные клинические номограммы или специальные прогностические тест-системы.

В мировой клинической практике также применяется ряд других эффективных тест-систем, которые в настоящее время не сертифицированы в России. В 2012 году FDA одобрила 4-К панель для определения содержания в плазме крови четырех калликреинов – общего ПСА (hK3, калликреин человека 3), свободного ПСА, интактного ПСА и калликреина человека 2 (hK2, человеческий гландулярный калликреин) – с целью снижения количества ненужных биопсий простаты у мужчин с уровнем ПСА в «серой зоне». Диагностическая ценность теста сопоставима с индексом здоровья простаты.

Прогностические тест-системы

Прогностические тест-системы позволяют прогнозировать течение рака простаты и оптимизировать терапевтический подход для всех групп риска. Система Oncotype DX компании MDxHealth определяет уровень экспрессии 12 целевых генов в образцах биопсии простаты. Нормализация и количественная оценка экспрессии проводится по 5 референсным генам с последующим расчетом удельного веса каждого гена и показателя GPS (Genomic Prostate Score), варьирующего от 0 до 100.  Повышение значений индекса служит предиктором неблагоприятного исхода заболевания. В клинической практике Oncotype применяется для определения вероятности биохимического метастазирования и рецидива у пациентов низкого и промежуточного риска прогрессирования рака простаты.

Human Prostate Cancer Hallmarks Map – первый биохимический тест для определения агрессивности рака простаты у пациентов первой прогностической группы с низким показателем Глисона. Специфичность системы достигает 99.9%. По данным онкорегистра США (2004-2014 гг.) средняя частота выявлений агрессивного рака простаты у пациентов с индексом Глисона 3+3 или 3+4 в материале, полученном после радикальной простатэктомии, составляет 27.

Тест NADiA ProsVue выполняется после радикальной простатэктомии и позволяет определить скорость изменения допорогового ПСА в сыворотке крови за определенный период времени (пг/мл/мес). Анализ проводится с использованием иммуноферментного анализа и иммуно-ПЦР реакции. Темп прироста ПСА < 2пг/мл/мес указывает на низкий риск рецидива.

Система Prolaris Cell Cycle Progression (CCP) Test уже более 10 лет используется в клинической практике для определения риска прогрессирования РПЖ. Для расчета индекса CCP (от 0 до 10), ассоциированного с прогрессией рака, определяется уровень экспрессии 31 целевого гена. Анализ выполняется в ткани простаты, полученной после биопсии или радикальной простатэктомии. Prolaris CCP Test является единственной тест-системой с подтвержденным порогом активного наблюдения у нелеченых пациентов (3.2).

В исследовании, опубликованном в журнале Американской урологической ассоциации в 2016 г., представлены результаты применения Prolaris CCP Test у 1206 мужчин с первично выявленным РПЖ: проведение теста изменило тактику лечения у 47% пациентов; у 72% больных была выбрана более консервативная тактика, у 26% – более активная.

Аналогичная тест-система Decipher (Decipher Prostate genomic classifier) анализирует экспрессию 22 генов и предназначена для оценки риска онкопрогрессии в течение первых 5 лет после радикальной простатэктомии у мужчин высокого риска (экзопростатическое распространение опухоли/распространение на семенные пузырьки, наличие положительного края или биохимического рецидива), а также для отбора пациентов для активного наблюдения. Высокая прогностическая ценность теста для определения риска метастазирования подтверждается результатами ретроспективного исследования, опубликованного в журнале European Urology в 2019 г.: у пациентов с раком простаты высокого риска прогрессии после радикальной простатэктомии изменение результатов теста более чем на 10% увеличивало риск метастазирования более чем на 50%

Ввиду высокой стоимости, использование современных диагностических и прогностических тест-систем для программ массового скрининга экономически не оправдано, поэтому сегодня они остаются элементами персонализированной медицины и экспертного подхода, которые позволяют подбирать оптимальное лечение и определять индивидуальный прогноз для конкретного пациента.



Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт