Опыт применения препаратов аутомикрофлоры кишечника у пациентов с функциональными нарушениями в комплексной терапии вульгарного псориаза

Резюме. В исследовании оценивалась эффективность применения препаратов аутомикрофлоры кишечника в комплексной терапии пациентов с вульгарным псориазом. В нем приняли участие 80 пациентов с вульгарным псориазом в стадии прогрессирования (средний возраст – 40,5 ± 6,6 года) и 40 дерматологически здоровых лиц. Наличие и степень выраженности основных гастроэнтерологических симптомов определяли с помощью опросника GSRS, оценку качества жизни проводили по результатам дерматологического опросника DLQI, а степень выраженности псориаза – с помощью индекса PASI. Основную группу больных вульгарным псориазом разделили на две в зависимости от проводимого лечения: первая группа получала стандартную терапию псориаза, вторая – комбинированное лечение, включающее стандартную терапию, коррекцию микроэлементного статуса и препараты аутомикрофлоры кишечника. Результаты исследования представлены в виде M ± SD. Производилась статистическая обработка данных, результаты считались достоверными при р < 0,05. Среднее значение индекса PASI у пациентов основной группы составило 48,88 ± 9,27 балла, по опроснику DLQI – 19,48 ± 6,25 балла. По данным анкетирования GSRS установлены высокая распространенность и степень выраженности основных гастроэнтерологических синдромов в группе больных вульгарным псориазом, статистически значимые из них – болевой, диспептический и констипационный (р < 0,05). После комплексного лечения, включающего стандартную терапию вульгарного псориаза, коррекцию микроэлементного статуса и пероральный прием препаратов аутомикрофлоры кишечника, отмечалась положительная динамика в виде уменьшения распространенности и степени выраженности основных гастроэнтерологических синдромов, снижения индекса PASI (9,55 ± 4,00 балла) и улучшения качества жизни DLQI (8,40 ± 5,24 балла) по сравнению с группой пациентов, получающих стандартную терапию, где индекс PASI после лечения – 47,42 ± 11,22 балла, дерматологический индекс качества жизни DLQI – 15,87 ± 3,84 балла. Применение препаратов аутомикрофлоры имеет высокую эффективность и может использоваться в лечении не только гастроэнтерологических заболеваний, но и в комплексной терапии вульгарного псориаза.

Широкая распространенность и рост тяжелых, требующих стационарного лечения, инвалидизирующих форм псориаза определяют актуальность данной темы. Псориатическая болезнь представляет собой не только медицинскую, но и социальную проб-лему, поскольку патологические изменения на коже в значительной степени влияют на качество жизни пациентов, снижают самооценку, приводят к психической дезадаптации и затрудняют различного рода коммуникации [1-3]. К настоящему времени имеется большой арсенал средств наружной и системной терапии, а также различные методики лечения псориаза, которые либо являются дорогостоящими и плохо переносятся пациентами, либо обладают недостаточной эффективностью, что в том и в другом случае не приносит желаемого облегчения и оказывает негативное влияние на психоэмоциональное состояние, а соответственно, и на течение самого заболевания у пациентов с вульгарным псориазом [4, 5].

Поиск новых способов лечения основан на выявлении дополнительных звеньев этиопатогенеза псориаза, которое позволило бы снизить риск развития коморбидных состояний, уменьшить частоту рецидивов заболевания, а также улучшить настрой пациентов на лечение и, как следствие, качество их жизни [6]. Одним из таких направлений является изучение состава и функции микробиоты кишечника, а ее нарушения рассматриваются как пусковой момент развития различных заболеваний, в частности иммуноопосредованных [7-11]. На сегодняшний день не вызывает сомнений наличие связи кожных заболеваний и патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), одним из механизмов которого является повышение проницаемости кишечной стенки, синдром эндогенной интоксикации, что также может быть связано с избыточным бактериальным ростом и нарушением микробного взаимодействия в кишечнике [12, 13]. Схожие патогенетические механизмы развития функциональных нарушений со стороны ЖКТ и псориаза требуют поиска новых подходов к лечению посредством восстановления дисбиотических изменений бактериального сообщества [14].

