Контроль массы тела в пери- и постменопаузе: риски, клинические цели и практические инструменты

Менопаузальный переход является тем физиологическим рубежом, после которого гормональные изменения начинают определять и повседневное самочувствие женщины, и темп формирования кардиометаболических рисков на годы вперед [1]. В пери- и постменопаузе снижение уровня эстрадиола сопровождается перестройкой регуляции аппетита и энергозатрат, перераспределением жировой ткани в сторону висцеральных депо, ухудшением чувствительности к инсулину и атерогенными изменениями липидного профиля [1-3].

На фоне гормонально обусловленных метаболических сдвигов климактерические проявления у многих женщин приобретают хронический характер и становятся одним из факторов, поддерживающих нарушения сна и дневного функционирования [4-6]. В среднем по миру около 57% женщин 40-64 лет сообщают о приливах и ночной потливости, ассоциированных с менопаузой [4]. Чем интенсивнее вазомоторные симптомы, тем чаще фиксируются нарушения сна и тем заметнее страдают дневная активность и трудовая продуктивность, поэтому климактерический синдром следует оценивать не только по субъективному дискомфорту, но и по степени функциональных ограничений [4, 5].

Параллельно у женщин в перименопаузе формируется тенденция к накоплению избыточной массы тела, которую легко недооценить на начальных стадиях. По имеющимся данным, прибавка массы у женщин среднего возраста составляет около 0,7 кг в год, но при сохранении такой динамики за несколько лет она способна перевести пациентку из условно благополучной категории в зону клинически значимого избытка массы тела и абдоминального ожирения [7]. Американские популяционные оценки показывают, что к 2030 году примерно 75% женщин будут иметь избыточную массу тела или ожирение [8]. В клинической практике вазомоторные симптомы и нарастающее центральное ожирение могут взаимно поддерживать друг друга через ухудшение сна, изменения аппетита и усиление инсулинорезистентности, закрепляя неблагоприятный метаболический профиль [3, 6, 9].

Таким образом, управление массой тела в возрасте 40+ следует рассматривать не как второстепенный эстетический вопрос, а как медицинскую задачу, связанную с контролем симптомов, сохранением качества жизни и снижением вероятности метаболических осложнений [1]. Клинический интерес заключается в том, какие величины снижения массы тела дают измеримый эффект в период менопаузального перехода и какими методами можно устойчиво достигать этой цели у пациенток, для которых одних изменений образа жизни часто недостаточно.

Каскад изменений в пери- и постменопаузе

Пери- и постменопауза сопровождаются перестройкой почти всех систем организма женщины, что повышает вероятность ухудшения качества жизни и формирует предпосылки для неблагоприятного долгосрочного прогноза. За сравнительно короткое время меняются параметры сосудистой стенки, липидный и углеводный обмен, усиливается тенденция к развитию сердечно-сосудистых заболеваний и СД2. Эти процессы развиваются параллельно и взаимно усиливают друг друга, поэтому оценка женщины 40+ в этот период требует смотреть шире жалоб на приливы и сон и заранее фиксировать те изменения, которые определяют дальнейшее течение метаболических нарушении и сосудистую уязвимость [2, 10, 11].

Сосудистое ремоделирование

Снижение уровня эстрадиола в пери- и постменопаузе ассоциировано с ухудшением эндотелий-зависимой вазодилатации и ростом артериальной жесткости, которые отражают снижение адаптивности сосудистого русла и повышение уязвимости к последующему развитию артериальной гипертензии и атеросклеротического ремоделирования сосудов [3, 10, 12].

Проспективные данные подтверждают, что неблагоприятная динамика тесно связана именно со временем менопаузального перехода. Анализ SWAN Heart [13] продемонстрировал, что скорость прогрессирования толщины комплекса интима-медиа (при повторных ультразвуковых измерениях сонных артерий) возрастала по мере продвижения к поздней перименопаузе. Средний темп изменения составлял около 0,007 мм в год, а в поздней перименопаузе достигал примерно 0,017 мм в год, то есть становился более чем в два раза выше, чем в пременопаузе и ранней перименопаузе [13]. Исследования, проанализировавшие динамику показателей жесткости артерий, также выявили резкое нарастание рисков к периоду последней менструации и первого года после нее, и эта связь сохранялась после учета возраста и традиционных факторов риска [14]. Авторы сделали вывод, что период в течение 1 года после менопаузы является критическим для женщин, и подчеркнули важность более интенсивных изменений образа жизни у пациенток, переживающих данный этап [14].

Интересна также корреляция степени сосудистого ремоделирования и выраженности вазомоторных симптомов. Согласно исследованию SWAN, у женщин с ранним началом вазомоторных симптомов или с высокой их частотой толщина комплекса интима-медиа была выше, чем у участниц со стабильно низкой частотой симптомов [15]. Таким образом, время начала и выраженность вазомоторных симптомов можно считать клиническим маркером более неблагоприятного сосудистого профиля, что важно учитывать в повседневной клинической практике [3, 10, 15].

Перераспределение жировой ткани

В менопаузальном переходе меняется не только масса тела, но и ее состав. Данные SWAN показывают, что в перименопаузе ускоряется прирост жировой массы и начинается снижение безжировой массы, то есть всех компонентов тела, не относящихся к жиру [11]. При этом суммарные изменения веса могут выглядеть умеренно, тогда как доля жира увеличивается, а доля тканей, обеспечивающих основные энергозатраты и физический резерв, уменьшается [2, 11].

Перераспределение жира в сторону абдоминальных депо хорошо иллюстрируют исследования с использованием DXA (двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии), позволяющей отдельно оценивать жировую массу в андроидной зоне (область живота) и в гиноидной зоне (бедра и ягодицы). В SWAN темпы прироста жировой массы в андроидной зоне резко ускорялись в период менопаузального перехода: примерно с 1,21% в год в пременопаузе до 5,54% в год во время перехода, после чего в постменопаузе снижались до около 0,90% в год [16]. Параллельно висцеральная жировая ткань в это время увеличивалась заметно быстрее, чем периферические депо, порядка 4,15% в год, тогда как гиноидное депо изменялось умеренно, около 0,60% в год [16]. Такая диспропорция и формирует клинически узнаваемый сдвиг от гиноидного к андроидному распределению, даже если общая прибавка массы тела остается небольшой [16].

