Иммуноглобулин А-нефропатия: современный взгляд на проблему и возможности терапии

В представленном обзоре обсуждаются механизмы развития, вопросы диагностики и возможности терапии иммуноглобулин А-нефропатии (IgA-нефропатия). IgA-нефропатия представляет собой иммунокомплексное поражение клубочков, характеризующееся преимущественным отл




Immunoglobulin A-nephropathy: modern view of the problem and treatment options / I. T. Murkamilov*, **, 1, I. S. Sabirov**, V. V. Fomin***, Zh. A. Murkamilova** / * I.K. Akhunbaev Kyrgyz state medical academy, Bishkek, Kyrgyzstan / ** Kyrgyz-Russian Slavic University named after the first President of Russia B. N. Yeltsin, Bishkek, Kyrgyzstan / *** N. I. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia

Abstract. The presented review discusses the mechanisms of development, the issues of diagnosis and the possibility of therapy for IgA-nephropathy. IgA-nephropathy is an immunocomplex lesion of the glomeruli, characterized by the predominant deposition of immunoglobulin A in the mesangia. IgA-nephropathy meets all the criteria of an immune-inflammatory disease and is a common type of chronic glomerulonephritis in all countries of the world. Changes in the molecular structure of IgA, disturbances in the processes of its glycosylation and polymerization, as well as the deposition of polymeric IgAl in the glomerular mesangium underlie the pathogenesis of the disease. There are primary, secondary, sporadic and familial forms of IgA-nephropathy. According to the clinical course, the classical, asymptomatic and atypical variants of the course of IgA-nephropathy are distinguished. Clinical manifestations of IgA-nephropathy consist of macro- or microhematuria, proteinuria and arterial hypertension. The final diagnosis is made with nephrobiopsy. Differential diagnosis is made between urolithiasis, renal tumor, secondary nephropathy, Alport syndrome, disease of thin basement membranes. In the treatment of IgA-nephropathy, blockers of the renin-angiotensin-aldosterone system are used; a positive effect of tonsillectomy is possible. Glucocorticoids and cytostatics are recommended for nephrotic proteinuria, rapid disease progression, or signs of renal activity on morphological examination. The prognosis is good, although approximately 40% of patients develop dialysis-dependent end-stage renal disease after 15 to 20 years.

Резюме. В представленном обзоре обсуждаются механизмы развития, вопросы диагностики и возможности терапии иммуноглобулин А-нефропатии (IgA-нефропатия). IgA-нефропатия представляет собой иммунокомплексное поражение клубочков, характеризующееся преимущественным отложением в мезангии иммуноглобулина А. IgA-нефропатия отвечает всем критериям иммуновоспалительного заболевания и является распространенным типом хронических гломерулонефритов во всех странах мира. Изменения молекулярной структуры IgA, нарушения процессов его гликозилирования и полимеризации, а также депонирование полимерного IgAl в мезангии клубочков лежат в основе патогенеза заболевания. Различают первичные, вторичные, спорадические и семейные формы IgA-нефропатии. По клиническому течению выделяют классический, бессимптомный и атипичный варианты течения IgA-нефропатии. Клинические проявления IgA-нефропатии складываются из макро- или микрогематурии, протеинурии и артериальной гипертензии. Окончательный диагноз устанавливается с помощью нефробиопсии. Дифференциальный диагноз проводится между мочекаменной болезнью, опухолью почек, вторичной нефропатией, синдромом Альпорта, болезнью тонких базальных мембран. В лечении IgA-нефропатии используются блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, возможен положительный эффект тонзиллэктомии. Глюкокортикоиды и цитостатики рекомендуются при нефротической протеинурии, быстром прогрессировании заболевания или признаках активности почечного процесса при морфологическом исследовании. Прогноз благоприятен, хотя примерно у 40% пациентов через 15–20 лет наступает диализ-зависимая терминальная почечная недостаточность.

 

Иммуноглобулин А-нефропатия – это иммунокомплексный гломерулонефрит с преимущественным отложением в мезангии иммуноглобулина А (IgA) и развитием мезангиальной пролиферации [1]. Большой вклад в исследование проблем IgA-нефропатии внесли J. Berger и N. Hinglais, которые в 1968 г. впервые упомянули это заболевание в публикации под названием «Межкапиллярные отложения IgA-IgG» («Intercapillary Deposits of IgA-IgG») [2]. Характерным для всех случаев было отложение иммуноглобулинов А и G (IgA и IgG) в мезангии клубочков, а также гематурия [2]. В трудах И. Е. Тареевой подчеркивается, что IgA-нефропатия – самый частый морфологический тип гломерулонефрита, отвечающий всем критериям гломерулонефрита как иммуновоспалительного заболевания [3]. IgA-нефропатия характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток, расширением мезангия, отложением иммунных комплексов (содержащих IgA и IgG) в мезангии и под эндотелием [1, 3]. Очевидно, что термин «IgA-нефропатия» используют для обозначения отдельной формы гломерулопатии, морфологическим вариантом которой является мезангиопролиферативный гломерулонефрит [1]. В наши дни в периодических изданиях IgA-нефропатия часто упоминается как болезнь Берже, синфарингитная гематурия [4]. IgA-нефропатия относится к мезангиопролиферативным гломерулонефритам [1]. По многочисленным сведениям IgA-нефропатия – это самая распространенная морфологическая форма среди первичных гломерулонефритов [1, 3, 4].