Целью данной работы было оценить эффективность применения препаратов аутомикрофлоры кишечника в комплексной терапии у пациентов с вульгарным псориазом.

Методы исследования

На базе университетской многопрофильной клиники при Тюменском ГМУ было обследовано 80 больных с вульгарным псориазом в стадии прогрессирования, в возрасте 40,5 ± 6,6 года. Длительность течения основного заболевания – 10,2 ± 4,5 лет, при этом количество обострений в среднем составило 2,29 ± 1,2 в год. Кроме того, в исследовании приняли участие дерматологически здоровые лица (n = 40), по полу и возрасту сопоставимые с группой больных вульгарным псориазом. Наличие и степень выраженности гастроэнтерологических симптомов оценивали с помощью русскоязычной версии опросника GSRS, состоящего из 15 вопросов, направленных на выявление синдрома абдоминальных болей, диарейного и констипационного синдромов, диспептического и рефлюкс-синдрома. Выраженность симптомов оценивалась по шкале от «не беспокоит» (0 баллов) до «беспокоит очень сильно» (6 баллов). При псориазе в качестве оценочного критерия достижения эффективности до и после проведенного лечения определяли индекс PASI. Для объективной оценки качества жизни пациентов с вульгарным псориазом применяли дерматологический опросник DLQI, состоящий из 10 вопросов с возможностью выбора ответа от «совсем не беспокоит» – 0 баллов до «очень сильно» – 3 балла. Степень влияния заболевания находится в прямой зависимости от суммарного количества баллов.

На втором этапе исследования больных вульгарным псориазом (n = 80) разделили на две группы в зависимости от проводимого лечения: пациенты I группы (n = 40) получали стандартную терапию при данном диагнозе, II груп-па – комбинированное лечение, включающее стандартную терапию, коррекцию микроэлементного и витаминного статусов и препараты аутомикрофлоры кишечника. Изготовление биомассы аутоштаммов с родственной антигенной структурой клеткам кишечника пациента для перорального приема осуществлялось на базе лаборатории университетской многопрофильной клиники при Тюменском ГМУ [15]. Результаты исследования представлены в виде M ± SD. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы IBM SPSS Statistics (версия 26), достоверность результатов при сравнении показателей исследуемых групп учитывалась при р < 0,05.

Результаты исследования

Все пациенты имели достаточно распространенный псориатический процесс, индекс PASI в среднем составил 48,88 ± 9,27 балла. По результатам дерматологического опросника DLQI закономерно, с учетом длительного стажа заболевания, были получены высокие показатели – 19,48 ± 6,25 балла, что соответствовало «очень сильному влиянию» на качество жизни. Частота клинических проявлений и степень выраженности основных гастроэнтерологических синдромов у больных вульгарным псориазом по результатам опросника GPRS оказалась значительной по сравнению с группой контроля (табл. 1). По результатам исследования установлено, что болевой абдоминальный синдром встречается больше чем у половины пациентов с вульгарным псориазом (57,5%), имеет достаточно интенсивный (2,4 ± 1,76 балла) и чаще неспецифический характер, что подтверждает большинство исследований [16]. Статистически значимые различия с группой контроля были отмечены по болевому, диспептическому и констипационному синдромам (р > 0,05).

После комбинированного лечения была проведена сравнительная характеристика наличия и степени выраженности основных гастроэнтерологических синдромов у пациентов II группы, наиболее значимые различия наблюдались по всем гастроэнтерологическим синдромам кроме констипационного (табл. 1).