Висцеральный жир, по имеющимся данным, связан с неблагоприятными метаболическими эффектами и сосудистыми изменениями. В SWAN Heart увеличение висцеральной жировой ткани в менопаузальном переходе ассоциировалось с маркерами субклинического атеросклероза сонных артерий, что подчеркивает клиническое значение именно абдоминального накопления жира [17]. Поэтому в этой возрастной группе информативно отслеживать не только массу тела, но и окружность талии как практичный суррогат абдоминального компонента [2, 17].

Снижение безжировой массы имеет прямые последствия для энергобаланса, поскольку именно она определяет значительную часть энергозатрат в покое [18]. На фоне абдоминального накопления жира уменьшение мышечного компонента снижает базовый уровень энергопотребления и ухудшает функциональный резерв, что облегчает дальнейшее закрепление прибавки массы и поддерживает неблагоприятную метаболическую динамику [2, 11, 18].

Дислипидемия и инсулинорезистентность

Менопаузальный переход сопровождается также сдвигом метаболических параметров, которые определяют атерогенный потенциал и вероятность развития СД2. Наиболее убедительно временная привязка показана для липидного профиля: в проспективном анализе SWAN выраженный подъем липидов наблюдался в интервале 1 год до и 1 год после финальной менструации [19]. Существенные приросты в этом окне продемонстрировали общий холестерин, ХС-ЛПНП и аполипопротеин B [19]. В частности, годовой прирост ХС-ЛПНП в пределах 12 месяцев от финальной менструации может достигать в среднем около 6,7 мг/дл в год при значительно меньших темпах до этого периода и после него [20].

Для углеводного обмена временная привязка к финальной менструации выражена слабее. В SWAN не отмечено резкого, сопоставимого с липидами, изменения динамики показателей глюкозы в данном периоде [19]. Тем не менее в ходе менопаузального перехода и ранней постменопаузы постепенно нарастает инсулинорезистентность и ухудшается гликемический контроль, а риск манифестации предиабета и СД2 формируется на фоне накопления висцерального жира, снижения безжировой массы и возрастных метаболических факторов. Ассоциации риска диабета с траекториями эстрадиола и ФСГ в SWAN дополнительно указывают на роль эндокринно-метаболического фона менопаузального перехода [2, 20, 21].

Системное воспаление и болевой синдром

Жалобы на боли в суставах и спине среди женщин в возрастной группе 40+ нередко становятся фактором, вносящим существенный вклад в снижение повседневной активности и качества жизни. При этом важно учитывать, что хронический болевой синдром имеет метаболическое измерение: избыточная масса тела и абдоминальное ожирение повышают риск и тяжесть дегенеративных заболевании суставов и поддерживают воспалительный фон, усиливающий восприятие боли [22].

Остеоартрит коленного сустава в этом смысле является показательной моделью. Помимо механической перегрузки, ожирение связано с хроническим низкоинтенсивным воспалением и адипокиновым дисбалансом, которые участвуют в патогенезе остеоартрита и ассоциированы с болью и функциональными ограничениями [22]. Поэтому в период менопаузального перехода, когда возрастает доля висцеральной жировой ткани, суставные симптомы часто сочетаются с другими проявлениями метаболического неблагополучия и усиливают ограничения подвижности [2, 22].

Клинический смысл этих данных выходит за рамки ревматологии: у женщин 40+ хроническая боль и снижение мобильности быстро уменьшают переносимость физической нагрузки, что затрудняет удержание массы тела и усиливает висцеральное ожирение и инсулинорезистентность [2, 22, 23]. Контроль массы тела в этой группе можно рассматривать как один из инструментов разрыва цикла боль – гиподинамия – прогрессирование метаболических нарушении [22, 24].

Нарушение циркадных ритмов и сон

Перименопаузальные изменения затрагивают не только сосудистые и метаболические показатели, но и такие важные регуляторные механизмы как сон, что в повседневной практике нередко недооценивается. Недостаточная продолжительность сна и его фрагментация меняют нейроэндокринную регуляцию аппетита и энергетического баланса, а у женщин в менопаузальном переходе эти эффекты нередко поддерживаются вазомоторными симптомами и колебаниями уровней гормонов [4, 6]. В результате нарушения сна становятся одним из факторов, способствующих прибавке массы тела и абдоминальному накоплению жира [6, 9].

Экспериментальные и эпидемиологические данные показывают, что дефицит сна ассоциирован с повышением уровня грелина и снижением лептина, то есть с гормональными сдвигами, которые усиливают чувство голода и уменьшают насыщение [9]. На практике это может сопровождаться сдвигами пищевого поведения и снижением контроля рациона, особенно при хронической усталости [6]. Нарушения сна ассоциированы и с метаболическими последствиями, включая усиление инсулинорезистентности и активацию воспалительных путей, что создает предпосылки для прогрессирования кардиометаболических рисков [6].

У женщин 40+ вклад сна в клиническую картину нередко оказывается двусторонним. Вазомоторные симптомы и ночная потливость ухудшают качество сна, а хроническое недосыпание облегчает набор веса и способствует удержанию висцерального ожирения, что поддерживает хроническое воспаление и может усиливать выраженность симптомов, формируя самоподдерживающуюся взаимосвязь [4, 6, 9].

Клинически значимое снижение массы тела: реальные выгоды

В клинических рекомендациях по ожирению цель терапии формулируется не как обязательное достижение нормального индекса массы тела, а как снижение массы, при котором уже появляются клинически значимые улучшения и которое можно удерживать в долгосрочной перспективе [25, 26]. Практическим ориентиром для этого служит уменьшение массы тела на 5-10% [25, 26]. Для женщин в менопаузальном переходе даже умеренная редукция массы тела способна улучшать переносимость приливов, облегчать контроль гликемии при исходной инсулинорезистентности, уменьшать суставной болевой синдром и снижать артериальное давление, тем самым снижая совокупную сердечно сосудистую нагрузку [2, 10, 19, 25, 26].

