Семейная средиземноморская лихорадка: вопросы диагностики и лечения

Резюме. Семейная средиземноморская лихорадка – аутовоспалительное генетически обусловленное аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена MEFV, – регистрируется преимущественно в популяциях ближневосточного происхождения, исторически населяющих территории Восточного Средиземноморья. С учетом нарастающей миграции населения отмечается рост случаев заболевания в странах, далеких от региона Средиземноморья, в том числе и в РФ. К проявлениям семейной средиземноморской лихорадки относятся эпизоды лихорадки, острой абдоминальной боли и/или боли в грудной клетке длительностью до 3 суток. Спустя трое суток острого течения происходит полное купирование симптоматики по лабораторным данным и клиническим проявлениям. Знания о клинических проявлениях, диагностике и лечении заболевания необходимы практикующим врачам различных специальностей. Клинические проявления приступа семейной средиземноморской лихорадки напоминают картину острого живота, и пациенты нередко подвергаются неоправданному хирургическому вмешательству. В ряде случаев несвоевременно поставленный диагноз увеличивает риск развития амилоидоза и хронической почечной недостаточности, а современная терапия способна улучшить качество жизни больных и предотвратить развитие осложнений. Целями лечения при семейной средиземноморской лихорадке являются улучшение качества жизни, снижение частоты, тяжести и продолжительности приступов, предотвращение инвалидизации и развития осложнений, в частности амилоидоза. С учетом разнообразия клинических проявлений и степени тяжести заболевания у разных больных лечение всегда должно подбираться индивидуально. Введение колхицина в клиническую практику в корне изменило прогноз при семейной средиземноморской лихорадке. Риск развития амилоидоза у пациентов, которые придерживаются терапии колхицином, составляет менее 1% даже при отсутствии полного контроля приступов. Таким образом, всем больным семейной средиземноморской лихорадкой рекомендуется пожизненная профилактика колхицином независимо от симптомов, если только не возникают серьезные побочные эффекты на фоне его приема. Опыт применения антагонистов интерлейкина 1β, анакинры и канакинумаба в настоящее время имеется у тысяч пациентов с резистентностью к колхицину. В случае неэффективности канакинумаба и противопоказаниях к его назначению используются ингибиторы фактора некроза опухоли альфа.

Cемейная средиземноморская лихорадка (ССЛ), или периодическая болезнь, «армянская болезнь», семейный пароксизмальный полисерозит, наследственный семейный амилоидоз без невропатии, периодический перитонит, — аутовоспалительное, генетически обусловленное аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена MEFV [4-6]. К настоящему времени установлено около 73 мутации гена MEFV, способных вызывать ССЛ, проявляющуюся лихорадкой, рецидивирующим серозитом, амилоидозом, суставным синдромом, гепатоспленомегалией, болью в животе и в грудной клетке, кожными симптомами [1, 7]. В англоязычной литературе закрепился термин «семейная средиземноморская лихорадка» (Familial Mediterranean Fever). В нашей стране значимый вклад в изучение ССЛ внесли академик Е. М. Тареев, О. М. Виноградова и др. [2].

Эпидемиологические особенности

ССЛ регистрируется преимущественно в популяциях ближневосточного происхождения, исторически населяющих территории Восточного Средиземноморья, к ним относятся арабы, турки, евреи, армяне, греки, итальянцы, иранцы. ССЛ не редкость среди греков и итальянцев [11]. С учетом нарастающей миграции населения отмечается рост случаев ССЛ в странах, далеких от региона Средиземноморья. Эпидемиология ССЛ связана с носительством гена MEFV в разных популяциях. Заболевание встречается с одинаковой частотой у мужчин и у женщин. Частота бессимптомного носительства данной мутации у армянского народа 1:4 [7]. Необходимо отметить, что ССЛ встречается нечасто, но вместе с тем эта патология является наиболее распространенным наследственным аутовоспалительным заболеванием в мире [17].

