Патогенетические аспекты влияния глифлозинов на эритропоэз и обмен железа у больных хронической сердечной недостаточностью

Резюме
Введение. Прекрасно зарекомендовавшие себя в последнем десятилетии ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, среди которых дапаглифлозин, эмпаглифлозин и канаглифлозин, в серии рандомизированных исследований продемонстрировали значительное снижение частоты госпитализаций и смертности у больных сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью. Препараты данной группы имеют уникальный гипогликемический механизм действия, восстанавливая почечную регуляцию уровня сахара крови, а также характеризуются низким риском развития нежелательных эффектов и хорошо переносятся больными. Наряду с широким спектром положительного воздействия глифлозинов на состояние пациентов и улучшение общего прогноза заболевания, все чаще в литературе стали появляться данные о снижении уровня железа в крови на фоне длительного приема препаратов этой группы.
Цель работы. Оценить патогенетические аспекты влияния глифлозинов на эритропоэз и метаболизм железа у пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом.
Материалы и методы. Проведен анализ зарубежных источников, в которых исследовалось влияние применения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа на эритропоэз и обмен железа у больных хронической сердечной недостаточностью. В данном обзоре рассмотрены патогенетические основы динамики показателей кроветворения у больных сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью. Разобраны изменения гематокрита, гемоглобина, количества ретикулоцитов и эритропоэтина, представленных в проспективных анализах.
Заключение. Повышение уровня гемоглобина, наблюдающееся при приеме глифлозинов, способствует улучшению оксигенации тканей, тем самым оказывая некоторый защитный эффект (в частности, кардиопротективное и нефропротективное действие). Однако активное использование железа в процессе эритропоэза приводит к увеличению уровней растворимых рецепторов трансферрина и железосвязывающей способности сыворотки крови в сочетании со снижением ферритина, коэффициента насыщения трансферрина и гепсидина. Таким образом, длительный прием ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа при положительном влиянии на уровень гемоглобина может приводить как минимум к латентному железодефициту, что требует контроля клинического анализа крови и проведения биохимического анализа крови с целью исследования обмена железа у пациентов, принимающих глифлозины. Для понимания значимости этой проблемы необходимо инициирование объемных когортных исследований.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Известно, что для лечения сахарного диабета (СД) используются лекарственные средства, принадлежащие к различным классам: инсулины, бигуаниды, производные сульфонилмочевины, глитазоны, инкретомиметики и их агонисты. Несколько лет назад на фармацевтическом рынке появился новый класс пероральных антидиабетических препаратов – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2, а по-английски – SGLT2), или глифозины. В настоящее время в России зарегистрированы дапаглифлозин, эмпаглифлозин и канаглифлозин. Результаты ряда крупных международных исследований по оценке влияния иНГЛТ2 на сердечно-сосудистый риск продемонстрировали нефропротективный потенциал этих препаратов. К тому же глифлозины показали ряд положительных негликемических эффектов: снижение массы тела, риска сердечно-сосудистых осложнений. Производные глифлозинов характеризуются низким риском развития нежелательных эффектов и хорошо переносятся больным, однако отмечаются сообщения о нарушении метаболизма железа на фоне длительного приема этой группы препаратов [1].

В сентябре 2023 г. были опубликованы результаты исследования, в которое вошли 9646 пациентов, получавших дапаглифлозин или эмпаглифлозин с 01.2015 по 06.2019 г. [2]. Установлено, что уровни гематокрита были значительно выше после начала лечения (2,1%), с более высоким средним повышением у мужчин по сравнению с женщинами (2,3% против 1,8%). Распространенность анемии была значительно ниже при лечении (20% против 31,6%). В многовариантной модели пол, статус курения, тип иНГЛТ2, гематокрит до лечения, продолжительность СД, индекс массы тела и расчетная скорость клубочковой фильтрации значительно влияли на изменение гематокрита.

В другом исследовании оценивались ранние и отсроченные эффекты лечения эмпаглифлозином на уровни гемоглобина и гематокрита, а также показатели эритропоэза и метаболизма железа, чтобы лучше понять основные механизмы данных процессов [3]. В этом проспективном плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном двустороннем параллельном исследовании было изучено влияние эмпаглифлазина на гематологические показатели, концентрацию эритропоэтина и показатели запасов железа.

Так, эмпаглифлазин приводил к значительному увеличению экскреции глюкозы с мочой (исходный уровень: 7,3 ± 22,7 г/24 ч; день 1: 48,4 ± 34,7 г/24 ч; р < 0,001), а также объема мочи (исходный уровень: 1740 ± 601 мл/24 ч; день 1: 2112 ± 837 мл/24 ч; р = 0,011) уже через 1 день и на протяжении 3-месячного периода исследования, в то время как гематокрит и гемоглобин увеличились только после 3 месяцев лечения (гематокрит: исходный уровень – 40,6 ± 4,6%; месяц 3 – 42,2 ± 4,8%, р < 0,001; гемоглобин: исходный уровень – 136 ± 19 г/л; месяц 3 – 142 ± 25 г/л; р = 0,008).