Учитывая, что оценка того или иного гастроэнтерологического синдрома проводилась пациентами самостоятельно при заполнении опросника GSRS, низкие показатели степени влияния диарейного (1,8 ± 1,08 балла) и констипационного (1,4 ± 1,03 балла) синдромов у пациентов с псориазом говорят о том, что симптоматика со стороны ЖКТ беспокоит их меньше по сравнению с патологическими изменениями кожных покровов, несмотря на высокую частоту их встречаемости – 22,5% и 42,5% соответственно. В то время как здоровые участники из контрольной группы при относительно низкой распространенности диарейного (5,0%) и констипационного (25,0%) синдромов указывают на значительную степень их влияния на качество жизни, 2,5 ± 0,71 и 1,6 ± 0,96 балла соответственно.

После комплексного лечения, включающего стандартную терапию вуль­гарного псориаза, коррекцию микроэлементного статуса и пероральный прием препаратов аутомикрофлоры кишечника, наблюдалась положительная динамика степени выраженности основных гастроэнтерологических синдромов (рис.).

Восполнение микроэлементного и витаминного дефицита у пациентов с вульгарным псориазом проводилось согласно результатам полученных биохимических исследований препаратами цинка, селена, марганца, железа, а также ретинола, токоферола и 25-ОН гидроксикальциферола [17]. По результатам опросника GSRS было установлено уменьшение выраженности симптомов со стороны органов ЖКТ, кроме констипационного (1,4 ± 1,03 и 1,8 ± 1,15 балла), что, вероятно, связано с нежелательным эффектом от перорального приема препаратов железа.

Важным результатом проведенного комбинированного лечения у пациентов II группы стало не только уменьшение распространенности и степени выраженности основных гастроэнтерологических синдромов, но и положительная динамика в виде уменьшения псориатических изменений кожных покровов и снижения индекса PASI до и после проведенного лечения (48,58 ± 10,22 и 9,55 ± 4,00 соответственно). Кроме того, качество жизни больных вульгарным псориазом по результатам дерматологического опросника DLQI после комплексного лечения, включающего препараты аутомикрофлоры кишечника, значительно улучшилось (8,40 ± 5,24 балла), тогда как до лечения оно составляло 19,47 ± 5,86 балла (табл. 2). Качество жизни пациентов с вульгарным псориазом имеет многофакторный характер, а его улучшение зависит не только от положительной динамики течения основного заболевания, но и от переносимости и эффективности проводимого лечения.

Статистически незначимое снижение показателей индекса PASI у пациентов I группы (49,16 ± 9,58 и 47,42 ± 11,22 балла), получающих стандартную терапию, и сохранение показателей опросника качества жизни в пределах «очень сильного влияния» (19,32 ± 6,55 и 15,87 ± 3,84 балла) демонстрируют низкую эффективность моноподхода к лечению вульгарного псориаза.