Вазомоторные симптомы

Связь массы тела с вазомоторной симптоматикой подтверждается рядом крупных исследований. Так, данные рандомизированного исследования, проведенного в качестве дополнительного анализа к программе поведенческого снижения веса у женщин с избыточной массой тела или ожирением, показали, что в группе интенсивного вмешательства средняя потеря массы составила около 8,9 кг за 6 месяцев (в контроле существенных изменений веса не наблюдалось) [27]. На этом фоне доля участниц, сообщавших о умеренных и тяжелых приливах, снижалась более выраженно именно в группе вмешательства, а степень улучшения симптомов коррелировала с величиной снижения массы [27]. Рандомизированные данные меньшего объема, но с более детальной оценкой приливов, включая дневники и физиологическое мониторирование, также продемонстрировали, что снижение массы тела на фоне поведенческой программы сопровождается более чем двукратным уменьшением выраженности приливов по субъективным и объективным показателям по сравнению с контролем [28]. Стоит отметить, что 74,1% участниц указывали, что уменьшение приливов послужило для них основным стимулом к снижению массы тела [27].

Таким образом, снижение массы тела на 5-10% может рассматриваться как достижимый ориентир, при котором у части пациенток ожидается дополнительный вклад в контроль приливов и ночных потоотделений [27, 28].

Углеводный обмен

Снижение массы тела доказано уменьшает вероятность развития СД2 у пациентов с предиабетом [29]. В Diabetes Prevention Program стратегия интенсивного изменения образа жизни с целевой потерей массы не менее 7% и увеличением физической активности сопровождалась снижением частоты развития СД2 на 58% по сравнению с плацебо за средний период наблюдения 2,8 года [29]. В этом же проекте показана выраженная зависимость эффекта от величины похудения: каждый килограмм сниженной массы ассоциировался с дополнительным уменьшением риска прогрессирования к СД2 примерно на 16% [29].

У пациентов с уже имеющимся СД2 умеренное снижение массы сопровождается клинически значимым улучшением HbA1c и уменьшением потребности в сахароснижающей терапии, а данные Look AHEAD показывают зависимость эффекта от величины потери массы [30, 31]. Для ремиссии СД2 обычно требуется более выраженное снижение массы, что хорошо иллюстрирует исследование DiRECT, где ремиссия через 1 год достигалась почти у половины участников при интенсивной программе снижения веса [32].

Болевой синдром

Доказательство клинической значимости снижения массы тела для болевого синдрома при остеоартрите коленного сустава получено в рандомизированном исследовании STEP 9 [24]. У пациентов с ожирением и остеоартритом коленного сустава терапия семаглутидом в течение 68 недель и соответствующее ей снижение веса сопровождались более выраженным снижением боли по WOMAC по сравнению с плацебо на фоне одинаковых рекомендаций по образу жизни [24]. К 68 неделе изменение WOMAC pain составило -41,7 балла в группе семаглутида и -27,5 балла в группе плацебо (при этом снижение массы тела достигало -13,7% и -3,2% соответственно) [24]. Улучшение функции у пациентов в группе семаглутида, по WOMAC physical function, также было в полтора раза более выраженным [24].

Эти данные показывают, что снижение массы тела у пациентов с ожирением способно уменьшать боль и улучшать подвижность, что повышает переносимость физической активности и облегчает реализацию долгосрочной стратегии контроля массы и кардиометаболических рисков [24].

Сердечно-сосудистый прогноз

Снижение массы тела на уровне 5-10% дает измеримые эффекты на те звенья, через которые реализуется большая часть будущих сердечно сосудистых событий: артериальное давление, атерогенные липиды, углеводный обмен, потребность в медикаментозной коррекции факторов риска [2, 25, 26]. В рекомендациях ACC AHA TOS подчеркивается, что уже 3-5% снижения массы обеспечивает клинически значимые улучшения ряда факторов риска, а более выраженное снижение, свыше 5%, усиливает снижение АД, улучшает липидный профиль и показатели гликемии, нередко позволяя уменьшать лекарственную нагрузку [26].

В метаанализе рандомизированных исследований снижение массы сопровождалось снижением как систолического, так и диастолического АД, причем эффект был более выраженным у пациентов, уже получающих антигипертензивную терапию, то есть находящихся в клинически значимой зоне риска [33]. В долгосрочном наблюдении через 7 лет после программы контроля массы тела частота манифестации артериальной гипертензии была существенно ниже в группе вмешательства, чем в контроле, 18,9% против 40,5%, что хорошо иллюстрирует профилактический потенциал даже умеренного и не всегда полностью удержанного снижения массы [34].

Связь снижения массы тела с уменьшением частоты тяжелых сердечно сосудистых исходов показана в крупных долговременных наблюдениях у пациентов с ожирением, достигших выраженного и устойчивого результата. В Swedish Obese Subjects группа, достигшая значимой и стойкой редукции массы после бариатрического вмешательства, по сравнению с группой модификации образа жизни, имела меньшую частоту инфаркта миокарда и инсульта и более низкую сердечно сосудистую смертность при длительном наблюдении [35]. В рамках настоящего обсуждения эти данные важны как подтверждение принципа: достаточная по величине и сохраненная во времени потеря массы тела способна снижать вероятность сердечно сосудистых событий [35].

Кроме того, в метаанализе Kritchevsky и соавт. намеренное снижение массы тела ассоциировалось со снижением общей смертности по сравнению с контролем [36]. Аналогично, в систематическом обзоре и метаанализе Ma и соавт. вмешательства, направленные на снижение массы тела, сопровождались уменьшением общей смертности у взрослых с ожирением [37]. Это позволяет рассматривать умеренное и клинически достижимое снижение массы тела как стратегию, способную не только улучшать профиль факторов риска, но и снижать вероятность неблагоприятных исходов в долгосрочной перспективе [36, 37].