Кроме того, через 3 месяца эмпаглифлозин дополнительно увеличивал количество эритроцитов (р < 0,001) и концентрацию трансферрина (p = 0,063), а также наблюдалась тенденция к повышению уровня эритропоэтина (p = 0,117), тогда как ферритин (p = 0,017), общее железо (p = 0,053) и уровень насыщения трансферрина (p = 0,030) снизились. Интересно, что увеличение экскреции глюкозы с мочой значительно коррелировало с индукцией эритропоэтина у пациентов, получавших эмпаглифлозин, через 3 месяца коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Rho) – 0,64; p = 0,008). Эмпаглифлозин повышал концентрацию гемоглобина и гематокрит с замедленной кинетикой, что, скорее всего, было связано с усилением эритропоэза с повышенной утилизацией железа, а не с гемоконцентрацией. Это может объясняться снижением канальцевой реабсорбции глюкозы в ответ на ингибирование иНГЛТ2, что, возможно, приводит к уменьшению клеточного стресса как механизма увеличения секреции почечного эритропоэтина (рис. 1).

Q. Tian, K. Guo с соавт. подробно объясняют механизмы усиления эритропоэза [4]. Подвергшимися стрессу клетками почечных канальцев продуцируются провоспалительные цитокины – интерлейкины-1 и 6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и др., которые стимулируют преобразование эритропоэтин-продуцирующих клеток (ЭПК) из чувствительных к гипоксии клеток в фиброгенные миофибробласты, отличающиеся более низкой чувствительностью к гипоксии и синтезирующие воспалительные молекулы и факторы, способствующие развитию фиброза. Кроме того, происходит угнетение фактора, индуцируемого гипоксией, посредством сверхактивации ферментов домена пролилгидроксилазы, что еще сильнее сокращает синтез и секрецию эритропоэтина (ЭПО). Однако превращение ЭПК в миофиб-робласты обратимо и потенциально может быть обращено вспять иНГЛТ2 вследствие подавления окислительного стресса.

Интересно, что H. Ghanim, Abuaysheh и др. [5] в своем исследовании наблюдали подавление экспрессии фактора, индуцируемого гипоксией 1-альфа (HIF1α), при приеме дапаглифлозина, несмотря на ожидаемое его увеличение. Очевидно, что высокие уровни ЭПО способствуют выработке эрит-роферрона, недавно идентифицированного железорегуляторного гормона, который подавляет синтез гепсидина в гепатоцитах. Гепсидин в свою очередь является центральным регулятором системного гомеостаза железа, ингибирующим ферропортин (единственный известный белок-экспортер клеточного железа, отвечающий за его абсорбцию из клеток кишечника, а также его экспорт из макрофагов в кровоток) в различных тканях. Таким образом, угнетение гепсидина благоприятствует внутриклеточному высвобождению железа и, следовательно, увеличивает количество железа, доступного для синтеза гемоглобина. Из этого можно сделать вывод, что повышенное производство эритроферрона, развившееся вследствие усиленного синтеза ЭПО, приводит к снижению уровня циркулирующего гепсидина, из-за чего подавляется работа ферропортина. Это приводит к тому, что большее количество железа связывается с трансферрином и в конечном итоге больше железа доставляется в эритробласты для синтеза гемоглобина (рис. 2).

Авторы предполагают, что иНГЛТ2 уменьшают местную гипоксию и воспаление, увеличивая при этом выработку ЭПО и тем самым активируя описанные изменения метаболизма железа, а также увеличивая его абсорбцию и утилизацию [4, 5].

Как альтернативный вариант подавления синтеза острофазового белка гепсидина C. Fuchs Andersen и M. Omar и соавт. [6] рассматривают возможность уменьшения воспалительных изменений в печени (нередкое осложнение СД 2-го типа) за счет метаболических изменений, вызванных увеличением экскреции глюкозы с мочой, что в конечном итоге приводит к уменьшению накопления жира в печени и, следовательно, к снижению уровня гепсидина.

Было установлено, что глифлозины индуцируют синтез эритропоэтина, что приводит к ретикулоцитозу и эритропоэзу. Патогенетические механизмы, с помощью которых эта группа индуцирует эритропоэз, являются предметом дискуссий. Хотя путем запуска синтеза ЭПО и является гипоксия почечной ткани, не исключено, что улучшение оксигенации почек может способствовать синтезу ЭПО благодаря восстановлению перитубулярных интерстициальных фибробластов, продуцирующих ЭПО. Так, усиленный обратный захват глюкозы/натрия проксимальными канальцами при неконтролируемом диабете приводит к кортикальной гипоксии с повреждением этих клеток. Как только транспортная нагрузка снижается при использовании иНГЛТ2, они восстанавливаются и возвращают свою способность производить ЭПО [7].