Причины и механизмы развития

Ген MEFV (Mediterranean FeVer) участвует в регуляции работы врожденного иммунитета, кодируя 781-аминокислотный белок пирин (маренострин), который экспрессируется в нейтрофилах, эозинофилах и моноцитах, фибробластах и дендритных клетках, а также существует в нескольких формах в цитоплазме и в ядре. Основной гипотезой, которая объясняет участие пирина в патогенезе ССЛ, является активизация им интерлейкина 1β (ИЛ-1β) [16]. Точная функция пирина в ядре в значительной степени неизвестна. Цитоплазматический пирин взаимодействует с микротрубочками в клеточном скелете и является членом цитозольных рецепторов распознавания образов (PRRs), которые отвечают за инициацию быстрых врожденных иммунных реакций путем обнаружения эндогенных или экзогенных патоген-ассоциированных молекулярных паттернов, известных как DAMPs и PAMPs [17].

Как указывалось выше, установлен аутосомно-рецессивный тип наследования ССЛ. Соответственно, если оба родителя здоровы, но оба являются носителями мутантного гена, вероятность развития заболевания у их детей составляет 25%. Пол будущего ребенка не играет при наследовании никакой роли. И, наконец, если один из родителей болен, а второй является носителем такого гена, вероятность рождения больного ребенка составляет 50% [14].

Клинические проявления

К типичным проявлениям ССЛ относятся:

• эпизоды лихорадки до 39-40 ˚С и выше длительностью до 3 суток с интервалами между атаками 3-4 недели;
• второй наиболее частый симптом – острая абдоминальная боль длительностью до 3 суток, возникающая из-за асептического перитонита;
• боль в грудной клетке, причиной которой является асептический плеврит и/или перикардит;
• артрит (нередко моноартрит коленного сустава с выпотом).

Реже встречаются следующие проявления ССЛ:

• эризипелоид-подобная (рожеподобная) эритема на стопах и голенях, сыпь по типу геморрагической пурпуры, розеолезная сыпь;
• миалгия, главным образом мышц голеней со снижением тонуса мышц, энтезиты.

Спустя трое суток острого течения происходят полное купирование симптоматики по лабораторным данным, клиническим проявлениям и нормализация самочувствия пациента [3, 7]. Чем раньше ССЛ проявляется, тем тяжелее и менее типично протекает заболевание. К лабораторным проявлениям ССЛ относятся повышение в момент приступа маркеров острой фазы – скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивного белка, фибриногена, гаптоглобина, сывороточного амилоида А, также характерен лейкоцитоз с нейтрофилезом. Все указанные показатели в межприступный период у большинства больных приходят к нормальным значениям [10]. У 20% пациентов отмечается небольшое повышение острофазовых показателей между атаками болезни, что ассоциировано с развитием АА-амилоидоза – аномального отложения волокон нерастворимого белка (сывороточного амилоида А, SAA) во внеклеточном пространстве различных тканей и органов.

Клинически выделяют 3 фенотипа ССЛ [5]:

• Первый проявляется короткими периодическими случаями лихорадки и серозитом, перитонитом, синовитом, плевритом, а также перикардитом, менингитом, амилоидозом. Симптомы и степень их проявления варьируют даже в одной семье, все зависит от вариантов наследования и мутации. Риск возникновения более выраженной мутации возрастает при кровнородственных браках и в изолированных популяциях.
• Второй проявляется АА-ами-лоидозом без предшествующих симптомов.
• Третий имеет бессимптомное течение при наличии мутаций в гене MEFV.

Как поставить диагноз

В клинической диагностике ССЛ у взрослых применяются критерии Тель-Хашомера (табл.) [15].

Критерии Yalcinskaya – Ozen как основа клинической диагностики у детей [5]:

1. Лихорадка – температура в подмышечной впадине > 38 °C продолжительностью 6-72 часа, ≥ 3 приступов.
2. Боль в животе продолжительностью 6-72 часа, ≥ 3 приступов.
3. Боль в груди продолжительностью 6-72 часа, ≥ 3 приступов.
4. Артрит продолжительностью 6-72 часа, ≥ 3 приступов; олигоартрит.
5. Наличие случаев ССЛ в семейном анамнезе.