Управление массой тела в менопаузе: от образа жизни к медикаментозной поддержке

В менопаузальном переходе контроль массы тела становится клинической задачей, напрямую связанной с сохранением качества жизни и снижением суммарной нагрузки факторов риска [2, 10]. Базовым подходом, согласно действующим руководствам, остается модификация образа жизни, но ее возможности в реальной практике ограничены величиной эффекта и удержанием результата [25, 26]. В систематическом обзоре поведенческих программ по коррекции образа жизни пациентам с ожирением в течение 12-18 месяцев удалось добиться дополнительного снижения массы по сравнению с обычным ведением (консультации специалистов) лишь около 2,4 кг, что было меньше необходимых 5-10%. В программах поддержания веса большинство участников со временем набирали вес обратно [38]. При недостаточной эффективности немедикаментозных мер и наличии показаний (ИМТ ≥30 кг/м² или ≥27 кг/м² при наличии как минимум одного ассоциированного заболевания) к модификации образа жизни целесообразно добавить медикаментозную терапию [25, 26].

Прорывом в данной сфере медицины в последние годы стали препараты группы арГПП-1 (агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1), которые воздействуют на гормональные механизмы регуляции аппетита и энергетического баланса и при этом дают не только снижение массы, но и комплексные эффекты по кардиометаболическим конечным точкам [39]. Закономерным развитием этого направления стало появление препарата тирзепатида — первого в своем классе двойного агониста рецепторов ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида) и ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1). Комбинированная активация двух инкретиновых путей расширяет гормональную модуляцию аппетита и метаболизма. В клинических исследованиях программы SURMOUNT терапия тирзепатидом ассоциировалась с выраженным снижением массы тела и улучшением метаболических показателей [40, 41]. Более того, в пост-hoc анализах эффекты на тирзепатиде сохранялись у женщин разных репродуктивных стадий, включая пери- и постменопаузу, что подтверждает эффективность молекулы в данной возрастной группе [1].

На российском рынке тирзепатид представлен препаратом Тирзетта® [42], что позволяет обсуждать применение двойного агониста ГИП/ГПП-1 в алгоритмах медикаментозного контроля массы у женщин в менопаузе как доступную клиническую опцию. У таких пациенток Тирзетта® может рассматриваться как патогенетически обоснованный способ достижения конкретных терапевтических целей, связанных с массой тела и метаболическим профилем, в тех случаях, когда модификации образа жизни недостаточно [25, 26]. Российский тирзепатид производится в рамках полного цикла, от синтеза субстанции до выпуска готовой лекарственной формы. Такой подход позволяет выстраивать сквозной многоступенчатый контроль качества на всех этапах производства, поддерживая воспроизводимость характеристик субстанции и стабильность биологической активности препарата [42].

Доказательная база тирзепатида: клинические эффекты, значимые для женщины 40+

Тирзепатид снижает массу тела за счет сочетания центральных и периферических механизмов. На уровне ЦНС препарат усиливает инкретиновую сигнализацию, снижая аппетит и спонтанное потребление энергии, что помогает удерживать дефицит калорий без постоянного волевого контроля [41, 42]. На периферическом уровне действие включает замедление опорожнения желудка, глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина и снижение секреции глюкагона, что поддерживает более стабильную постпрандиальную регуляцию и уменьшает метаболическую нагрузку, особенно при исходной инсулинорезистентности [41, 42].

Снижение массы тела и улучшение его композиции. В программе SURMOUNT тирзепатид показал выраженное и воспроизводимое снижение массы тела у пациентов с ожирением [40, 43-46]. В SURMOUNT-1 (2539 взрослых без СД2) через 72 недели исследования средняя потеря массы тела составила 16,0% на 5 мг, 21,4% на 10 мг и 22,5% на 15 мг 1 раз в неделю, тогда как на плацебо уменьшение было около 2,4% [40]. В целом, похудение как минимум на 5% отмечали 85-91% пациентов (против 35% на плацебо) [40], что указывает на очень высокую вероятность достижения клинически значимого порога, который ассоциируется со снижением кардиометаболических рисков.

На этом фоне отмечались благоприятные сдвиги композиции тела: доля жировой массы уменьшалась с 46,2% до 38,5% за 72 недели, а доля безжировой массы увеличивалась с 50,7% до 58,1%, то есть потеря веса сопровождалась преимущественно редукцией жирового компонента [47]. За период исследования у пациентов фиксировалось выраженное уменьшение окружности талии (на 14,0 см, 17,7 см и на 18,5 см, в зависимости от дозы), что говорит об уменьшении висцерального жирового депо [40].

Улучшение углеводного обмена и снижение риска СД2. Исследование SURMOUNT-1 продемонстрировало также связь терапии тирзепатидом и снижения риска прогрессирования СД2 у взрослых с предиабетом и ожирением или избыточным весом [40, 48]. Более чем у трети пациентов, принявших участие в исследовании, выявлялся предиабет, наряду с другими коморбидными патологиями. При 3-летнем лечении и последующем наблюдении тирзепатид снижал риск манифестации СД2 на 94% по сравнению с плацебо [40, 48]. Одновременно улучшался гликемический контроль: HbA1c снижался с 5,8% до 4,4% (на плацебо с 5,8% до 5,6%), а доля пациентов, вернувшихся к нормогликемии, достигала 95,3% [40, 48].

Снижение кардиометаболических рисков. Данные метаанализа 7 клинических исследований [49] показывают, что у пациентов без сердечной недостаточности тирзепатид улучшает профиль факторов риска: систолическое АД снижалось в среднем на 4,2-5,8 мм рт. ст., а липидный профиль смещался в менее атерогенную сторону за счет снижения общего холестерина, ХС-ЛПНП и триглицеридов, и повышения ХС-ЛПВП. Выраженный кардиопротективный эффект прослеживается и у пациентов с ожирением и сердечной недостаточностью (СН). В исследовании SUMMIT у 731 пациента с ИМТ ≥30 кг/м2 и СН с сохраненной фракцией выброса (наблюдение минимум 52 недели) терапия тирзепатидом ассоциировалась со снижением композитной точки «риск сердечно-сосудистой смерти и декомпенсации сердечной недостаточности» на 38%, а частота эпизодов ухудшения СНсФВ уменьшалась почти в 2 раза [50, 51].