Повышенное потребление кислорода в коре почек может способствовать их фиброзу, вызывая гипоксию и трансдифференцировку фибробластов, продуцирующих эритропоэтин в профибротические миофибробласты. У пациентов, получающих иНГЛТ2, усиление глюкоз-урии, натрийуреза и осмотического диуреза снижает уровень глюкозы в крови и артериальное давление. Ингибируя реабсорбцию натрия, иНГЛТ2 реактивируют трансформирующий фактор роста и уменьшают растяжение клубочковых клеток. Снижение реабсорбции глюкозы также уменьшает местную глюкозотоксичность. Редуцирование гипоксии коры почек позволяет миофибробластам повторно дифференцироваться в клетки, продуцирующие ЭПО, уменьшая фиброз почек и усиливая выработку ЭПО [8].

У пациентов с СД проксимальные канальцы перегружаются из-за чрезмерной реабсорбции глюкозы, что приводит к дисфункции соседних фибробластов, происходящих из нервного гребня, и снижению продукции ЭПО. ИНГЛТ2 снижают нагрузку на проксимальные канальцы, позволяя восстановить тубулоинтерстициальную функцию и увеличить выработку эритропоэтина фибробластами, происходящими из нервного гребня (рис. 3) [9, 10-14].

Чтобы лучше понять значимость увеличения гематокрита, которое наблюдалось в предыдущих исследованиях с дапаглифлозином, измеряли гематокрит, гемоглобин, концентрацию ЭПО в сыворотке, ретикулоцитов и, в дополнительном исследовании, массу эритроцитов [11, 15]. На 12-й неделе гематокрит увеличился на 2,2 (95% ДИ 1,3-3,0) в группе дапаглифлозина по сравнению с изменениями на –0,2 (от –1,0 до +0,6) и –0,9 (от –2,3 до +0,6) в группе плацебо и гидрохлоротиазида. Также наблюдались параллельные изменения среднего уровня гемоглобина. Среднее количество ретикулоцитов и уровень эритропоэтина в сыворотке временно увеличивались от исходного уровня в группе дапаглифлозина вплоть до 4-й недели, а затем постепенно снижались до 12-й недели. Медианные процентные изменения (межквартильный диапазон) массы эритроцитов по сравнению с исходным уровнем составили –1,2% (от –3,2 до +1,3), +6,6% (от 1,0 до 9,3) и –6,5% (от –16,1 до +3,8) для плацебо, дапаглифлозина и гидрохлоротиазида соответственно, хотя небольшой размер выборки затрудняет точное количественное определение (рис. 4).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наблюдаемое во всех исследованиях изменение показателей кроветворения при применении глифлозинов однозначно может положительно влиять на прогноз пациентов вследствие совершенствования кардио- и нефропротекции. Повышение уровня гемоглобина способствует улучшению оксигенации тканей, тем самым оказывая некоторый защитный эффект. Логично предположить, что активное использование железа приведет к увеличению уровней растворимых рецепторов трансферрина и железосвязывающей способности в сочетании со снижением ферритина, коэффициента насыщения трансферрина и гепсидина, что и наблюдалось в анализе DAPA-HF [10]. Таким образом, из всего представленного выше следует вывод, что длительный прием иНГЛТ2 при положительном влиянии на уровень гемоглобина может приводить к латентному железодефициту. Как это повлияет на отдаленный прогноз, в настоящее время неизвестно, разрешение этого вопроса становится одним из важнейших направлений научных изысканий целого ряда исследователей.

Вклад авторов:
Концепция и дизайн исследования — Хидирова Л. Д.
Сбор и обработка материала — Хачатурян Р. А., Каравозова А. Е.
Написание текста — Каравозова А. Е., Хачатурян Р. А., Хидирова Л. Д.
Редактирование — Хидирова Л. Д., Хачатурян Р. А., Каравозова А. Е.

Authors’ contribution:
Concept and study design — Khidirova L. D.
Collection and processing of material — Khachaturyan R. A., Karavozova A. E.
Text writing — Karavozova A. E., Kha-chaturyan R. A., Khidirova L. D.
Editing — Khidirova L. D., Khachaturyan R. A., Karavozova A. E.