Заключение

Клинические проявления со стороны ЖКТ на фоне псориаза объясняются каскадом патологических процессов, связанных в том числе с дисбиозом кишечника [12, 17]. В связи с чем оправдано применение препаратов, направленных на восстановление кишечной микрофлоры не только при гастроэнтерологических заболеваниях, а также при дерматологических патологиях, в частности при вульгарном псориазе. Важно, что препараты аутомикро-флоры, полученные путем выделения и культивирования собственных бактерий из кишечного содержимого, имеют большую клиническую эффективность в связи с их гетерологичностью [18-20]. Оценка количественного и качественного состава кишечного микробного сообщества может стать одним из этапов диагностики псориаза, а препараты аутомикрофлоры кишечника могут рассматриваться в качестве звена комплексной терапии пациентов с вульгарным псориазом.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. Баткаева Н. В., Баткаев Э. А., Гитинова М. М. Сравнительная оценка дерматологического индекса качества жизни у больных хроническими воспалительными дерматозами // РМЖ. 2018; 8 (II): 68-71. [Bakaeva N. V., Batkaev E. A., Gitinova M. M. Comparative evaluation of the dermatological index of quality of life in patients with chronic inflammatory dermatoses // RMJ. 2018; 8 (II): 68-71. (In Russ.)]
2. Летяева О. И., Чванова К. В. Качество жизни больных псориазом при коморбидных состояниях // Южно-Уральский медицинский журнал. 2017; 1: 17-26. [Letyaeva O. I., Chvanova K. V. Quality of life of patients with psoriasis in comorbid conditions // Yuzhno-Uralskii medicinskii zhurnal. 2017; 1: 17-26. (In Russ.)]
3. Пашинян А. Г., Дворников А. С., Донцова. Оценка качества жизни больных псориазом: обзор современных исследований // Лечебное дело. 2019; 2: 32-35. DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12109. [Pashinyan A. G., Dvornikov A. S., Dontsova. Assessment of the quality of life of patients with psoriasis: a review of current research // Lechebnoe delo. 2019; 2: 32-35. DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12109. (In Russ.)]
4. Олисова О. Ю., Гаранян Л. Г. Эпидемиология, этиопатогенез и коморбидность при псориазе – новые факты // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2017; 20 (4): 214-219. DOI: 10.18821/1560-9588-2017-20-4-214-219. [Olisova O. Yu., Garanyan L. G. Epidemiology, etiopathogenesis and comorbidity in psoriasis – new facts // Rossiiskii zhurnal kozhnykh i venericheskikh boleznei. 2017; 20 (4): 214-219. DOI: 10.18821/1560-9588-2017-20-4-214-219. (In Russ.)]
5. Прохоров Д. В., Нгема М. В., Винцерская Г. А. и др. Качество жизни пациентов с тяжелым течением псориаза, получавших комбинированное стационарное лечение (ПУВА-терапия и метотрексат) // Крымский терапевтический журнал. 2020; 1: 78-81. [Prokhorov D. V., Ngema M. V., Vintserskaya G. A., etc. The quality of life of patients with severe psoriasis who received combined inpatient treatment (PUVA therapy and methotrexate) // Krymskii terapevticheskii zhurnal. 2020; 1: 78-81. (In Russ.)]
6. Притуло О. А., Рычкова И. В. Новая эра в терапии псориаза // Таврический медико-биологический вестник. 2017; 20 (2): 227-236. [Pritulo O. A., Rychkova I. V. A new era in the therapy of psoriasis // Tavricheskii mediko-biologicheskii vestnik. 2017; 20 (2): 227-236. (In Russ.)]
7. Eppinga H., Konstantinov S. R., Peppelenbosch M. P., et al. The microbiome and psoriatic arthritis // Curr Rheumatol Rep. 2014; 3 (16): 407. DOI: 10.1007/s11926-013-0407-2.
8. Ghaisas S., Maher J., Kanthasamy A. Gut microbiome in health and disease: Linking the microbiome-gut-brain axis and environmental factors in the pathogenesis of systemic and neurodegenerative diseases // Pharmacol Ther. 2016; 158: 52-62. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2015.11.012.
9. Карпеева Ю. С., Новикова В. П., Хавкин А. И. и др. Микробиота и болезни человека: возможности диетической коррекции // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020; 65 (5): 116-125. DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-5-116-125. [Karpeeva Yu. S., Novikova V. P., Khavkin A. I., et al. Microbiota and human diseases: possibilities of dietary correction // Rossiiskii vestnik perinatologii i pediatrii. 2020; 65 (5): 116-125. DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-5-116-125. (In Russ.)]
10. Лила А. М., Галушко Е. А., Гордеев А. В. и др. Роль микробиома в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний (дискуссионные вопросы) // Современная ревматология. 2021; 15 (1): 15-19. DOI: 10.14412/1996-7012-2021-1-15-19. [Lila A. M., Galushko E. A., Gordeev A. V. and others. The role of the microbiome in the pathogenesis of immuno-inflammatory diseases (debatable issues) // Sovremennaya revmatologiya. 2021; 15 (1): 15-19. DOI: 10.14412/1996-7012-2021-1-15-19. (In Russ.)]