Улучшение функциональности и качества жизни. Для женщин 40+ с избыточным весом или ожирением важен не только риск-профиль, но и то, насколько терапия возвращает переносимость повседневной активности. В плацебо-контролируемом исследовании у взрослых с ожирением изменения качества жизни по IWQOL-Lite-CT к 72 неделе были более выраженными на тирзепатиде: на фоне снижения массы тела суммарный балл увеличивался на 27,8 против 16,7 в группе плацебо [46]. По доменам, связанным с физическим функционированием, прирост составлял 26,0 против 16,7 (Physical Function composite) и 24,4 против 15,3 (Physical) [46]. Такая динамика отражает фактическое снижение ограничений, которые, помимо прочего, чаще всего срывают долгосрочные попытки удерживать вес через движение и режим [46]. Тестирование пациентов, использующих тирзепатид, с помощью SF-36 в рамках программы SURMOUNT показало значительное улучшение по всем восьми шкалам, включая общее восприятие здоровья, социальное функционирование, эмоциональную сферу, и т. д. при всех трех дозах тирзепатида по сравнению с плацебо [40, 47].

В контексте здоровья женщины на этапе менопаузального перехода важно отметить, что выраженность снижения массы тела на тирзепатиде сохраняется вне зависимости от репродуктивной стадии [1]. Согласно результатам post-hoc анализа программы SURMOUNT [1], у женщин в пери- и постменопаузе редукция массы оставалась сопоставимой с таковой у женщин других репродуктивных стадий, что поддерживает клиническую применимость стратегии фармакотерапии ожирения именно в период, когда одной модификации образа жизни часто недостаточно и когда особенно значимы цели снижения висцерального компонента и кардиометаболической нагрузки [1].

Важно также учитывать, что у женщин в пери- и постменопаузе ожирение нередко сочетается с метаболически-ассоциированным поражением печени и снижением функции почек, поэтому практические аспекты безопасности и переносимости терапии приобретают дополнительное значение. Некоторые консерванты, используемые в инъекционных лекарственных формах, такие как бензиловый спирт, способны не только провоцировать реакции гиперчувствительности, но и создавать дополнительную токсикологическую нагрузку при накоплении [52]. В составе отечественного тирзепатида Тирзетты® консерванты, включая бензиловый спирт, отсутствуют, что позволяет минимизировать потенциальные риски кумуляции у больных с выраженными нарушениями функции печени или почек.

Сочетание тирзепатида и МГТ

Отдельного внимания заслуживает возможная роль менопаузальной гормональной терапии (МГТ) как фактора, модифицирующего ответ на инкретиновую терапию у постменопаузальных пациенток. Ретроспективное когортное исследование реальной клинической практики, опубликованное в 2026 г. [53], показало, что у постменопаузальных женщин с избыточной массой тела/ожирением использование МГТ ассоциировалось с более выраженной потерей массы на фоне тирзепатида по сравнению с группой без МГТ: среднее снижение массы составило -19,2% против -14,0%. Исследователи отметили также, что пациентки на тирзепатиде и МГТ чаще достигали высоких порогов похудения (≥20%, ≥25%, ≥30%) [53]. Дизайн исследования носит наблюдательный характер, поэтому при его интерпретации следует соблюдать осторожность, однако уже сейчас можно сделать вывод, что у части постменопаузальных пациенток фон половых гормонов и его коррекция могут влиять не только на симптомы, но и на траекторию снижения массы и метаболического ответа, что логично учитывать в персонализации стратегии ведения [53].

Заключение

Изменения гормонального фона, соответствующие менопаузальному переходу, способствуют усилению накопления висцерального жира, ухудшают чувствительность к инсулину и повышают кардиометаболические риски, поэтому контроль массы тела в этом периоде становится важной клинической задачей. Своевременная коррекция веса даже на 5-10% позволяет уменьшить выраженность вазомоторных симптомов, болевого синдрома и метаболического дисбаланса. Модификация образа жизни остается базой терапии ожирения и избыточной массы тела, но редко обеспечивает необходимый темп и глубину снижения массы тела, и длительность удержания эффекта, поэтому в рамках комплексного ведения при наличии показаний оправдано раннее обсуждение медикаментозной терапии ожирения.

Тирзетта® (тирзепатид) – первый двойной агонист инкретинов – в этой логике выступает как патогенетически обоснованный вариант терапии, позволяющий добиться клинически значимого снижения массы тела у подавляющего большинства пациентов, скорректировать метаболические параметры и снизить риски СД2 и сердечно-сосудистых катастроф. Эффект снижения массы тела на тирзепатиде сохраняется независимо от репродуктивной стадии, поэтому менопаузальный переход сам по себе не является основанием ожидать слабого ответа и не должен тормозить своевременное принятие решений о терапии. Дополнительным практическим преимуществом Тирзетты® является форма выпуска в одноразовом автоинжекторе, который не требует самостоятельного набора дозы и активируется одним нажатием, что упрощает применение, снижает риск ошибок и поддерживает приверженность терапии.