Современное лечение

Целями лечения при ССЛ являются улучшение качества жизни, снижение частоты, тяжести и продолжительности приступов, предотвращение инвалидизации и развития осложнений, в частности амилоидоза АА. С учетом разнообразия клинических проявлений и степени тяжести заболевания у разных больных лечение всегда должно подбираться индивидуально [13]. Условно лечение ССЛ состоит из трех основных направлений: профилактика приступов и АА-амилоидоза, терапия острых эпизодов, лечение сопутствующих заболеваний и осложнений.

В настоящее время исследования убедительно свидетельствуют о том, что высококалорийная, богатая простыми углеводами и насыщенными жирными кислотами диета способствует хроническому провоспалительному состоянию, в то время как потребление продуктов с антиоксидантами и пробиотическими компонентами, напротив, оказывает положительное воздействие на здоровье [8]. В исследованиях демонстрируется позитивное влияние противовоспалительной диеты, богатой свежими овощами и фруктами, низким содержанием насыщенных и ненасыщенных жиров и простых углеводов, консервантов, фаст-фуда на течение ССЛ у пациентов, получающих в качестве основной терапии колхицин [12]. Более того, некоторые исследовательские группы рассматривают ряд продуктов питания в качестве триггеров заболевания [18]. Тем не менее корреляция между диетой и течением ССЛ до сих пор не совсем ясна и требует дальнейшего изучения.

Введение колхицина в клиническую практику в корне изменило прогноз при ССЛ. Рандомизированные контролируемые исследования, проведенные еще в 1970-х [9] и многолетний опыт использования указывают на безопасность и эффективность колхицина при лечении ССЛ. Риск развития амилоидоза у пациентов, которые придерживаются терапии колхицином, составляет менее 1% даже в случаях отсутствия полного контроля приступов [19]. Таким образом, всем больным ССЛ рекомендуется пожизненная профилактика колхицином независимо от симптомов, если только не возникает серьезных побочных эффектов на фоне его приема. В качестве симптоматического средства во время атак используются нестероидные противовоспалительные средства [17].

К сожалению, иногда у пациентов наблюдается рефрактерность к колхицину и его плохая переносимость, в связи с чем им стали назначать генно-инженерную биологическую терапию, в рамках которой наибольшей эффективностью обладают ингибиторы ИЛ-1 анакинра и канакинумаб. Это лекарственные средства с официально зарегистрированным показанием «CCЛ у взрослых и детей старше 2 лет при наличии противопоказаний и непереносимости терапии колхицином». Опыт применения антагонистов ИЛ-1 анакинры и канакинумаба в настоящее время имеется у тысяч пациентов с резистентностью к колхицину. В случае неэффективности канакинумаба и противопоказаниях к его назначению используются ингибиторы ФНО-α. Чаще всего данная группа препаратов назначается пациентам с поражением опорно-двигательного аппарата [5].