11. Николаева А. А., Шишкин А. Н. Особенности микробиоты кишечника при псориазе и псориатическом артрите // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. 2021; 16 (2): 457-463. [Nikolaeva A. A., Shishkin A. N. Features of the intestinal microbiota in psoriasis and psoriatic arthritis// Zdorovie – osnova chelovecheskogo potenciala: problemy i puti ikh resheniya. 2021; 16 (2): 457-463. (In Russ.)]
12. Гончаров А. А., Долгих О. В. Иммунологические и генетические особенности патогенетической ассоциации псориаза и дисбиоза толстого кишечника // Инфекция и иммунитет. 2021; 11 (2): 237-248. DOI: 10.15789/2220-7619-IAG-1277. [Goncharov A. A., Dolgikh O. V. Immunological and genetic features of the pathogenetic association of psoriasis and dysbiosis of the large intestine // Infektsiya i immunitet. 2021; 11 (2): 237-248. DOI: 10.15789/2220-7619-IAG-1277. (In Russ.)]
13. Круглова Л. С., Львов А. Н., Каграманова А. В. и др. Псориаз и воспалительные заболевания кишечника: пути патогенеза и вопросы выбора генно-инженерных препаратов (обзор литературы) // Альманах клинической медицины. 2019; 47 (6): 568-578. DOI: 10.18786/2072-0505-2019-47-062. [Kruglova L. S., Lvov A. N., Kagramanova A. V., et al. Psoriasis and inflammatory bowel diseases: pathogenesis and selection of genetically engineered drugs (literature review) // Almanakh klinicheskoi meditsiny. 2019; 47 (6): 568-578. DOI: 10.18786/2072-05-2019-47-062. (In Russ.)]
14. Стуров Н. В., Попов С. В., Жуков В. А. Современные подходы к коррекции микробиоты кишечника // Медицинский совет. 2021; (4): 136-143. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-4-136-143. [Sturov N. V., Popov S. V., Zhukov V. A. Modern approaches to correction of intestinal microbiota // Meditsinkii sovet. 2021; (4): 136-143. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-4-136-143. (In Russ.)]
15. Патент 2320355 Российская Федерация, МПК А61К 35/74, C12N 1/20, C12R 1/225. Способ получения биомассы аутоштамма лактобактерий жидкой «Лакти» / Л. Е. Черных; заявитель и патентообладатель Черных Л. Е. № 2006122146/13; заявл. 20.06.2006; опубл. 27.03.2008, Бюл. № 9. 5 с. [Patent 2320355 Russian Federation, IPC A61K 35/74, C12N 1/20, C12R 1/225. Method for obtaining biomass of lactobacillus autostamma liquid «Lacti» / L. E. Chernykh; applicant and patent holder Chernykh L. E. No. 2006122146/13; application 20.06.2006; publ. 27.03.2008, Bul. No. 9. p. 5. (In Russ.)]
16. Нестеров А. С., Гумаюнова Н. Г., Потатуркина-Нестерова Н. И. и др. Патогенетически значимые изменения толстокишечной микрофлоры при псориазе // Ульяновский медико-биологический журнал. 2016; 1: 80-87. [Nesterov A. S., Gumayunova N. G., Potaturkina-Nesterova N. I., et al. Pathogenetically significant changes in the colonic microflora in psoriasis // Ulyanovskii mediko-biologicheskii zhurnal. 2016; 1: 80-87. (In Russ.)]
17. Гурбо О. П., Фролова О. И., Ковкова Г. Ю. и др. Влияние препаратов аутомикрофлоры и состояние микроэлементного статуса на течение псориаза у пациентов с функциональными нарушениями кишечника // Медицинская наука и образование Урала. 2022; 2 (110): 12-15. DOI: 10.36361/18148999_2022_23_2_12. [Gurbo O. P., Frolova O. I., Kovkova G. Yu., et al. The effect of automicroflora preparations and the state of trace element status on the course of psoriasis in patients with functional bowel disorders/ / Meditsinskaya nauka i obrazovanie Urala. 2022; 2 (110): 12-15. DOI: 10.36361/18148999_2022_23_2_12. (In Russ.)]
18. Бакулина Н. В., Тихонов С. В., Ермоленко Е. И. и др. Использование пробиотических и аутопробиотических Enterococcus faecium в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. 2022; 14 (1): 77-88. DOI: 10.17816/mechnikov104795. [Bakulina N. V., Tikhonov S. V., Ermolenko E. I., et al. The use of E. faecium probiotic and autoprobiotic in patients with type 2 diabetes mellitus// Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta im. I. I. Mechnikova. 2022; 14 (1): 77-88. DOI: 10.17816/mechnikov104795. (In Russ.)]
19. Чичерин И. Ю., Погорельский И. П., Лундовских И. А. и др. Аутопробиотикотерапия // Журнал инфектологии. 2013; 5 (4): 43-54. [Chicherin I. Yu., Pogorelsky I. P., Lundovskikh I. A. and others. Autoprobiotic therapy // Zhurnal Infectologii. 2013; 5 (4): 43-54. (In Russ.)]
20. Хрянин А. А., Осипенко М. Ф., Немчанинова О. Б. и др. Стратегии восстановления слизистого барьера кишечника // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021; 190 (6): 88-95. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-190-6-88-95. [Khryanin A. A., Osipenko M. F., Nemchaninova O. B., etc. Strategies for restoring the intestinal mucosal barrier // Eksperi-mentalnaya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2021; 190 (6): 88-95. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-190-6-88-95. (In Russ.)]