Литература

1. chang BG, Mihai AC, Stefanski A, García-Pérez LE, Mojdami D, Jouravskaya I, Gurbuz S, Taylor R, Karanikas CA, Dunn JP. Body weight reduction in women treated with tirzepatide by reproductive stage: a post hoc analysis from the SURMOUNT program. Obesity (Silver Spring). 2025 May;33(5):851-860. doi: 10.1002/oby.24254. Epub 2025 Mar 12. PMID: 40074721; PMCID: PMC12015656.
2. Kodoth V, Scaccia S, Aggarwal B. Adverse Changes in Body Composition During the Menopausal Transition and Relation to Cardiovascular Risk: A Contemporary Review. Womens Health Rep (New Rochelle). 2022 Jun 13;3(1):573-581. doi: 10.1089/whr.2021.0119. PMID: 35814604; PMCID: PMC9258798.
3. Yousefzai S, Amin Z, Faizan H, Ali M, Soni S, Friedman M, Kazmi A, Metlock FE, Sharma G, Javed Z. Cardiovascular Health During Menopause Transition: The Role of Traditional and Nontraditional Risk Factors. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2025 Aug 12;21(4):121-128. doi: 10.14797/mdcvj.1619. PMID: 40822367; PMCID: PMC12352403.
4. Todorova L, Bonassi R, Guerrero Carreño FJ, Hirschberg AL, Yuksel N, Rea C, Scrine L, Kim JS. Prevalence and impact of vasomotor symptoms due to menopause among women in Brazil, Canada, Mexico, and Nordic Europe: a cross-sectional survey. Menopause. 2023 Dec 1;30(12):1179-1189. doi: 10.1097/GME.0000000000002265. Epub 2023 Oct 19. Erratum in: Menopause. 2025 May 01;32(5):481. doi: 10.1097/GME.0000000000002550. PMID: 37847872; PMCID: PMC11805475.
5. DePree B, Shiozawa A, King D, Schild A, Zhou M, Yang H, Mancuso S. Association of menopausal vasomotor symptom severity with sleep and work impairments: a US survey. Menopause. 2023 Sep 1;30(9):887-897. doi: 10.1097/GME.0000000000002237. PMID: 37625086; PMCID: PMC10487384.
6. Kravitz HM, Kazlauskaite R, Joffe H. Sleep, Health, and Metabolism in Midlife Women and Menopause: Food for Thought. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018 Dec;45(4):679-694. doi: 10.1016/j.ogc.2018.07.008. Epub 2018 Oct 25. PMID: 30401550; PMCID: PMC6338227.
7. Sternfeld B, Wang H, Quesenberry CP Jr, et al. Physical activity and changes in weight and waist circumference in midlife women: findings from the Study of Women's Health Across the Nation. Am J Epidemiol. 2004;160(9):912‐922
8. Wang Y, Beydoun MA, Min J, Xue H, Kaminsky LA, Cheskin LJ. Has the prevalence of overweight, obesity and central obesity levelled off in the United States? Trends, patterns, disparities, and future projections for the obesity epidemic. Int J Epidemiol. 2020;49(3):810‐823.
9. Taheri S, Lin L, Austin D, Young T, Mignot E (2004) Short sleep duration is associated with reduced leptin, elevated ghrelin, and increased body mass index. PLoS Med 1(3): e62.
10. El Khoudary SR, Aggarwal B, Beckie TM, Hodis HN, Johnson AE, Langer RD, Limacher MC, Manson JE, Stefanick ML, Allison MA; American Heart Association Prevention Science Committee of the Council on Epidemiology and Prevention; and Council on Cardiovascular and Stroke Nursing. Menopause Transition and Cardiovascular Disease Risk: Implications for Timing of Early Prevention: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2020 Dec 22;142(25):e506-e532. doi: 10.1161/CIR.0000000000000912. Epub 2020 Nov 30. PMID: 33251828.
11. Greendale GA, Sternfeld B, Huang M, Han W, Karvonen-Gutierrez C, Ruppert K, Cauley JA, Finkelstein JS, Jiang SF, Karlamangla AS. Changes in body composition and weight during the menopause transition. JCI Insight. 2019 Mar 7;4(5):e124865. doi: 10.1172/jci.insight.124865. PMID: 30843880; PMCID: PMC6483504.
12. Moreau KL, Hildreth KL, Klawitter J, Blatchford P, Kohrt WM. Decline in endothelial function across the menopause transition in healthy women is related to decreased estradiol and increased oxidative stress. Geroscience. 2020 Dec;42(6):1699-1714. doi: 10.1007/s11357-020-00236-7. Epub 2020 Aug 8. PMID: 32770384; PMCID: PMC7732894.
13. El Khoudary SR, Wildman RP, Matthews K, Thurston RC, Bromberger JT, Sutton-Tyrrell K. Progression rates of carotid intima-media thickness and adventitial diameter during the menopausal transition. Menopause. 2013 Jan;20(1):8-14. doi: 10.1097/gme.0b013e3182611787. PMID: 22990755; PMCID: PMC3528819.
14. Samargandy S, Matthews KA, Brooks MM, Barinas-Mitchell E, Magnani JW, Janssen I, Hollenberg SM, El Khoudary SR. Arterial Stiffness Accelerates Within 1 Year of the Final Menstrual Period: The SWAN Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 Apr;40(4):1001-1008. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313622. Epub 2020 Jan 23. PMID: 31969013; PMCID: PMC7101253.
15. Thurston RC, El Khoudary SR, Tepper PG, Jackson EA, Joffe H, Chen HY, Matthews KA; Appendix. Trajectories of Vasomotor Symptoms and Carotid Intima Media Thickness in the Study of Women's Health Across the Nation. Stroke. 2016 Jan;47(1):12-7. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.010600. Epub 2015 Nov 17. PMID: 26578657; PMCID: PMC4696910.
16. Greendale GA, Han W, Finkelstein JS, Burnett-Bowie SM, Huang M, Martin D, Karlamangla AS. Changes in Regional Fat Distribution and Anthropometric Measures Across the Menopause Transition. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Aug 18;106(9):2520-2534. doi: 10.1210/clinem/dgab389. PMID: 34061966; PMCID: PMC8372653.