Заключение

ССЛ – загадочное заболевание как по механизмам развития, так и по клиническим проявлениям. Несмотря на значительный прогресс в изучении патогенеза ССЛ, все еще остается много нерешенных вопросов. Знания о клинических проявлениях, диагностике и лечении ССЛ необходимы практикующим врачам различных специальностей. О СЛЛ мало известно специалистам в нашей стране, вследствие чего диагноз устанавливается с большим опозданием, что может дорого обойтись как пациенту, так и его лечащему врачу. С учетом нарастающей миграции населения отмечается рост случаев заболевания в странах, далеких от региона Средиземноморья, в том числе и в Российской Федерации. Клинические проявления приступа ССЛ напоминают картину острого живота, и пациенты нередко подвергаются неоправданному хирургическому вмешательству и/или назначению ненужной им антибактериальной терапии. В то время как несвоевременно поставленный диагноз увеличивает риск развития амилоидоза и хронической почечной недостаточности, современная терапия способна улучшить качество жизни больных и предотвратить развитие осложнений.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. Бабаева А. Р., Калинина Е. В., Емельянова А. Л., Лекарева И. В. Обзор современных рекомендаций по диагностике и лечению семейной средиземноморской лихорадки (периодической болезни) // Медицинский алфавит. 2020; 31: 9-15. [Babaeva A. R., Kalinina E. V., Emelyanova A. L., Lekareva I. V. Review of modern recommendations for the diagnosis and treatment of familial Mediterranean fever (periodic illness) // Meditsinskiy alfavit. 2020; 31: 9-15.]
2. Фeдоров Е. С., Салугина С. О., Кузьмина Н. Н. Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь): современный взгляд на проблему // Современная ревматология. 2013; 7 (1): 24-30. [Fedorov E. S., Salugina S. O., Kuzmina N. N. Familial Mediterranean fever (periodic illness): a modern view of the problem // Sovremennaya revmatologiya. 2013; 7 (1): 24-30.]
3. Махнырь Е. Ф. Периодическая болезнь – трудности диагностики // Клиницист. 2008; 3 (1): 50-53. [Makhnyr E. F. Periodic illness – diagnostic difficulties // Klinitsist. 2008; 3 (1): 50-53.]
4. Заяева А. А., Полторак М. С., Кошукова Г. Н. Клинический случай семейной средиземноморской лихорадки // Крымский терапевтический журнал. 2021; 4: 80-85. [Zayaeva A. A., Poltorak M. S., Koshukova G. N. A clinical case of familial Mediterranean fever // Krymskiy terapevticheskiy zhurnal. 2021; 4: 80-85.]
5. Костик М. М., Жогова О. В., Лагунова Н. В., Ивановский С. В. Семейная средиземноморская лихорадка: современные подходы к диагностике и лечению // Вопросы современной педиатрии. 2018; 17 (5): 371-380. [Kostik M. M., Zhogova O. V., Lagunova N. V., Ivanovsky S. V. Familial Mediterranean fever: modern approaches to diagnosis and treatment // Voprosy sovremennoy pediatrii. 2018; 17 (5): 371-380.]
6. Такушевич В. В., ред. Патологическая анатомия: учебное пособие. Минск: Вышэйшая школа; 2011. 640 c. [Takushevich V. V., editor. Pathological anatomy: a textbook. Minsk: Vysheyshaya shkola; 2011. 640 p.]
7. Сайковский Р. С., Садовникова С. В. Семейная средиземноморская лихорадка. Клинический случай // Клиническая практика. 2019; 10 (1): 101-107. [Saykovsky R. S., Sadovnikova S. V. Family Mediterranean fever. A clinical case // Klinicheskaya praktika. 2019; 10 (1): 101-107.]
8. Ekinci R. M. K., Balcı S., Bisgin A., et al. The contribution of diet preference to the disease course in children with familial Mediterranean fever: A cross-sectional study // Reumatologia. 2020; 58 (2): 81-86. DOI: 10.5114/reum.2020.95361
9. Goldstein R. C., Schwabe A. D. Prophylactic colchicine therapy in familial Mediterranean fever: a controlled, double-blind study // Ann Intern Med. 1974; 81 (6): 792-794. DOI: 10.7326/0003-4819-81-6-792.
10. Ahmed M. H., Henawy O. E., ElShennawy E. M., Mahros A. M. Clinical and genetic characterization of familial Mediterranean fever among a cohort of Egyptian patients. Gastroenterology // Prz Gastroenterol. 2022; 17 (3): 240-244. DOI:10.5114/pg.2022.118595.
11. Touitou I. New genetic interpretation of old diseases // Autoimmun Rev. 2012; 12 (1): 5-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2012.07.014.
12. Kazem Y., Zarouk W. A., Hamed K., et al. The effect of anti-inflammatory diet and vitamin D supplementation on the amelioration of the clinical status and cognitive functions of familial Mediterranean fever patients // Kobe J Med Sci. 2021; 66 (5): E159-E165.
13. Knieper A.-M., Klotsche J., Lainka E., et al. Familial Mediterranean fever in children and adolescents: factors for colchicine dosage and predicting parameters for dose increase // Rheumatology (Oxford). 2017; 56 (9): 1597-1606. DOI: 10.1093/rheumatology/kex222.
14. Li D., Tang W., Qiu K., et al. Clinical and genetic analysis of a family with autosomal dominant-familial Mediterranean fever // Zhonghua yi xue yi Chuan xue za zhi [Chinese Journal of Medical Genetics]. 2021; 38 (8): 719-722. DOI: 10.3760/cma.j.cn511374-20200318-00175.
15. Livneh A., Langevitz P., Zemer D., et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever // Arthritis Rheum. 1997; 40 (10): 1879-1885.
16. Skendros P., Papagoras Ch., Mitroulis I., Ritis K. Autoinflammation: Lessons from the study of familial Mediterranean fever // J Autoimmun. 2019; 104. 102305. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaut.2019.102305.
17. Tufan A., Lachmann H. Familial Mediterranean fever, from pathogenesis to treatment: a contemporary review // Turk J Med Sci. 2020; 50 (S1-2): 1591-1610. DOI 10.3906/sag-2008-11
18. Yenokyan G., Armenian H.K. Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design // Am J Epidemiol. 2012; 175(10): 1054-1061. DOI: 10.1093/aje/kwr460.
19. Zemer D., Pras M., Sohar E., et al. Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever // N Engl J Med. 1986; 314 (16): 1001-1005. DOI: 10.1056/NEJM19860417314160.