Литература/References

1. Zhang J., Wei J., Jiang S., et al. Macula densa SGLT1-NOS1-tubuloglomerular feedback pathway, a new mechanism for glomerular hyperfiltration during hyperglycemia. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2019; 4 (30): 578.
2. Schwarz Y., Klein P., Lev-Shalem L. Masked anemia and hematocrit elevation under sodium glucose transporter inhibitors: findings from a large real-world study. Acta Diabetologica. 2023. Р. 1-7.
3. K. Thiele K., Rau M., Niels-Ulrik K. Hartmann et al. Effects of empagliflozin on erythropoiesis in patients with type 2 diabetes: data from a randomized, placebo‐controlled study. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2021; 12 (23): 2814-2818.
4. Tian Q., Guo K., Deng J., et al. Effects of SGLT2 inhibitors on haematocrit and haemoglobin levels and the associated cardiorenal benefits in T2DM patients: A meta‐analysis. Journal of cellular and molecular medicine. 2022; 2 (26): 540-547.
5. Ghanim H., Abuaysheh S., Hejna J., et al. Dapagliflozin suppresses hepcidin and increases erythropoiesis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020; 4 (105): e1056-e1063.
6. Fuchs Andersen C., Omar M., Glenthøj A., et al. Effects of empagliflozin on erythropoiesis in heart failure: data from the Empire HF trial. European Journal of Heart Failure. 2023; 2 (25): 226-234.
7. Heyman S. N., Abassi Z. Gliflozins. Erythropoietin, and Erythrocytosis: Is It Renal Normoxia-or Hypoxia-Driven? Journal of Clinical Medicine. 2023; 14 (12): 4871.
8. Barutta F., Bernardi S., Gargiulo G., et al. SGLT2 inhibition to address the unmet needs in diabetic nephropathy. Diabetes/metabolism research and reviews. 2019; 7 (35): e3171.
9. Sano M., Takei M., Shiraishi Y., et al. Increased hematocrit during sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor therapy indicates recovery of tubulointerstitial function in diabetic kidneys. Journal of clinical medicine research. 2016; 12 (8): 844.
10. Docherty K. F., Welsh P., Verma S., et al. Iron deficiency in heart failure and effect of dapagliflozin: findings from DAPA-HF. Circulation. 2022; 13 (146): 980-994.
11. H. J. Lambers Heerspink H. J., de Zeeuw D., Wie L., et al. Dapagliflozin a glucose‐regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2013; 9 (15): 853-862.
12. Ghanim H. and others. Dapagliflozin suppresses hepcidin and enhances erythropoiesis. J. Clin. Endocrinol. Metabo. 105, e1056-e1063. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa057 (2020).
13. Mazer S. D., et al. The effect of empagliflozin on erythropoietin levels, iron stores and erythrocyte morphology in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease. Blood circulation. 2020; 141 (8): 704-707. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044235.
14. McMurray J. J. V., et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2019; 381: 1995-2008: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911303.
15. Zelniker T. A., et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of studies of cardiovascular outcomes. Lancet. 2019; 393: 31-39. https://doi.org/10.1016/S0140-6736 (18)32590-X.

Р. А. Хачатурян, https://orcid.org/0009-0002-1432-0550, dok955@mail.ru
А. Е. Каравозова, https://orcid.org/0009-0006-4496-0435, nastya_vae100@mail.ru
Л. Д. Хидирова, https://orcid.org/0000-0002-1250-8798, h_ludmila73@mail.ru

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 630091, Россия, Новосибирск, Красный проспект, 52

Сведения об авторах:

Хачатурян Руслан Арсенович, студент 6-го курса педиатрического факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 630091, Россия, Новосибирск, Красный проспект, 52; dok955@mail.ru

Каравозова Анастасия Евгеньевна, студентка 6-го курса педиатрического факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 630091, Россия, Новосибирск, Красный проспект, 52; nastya_vae100@mail.ru

Хидирова Людмила Даудовна, д.м.н., профессор кафедры фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 630091, Россия, Новосибирск, Красный проспект, 52; h_ludmila73@mail.ru

Information about the authors:

Ruslan A. Khachaturyan, 6th year student of the Pediatrics Faculty at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 52 Krasny Prospekt, Novosibirsk, 630091, Russia; dok955@mail.ru

Anastasiya E. Karavozova, 6th year student of the Pediatrics Faculty at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 52 Krasny Prospekt, Novosibirsk, 630091, Russia; nastya_vae100@mail.ru

Lyudmila D. Khidirova, Dr. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 52 Krasny Prospekt, Novosibirsk, 630091, Russia; h_ludmila73@mail.ru

Патогенетические аспекты влияние глифлозинов на эритропоэз и обмен железа у больных с ХСН/ Р. А. Хачатурян, А. Е. Каравозова, Л. Д. Хидирова
Для цитирования: Хачатурян Р. А., Каравозова А. Е., Хидирова Л. Д. Патогенетические аспекты влияния глифлозинов на эритропоэз и обмен железа у больных хронической сердечной недостаточностью. Лечащий Врач. 2024; 3 (27): 16-21. https://doi.org/10.51793/OS.2024.27.3.002
Теги: диабет, сердце, показатели кроветворения