О. П. Гурбо, ORCID: 0000-0002-8078-1761, ribka.olga@bk.ru
О. И. Фролова, ORCID: 0000-0002-5453-0969, frolovaoi@tyumsmu.ru
С. Л. Матусевич, ORCID: 0009-0005-1517-5764, slvovich72@yandex.ru

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Тюменский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 625023, Россия, Тюмень, ул. Одесская, 54

Сведения об авторах:

Гурбо Ольга Петровна, дерматовенеролог, аспирант кафедры респираторной медицины с курсом рентгенологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Тюменский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 625023, Россия, Тюмень, ул. Одесская, 54; ribka.olga@bk.ru

Фролова Ольга Игоревна, д. м. н., профессор кафедры респираторной медицины с курсом рентгенологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Тюменский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 625023, Россия, Тюмень, ул. Одесская, 54; frolovaoi@tyumsmu.ru

Матусевич Сергей Львович, д.м.н., доцент, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Тюменский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; 625023, Россия, Тюмень, ул. Одесская, 54; slvovich72@yandex.ru

Information about the authors:

Olga P. Gurbo, dermatovenereologist, PhD student of the Department of Respiratory Medicine with a course of radiology at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Tyumen State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 54 Odesskaya str., Tyumen, 625023, Russia; ribka.olga@bk.ru

Olga I. Frolova, Dr. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Respiratory Medicine with a course of radiology at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Tyumen State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 54 Odesskaya str., Tyumen, 625023, Russia; frolovaoi@tyumsmu.ru

Sergey L. Matusevich, Dr. of Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Dermatovenerology and Cosmetology at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Tyumen State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 54 Odesskaya str., Tyumen, 625023, Russia; slvovich72@yandex.ru

Опыт применения препаратов аутомикрофлоры кишечника у пациентов с функциональными нарушениями в комплексной терапии вульгарного псориаза/ О. П. Гурбо, О. И. Фролова, С. Л. Матусевич
Для цитирования: Гурбо О. П., Фролова О. И., Матусевич С. Л. Опыт применения препаратов аутомикрофлоры кишечника у пациентов с функциональными нарушениями в комплексной терапии вульгарного псориаза // Лечащий Врач. 2023; 5 (26): 12-16. DOI: 10.51793/OS.2023.26.5.002
Теги: кожа, дерматоз, воспаление, гастроэнтерологические симптомы