Г. Р. Бикбавова¹, ORCID: 0000-0001-9252-9152, galiya1976@mail.ru
В. А. Ахмедов¹, ORCID: 0000-0002-7603-8481, v_akhmedov@mail.ru
Т. В. Третьякова², ORCID: 0000-0002-2663-0102, strekozaomsk@mail.ru
Т. Ю. Панова², ORCID: 0000-0002-0300-3528, tanyapanova81@mail.ru

¹ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Омский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 644037, Россия, Омск, ул. Петра Некрасова, 5
² Бюджетное учреждение здравоохранения Омской области Областная клиническая больница; 644111, Россия, Омск, ул. Березовая, 3

Сведения об авторах:

Бикбавова Галия Равильевна, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии, эндокринологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Омский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 644037, Россия, Омск, ул. Петра Некрасова, 5; galiya1976@mail.ru

Ахмедов Вадим Адильевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медицинской реабилитации дополнительного профессионального образования Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Омский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 644037, Россия, Омск, ул. Петра Некрасова, 5; v_akhmedov@mail.ru

Третьякова Татьяна Валентиновна, заведующая отделением гастроэнтерологии Бюджетного учреждения здравоохранения Омской области Областная клиническая больница; 644111, Россия, Омск, ул. Березовая, 3; strekozaomsk@mail.ru

Панова Татьяна Юрьевна, врач отделения гастроэнтерологии Бюджетного учреждения здравоохранения Омской области Областная клиническая больница; 644111, Россия, Омск, ул. Березовая, 3; tanyapanova81@mail.ru

Information about the authors:

Galiya R. Bikbavova, MD, Associate professor of the Department of Hospital Therapy, Endocrinology at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 5 Petr Nekrasov str., Omsk, 644037, Russia; galiya1976@mail.ru

Vadim A. Akhmedov, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Medical Rehabilitation of the Faculty of Additional Professional Education at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 5 Petr Nekrasov str., Omsk, 644037, Russia; v_akhmedov@mail.ru

Tatyana V. Tretyakova, Head of the Department of Gastroenterology at the Budgetary healthcare institution of the Omsk region Regional Clinical Hospital; 3 Berezovaya str., Omsk, 644111, Russia; strekozaomsk@mail.ru

Tatyana Yu. Panova, doctor of the Department of Gastroenterology at the Budgetary healthcare institution of the Omsk region Regional Clinical Hospital; 3 Berezovaya str., Omsk, 644111, Russia; tanyapanova81@mail.ru

Семейная средиземноморская лихорадка: вопросы диагностики и лечения/ Г. Р. Бикбавова, В. А. Ахмедов, Т. В. Третьякова, Т. Ю. Панова
Для цитирования: Бикбавова Г. Р., Ахмедов В. А., Третьякова Т. В., Панова Т. Ю. Семейная средиземноморская лихорадка: вопросы диагностики и лечения // Лечащий Врач. 2023; 6 (26): 101-104. DOI: 10.51793/OS.2023.26.6.015
Теги: ген MEFV, мутация, острая абдоминальная боль, осложнения, качество жизни