17. Samargandy S, Matthews KA, Brooks MM, Barinas-Mitchell E, Magnani JW, Janssen I, Kazlauskaite R, El Khoudary SR. Abdominal visceral adipose tissue over the menopause transition and carotid atherosclerosis: the SWAN heart study. Menopause. 2021 Mar 1;28(6):626-633. doi: 10.1097/GME.0000000000001755. PMID: 33651741; PMCID: PMC8141004.
18. Wang Z, Heshka S, Gallagher D, Boozer CN, Kotler DP, Heymsfield SB. Resting energy expenditure-fat-free mass relationship: new insights provided by body composition modeling. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000 Sep;279(3):E539-45. doi: 10.1152/ajpendo.2000.279.3.E539. PMID: 10950820.
19. Matthews KA, Crawford SL, Chae CU, Everson-Rose SA, Sowers MF, Sternfeld B, Sutton-Tyrrell K. Are changes in cardiovascular disease risk factors in midlife women due to chronological aging or to the menopausal transition? J Am Coll Cardiol. 2009 Dec 15;54(25):2366-73. doi: 10.1016/j.jacc.2009.10.009. PMID: 20082925; PMCID: PMC2856606.
20. Matthews KA, El Khoudary SR, Brooks MM, Derby CA, Harlow SD, Barinas-Mitchell EJ, Thurston RC. Lipid Changes Around the Final Menstrual Period Predict Carotid Subclinical Disease in Postmenopausal Women. Stroke. 2017 Jan;48(1):70-76. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.014743. Epub 2016 Dec 1. PMID: 27909203; PMCID: PMC5183479.
21. Park SK, Harlow SD, Zheng H, Karvonen-Gutierrez C, Thurston RC, Ruppert K, Janssen I, Randolph JF Jr. Association between changes in oestradiol and follicle-stimulating hormone levels during the menopausal transition and risk of diabetes. Diabet Med. 2017 Apr;34(4):531-538. doi: 10.1111/dme.13301. Epub 2017 Jan 4. PMID: 27973745; PMCID: PMC5352524.
22. Nedunchezhiyan U, Varughese I, Sun AR, Wu X, Crawford R, Prasadam I. Obesity, Inflammation, and Immune System in Osteoarthritis. Front Immunol. 2022 Jul 4;13:907750. doi: 10.3389/fimmu.2022.907750. PMID: 35860250; PMCID: PMC9289681.
23. Lu CB, Liu PF, Zhou YS, Meng FC, Qiao TY, Yang XJ, Li XY, Xue Q, Xu H, Liu Y, Han Y, Zhang Y. Musculoskeletal Pain during the Menopausal Transition: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neural Plast. 2020 Nov 25;2020:8842110. doi: 10.1155/2020/8842110. PMID: 33299396; PMCID: PMC7710408.
24. Bliddal H, Bays H, Czernichow S, Uddén Hemmingsson J, Hjelmesæth J, Hoffmann Morville T, Koroleva A, Skov Neergaard J, Vélez Sánchez P, Wharton S, Wizert A, Kristensen LE; STEP 9 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. N Engl J Med. 2024 Oct 31;391(17):1573-1583. doi: 10.1056/NEJMoa2403664. PMID: 39476339.
25. Клинические рекомендации «Ожирение» МЗ РФ. 2024 г.
26. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, Ard JD, Comuzzie AG et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; Obesity Society. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S102-38. doi: 10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee. Epub 2013 Nov 12. Erratum in: Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S139-40. PMID: 24222017; PMCID: PMC5819889.
27. Huang AJ, Subak LL, Wing R, West DS, Hernandez AL, Macer J, Grady D; Program to Reduce Incontinence by Diet and Exercise Investigators. An intensive behavioral weight loss intervention and hot flushes in women. Arch Intern Med. 2010 Jul 12;170(13):1161-7. doi: 10.1001/archinternmed.2010.162. Erratum in: Arch Intern Med. 2010 Sep 27;170(17):1601. PMID: 20625026; PMCID: PMC3030922.
28. Thurston RC, Ewing LJ, Low CA, Christie AJ, Levine MD. Behavioral weight loss for the management of menopausal hot flashes: a pilot study. Menopause. 2015 Jan;22(1):59-65. doi: 10.1097/GME.0000000000000274. PMID: 24977456; PMCID: PMC4270932.
29. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403. doi: 10.1056/NEJMoa012512. PMID: 11832527; PMCID: PMC1370926.
30. Pi-Sunyer X. The Look AHEAD Trial: A Review and Discussion Of Its Outcomes. Curr Nutr Rep. 2014 Dec;3(4):387-391. doi: 10.1007/s13668-014-0099-x. PMID: 25729633; PMCID: PMC4339027.
31. Wing RR, Espeland MA, Clark JM, Hazuda HP, Knowler WC, Pownall HJ, Unick J, Wadden T, Wagenknecht L; Action for Health in Diabetes (Look AHEAD) Study Group. Association of Weight Loss Maintenance and Weight Regain on 4-Year Changes in CVD Risk Factors: the Action for Health in Diabetes (Look AHEAD) Clinical Trial. Diabetes Care. 2016 Aug;39(8):1345-55. doi: 10.2337/dc16-0509. Epub 2016 Jun 6. Erratum in: Diabetes Care. 2016 Dec;39(12):2318. doi: 10.2337/dc16-er12. PMID: 27271190; PMCID: PMC4955927.
32. Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, Peters C, Zhyzhneuskaya S, Al-Mrabeh A, Hollingsworth KG, Rodrigues AM, Rehackova L, Adamson AJ, Sniehotta FF, Mathers JC, Ross HM, McIlvenna Y, Stefanetti R, Trenell M, Welsh P, Kean S, Ford I, McConnachie A, Sattar N, Taylor R. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2018 Feb 10;391(10120):541-551. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33102-1. Epub 2017 Dec 5. PMID: 29221645.
33. Neter JE, Stam BE, Kok FJ, Grobbee DE, Geleijnse JM. Influence of weight reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Hypertension. 2003 Nov;42(5):878-84. doi: 10.1161/01.HYP.0000094221.86888.AE. Epub 2003 Sep 15. PMID: 12975389.
34. He J, Whelton PK, Appel LJ, Charleston J, Klag MJ. Long-term effects of weight loss and dietary sodium reduction on incidence of hypertension. Hypertension. 2000 Feb;35(2):544-9. doi: 10.1161/01.hyp.35.2.544. PMID: 10679495.
35. Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, Sjöström CD, Karason K, Wedel H, Ahlin S, Anveden Å, Bengtsson C, Bergmark G, Bouchard C, Carlsson B, Dahlgren S, Karlsson J, Lindroos AK, Lönroth H, Narbro K, Näslund I, Olbers T, Svensson PA, Carlsson LM. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA. 2012 Jan 4;307(1):56-65. doi: 10.1001/jama.2011.1914. PMID: 22215166.
36. Kritchevsky SB, Beavers KM, Miller ME, Shea MK, Houston DK, Kitzman DW, Nicklas BJ. Intentional weight loss and all-cause mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One. 2015 Mar 20;10(3):e0121993. doi: 10.1371/journal.pone.0121993. PMID: 25794148; PMCID: PMC4368053.
37. Ma C, Avenell A, Bolland M, Hudson J, Stewart F, Robertson C, Sharma P, Fraser C, MacLennan G. Effects of weight loss interventions for adults who are obese on mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2017 Nov 14;359:j4849. doi: 10.1136/bmj.j4849. PMID: 29138133; PMCID: PMC5682593.
38. LeBlanc EL, Patnode CD, Webber EM, Redmond N, Rushkin M, O’Connor EA. Behavioral and Pharmacotherapy Weight Loss Interventions to Prevent Obesity-Related Morbidity and Mortality in Adults: An Updated Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2018 Sep. Report No.: 18-05239-EF-1. PMID: 30354042.
39. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, Hardt-Lindberg S, Hovingh GK, Kahn SE, Kushner RF, Lingvay I, Oral TK, Michelsen MM, Plutzky J, Tornøe CW, Ryan DH; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232. doi: 10.1056/NEJMoa2307563. Epub 2023 Nov 11. PMID: 37952131.
40. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):205-216. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Epub 2022 Jun 4. PMID: 35658024.
41. Nauck, M.A., D‘Alessio, D.A. Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction. Cardiovasc Diabetol 21, 169 (2022). https://doi.org/10.1186/s12933-022-01604-7
42. ГРЛС Тирзетта (тирзепатид) РУ: ЛП-№(008551)-(PГ-RU) от 23.01.2025
43. Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, le Roux CW, Sattar N, Aizenberg D, Mao H, Zhang S, Ahmad NN, Bunck MC, Benabbad I, Zhang XM; SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Aug 19;402(10402):613-626. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01200-X. Epub 2023 Jun 26. PMID: 37385275.
44. Wadden TA, Chao AM, Machineni S, Kushner R, Ard J, Srivastava G, Halpern B, Zhang S, Chen J, Bunck MC, Ahmad NN, Forrester T. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med. 2023 Nov;29(11):2909-2918. doi: 10.1038/s41591-023-02597-w. Epub 2023 Oct 15. Erratum in: Nat Med. 2024 Jun;30(6):1784. doi: 10.1038/s41591-024-02883-1. PMID: 37840095; PMCID: PMC10667099.
45. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, Bays HE, Wharton S, Lin WY, Ahmad NN, Zhang S, Liao R, Bunck MC, Jouravskaya I, Murphy MA; SURMOUNT-4 Investigators. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Jan 2;331(1):38-48. doi: 10.1001/jama.2023.24945. PMID: 38078870; PMCID: PMC10714284.
46. Gibble TH, Cao D, Murphy M, Jouravskaya I, Liao B, Bays HE. Tirzepatide Associated With Improved Health-Related Quality of Life in Adults With Obesity or Overweight in SURMOUNT-4. Obesity (Silver Spring). 2025 Nov;33(11):2076-2092. doi: 10.1002/oby.70011. Epub 2025 Sep 3. PMID: 40903801; PMCID: PMC12559773.
47. Mitchel L. Zoler. Tirzepatide’s benefits expand: Lean mass up, serum lipids down. Clinical Endocrinology News. https://www.mdedge9-ma1.mdedge.com/endocrinology/article/258624/obesity/tirzepatides-benefits-expand-lean-mass-serum-lipids-down
48. Jastreboff AM, le Roux CW, Stefanski A, Aronne LJ, Halpern B, Wharton S, Wilding JPH, Perreault L, Zhang S, Battula R, Bunck MC, Ahmad NN, Jouravskaya I; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention. N Engl J Med. 2025 Mar 6;392(10):958-971. doi: 10.1056/NEJMoa2410819. Epub 2024 Nov 13. PMID: 39536238.
49. Kanbay M, Copur S, Siriopol D, Yildiz AB, Gaipov A, van Raalte DH, Tuttle KR. Effect of tirzepatide on blood pressure and lipids: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2023 Dec;25(12):3766-3778. doi: 10.1111/dom.15272. Epub 2023 Sep 12. PMID: 37700437.
50. Packer M, Zile MR, Kramer CM, Baum SJ, Litwin SE, Menon V, Ge J, Weerakkody GJ, Ou Y, Bunck MC, Hurt KC, Murakami M, Borlaug BA; SUMMIT Trial Study Group. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2025 Jan 30;392(5):427-437. doi: 10.1056/NEJMoa2410027. Epub 2024 Nov 16. PMID: 39555826.
51. Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, Baum SJ, Hurt K, Litwin SE, Murakami M, Ou Y, Upadhyay N, Packer M. Effects of tirzepatide on circulatory overload and end-organ damage in heart failure with preserved ejection fraction and obesity: a secondary analysis of the SUMMIT trial. Nat Med. 2025 Feb;31(2):544-551. doi: 10.1038/s41591-024-03374-z. Epub 2024 Nov 17. PMID: 39551891; PMCID: PMC11835708.
52. European Medicines Agency (EMA). Benzyl alcohol and benzoic acid group used as excipients. Report published in support of the ‘Questions and answers on benzyl alcohol used as an excipient in medicinal products for human use’ (EMA/CHMP/508188/2013) and the ‘Questions and answers on benzoic acid and benzoates used as excipients in medicinal products for human use’ (EMA/CHMP/508189/2013). EMA/CHMP/272866/2013. 9 October 2017.
53. Castaneda R. et al. The role of menopause hormone therapy in modulating tirzepatide-associated weight loss in postmenopausal women with overweight or obesity: a retrospective cohort study. The Lancet Obstetrics, Gynaecology & Women’s Health. Published online Jan 22, 2026. DOI: 10.1016/S3050-5038(25)00145-1