Эпидемиология

Согласно положениям клинических рекомендаций Научного общества нефрологов России (НОНР) IgA-нефропатия может начинаться в любом возрасте, тем не менее пик заболеваемости приходится на второе и третье десятилетия жизни [1]. В публикации K. T. Woo и соавт. (2019) отмечено, что в структуре первичных гломерулонефритов в 20 странах мира ведущее место занимает IgA-нефропатия [5]. Как и при других формах гломерулонефритов, IgA-нефропатией чаще страдают лица мужского пола [1, 3]. В целом по данным нефробиопсий IgA-нефропатия выявляется в 40% случаев [4]. По современным данным IgA-нефропатия может проявляться в спорадической или семейной форме [6]. Ранее было показано, что распространенность IgA-нефропатии в европейских странах и США составляет от 10% до 20%, тогда как в странах Азии частота обнаружения доходит до 40–45% [1]. Как показано на рис., высокие показатели распространенности IgA-нефропатии наблюдаются в Австралии, Японии и на Филиппинах, при этом сравнительно низкая распространенность заболевания регистрируется в Сингапуре, США и Индии [7].

Распространенность IgA-нефропатии в некоторых странах мира, %

По результатам исследования В. А. Добронравова и соавт. в российской популяции IgA-нефропатия также является наиболее распространенной гломерулопатией с выраженными клинико-морфологическими проявлениями болезни на момент диагностики и неблагоприятным прогнозом [8]. Отдельно следует отметить, что по данным регистров нефробиопсии IgA-нефропатия в 50% (13–60%) случаев рецидивирует в трансплантированной почке [9]. По последним сведениям через 20 лет после подтвержденного нефробиопсией диагноза IgA-нефропатия у 40% пациентов может привести к развитию терминальной стадии заболевания почек [6]. Кроме того, распространенность IgA-нефропатии варьирует в зависимости от географического региона, причем среди людей белой расы встречаемость заболевания выше, чем черной [4].

Предрасполагающие факторы и патогенез

Инфекции верхних и нижних дыхательных путей, гастроэнтериты инфекционной природы, вакцинация, ультрафиолетовое облучение рассматриваются в качестве провоцирующего фактора IgA-нефропатии [1]. Некоторые формы системных заболеваний сопровождаются возникновением вторичной формы IgA-нефропатии. По данным А. Ю. Николаева и соавт. (2018) IgA-нефропатия в семьях носителей патологических генов и лиц с синдромом Альпорта встречается чаще и быстрее прогрессирует [10]. В литературе описан случай быстропрогрессирующей IgA-нефропатии, сопровождающейся обострением болезни Крона. У 18-летнего пациента, страдающего болезнью Крона и перенесшего гемиколэктомию, за четыре месяца до направления в нефрологическую клинику возникла диарея. При обследовании было установлено наличие протеинурии и микрогематурии с быстрым ухудшением функции почек [11]. Результат нефробиопсии показал картину IgA-нефропатии, после назначения пульс-терапии метилпреднизолоном с последующим переходом на прием его в высокой дозировке, а также пероральных цитостатиков функция почек у пациента восстановилась, а желудочно-кишечные симптомы были купированы [11]. Развитие IgA-нефропатии на фоне длительной терапии биологическим агентом – ингибитором фактора некроза опухоли-альфа (адалимумаб) у 39-летней пациентки, страдающей болезнью Крона, было описано A. K. Singh и его коллегами [12]. В ретроспективном исследовании N. Champtiaux и соавт. (2020) среди пациентов в основном мужского пола, страдающих анкилозирующим спондилитом и IgA-нефропатией, в 90% случаев выявлялся B27 аллель человеческого лейкоцитарного антигена (Human Leukocyte Antigens – HLA) [13]. У лиц с анкилозирующим спондилитом IgA-нефропатия приобретает быстропрогрессирующий характер, авторы утверждают, что это связано с отсутствием значимой эффективности ингибиторов фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [13]. Заслуживают отдельного внимания результаты недавнего сообщения о случае семейной средиземноморской лихорадки и IgA-нефропатии [14]. У 24-летнего мужчины с установленным 9 лет назад клиническим диагнозом «семейная средиземноморская лихорадка» отмечалась макрогематурия и острое повреждение почек, а при нефробиопсии выявлялась картина IgA-нефропатии [14]. Анализ гена MEFV обнаружил мутацию M694V. Как отмечают исследователи, терапия глюкокортикоидами дала положительный эффект в виде снижения протеинурии и прироста скорости клубочковой фильтрации [14].

Как подчеркивают российские и зарубежные исследователи, предрасположенность к IgA-нефропатии объясняется носительством определенных локусов системы HLA. В настоящее время обсуждаются три локуса с самым сильным сигналом в области главного комплекса гистосовместимости (Мajor Нistocompatibility Сomplex – МНС): HLA DQB1/DQA1/DRB1, вовлеченные в процесс продукции антигена [4, 9]. Для семейных форм IgA-нефропатии были выделены следующие локусы МНС: 6q22–23 (IGAN1), 4q26–31 (IGAN2) и 17q12–22 (IGAN3) [1]. В недавнем сообщении D. Fu и соавт. (2020) был идентифицирован ген ST6GAL1 как фактор восприимчивости к нефропатии, обусловленный депозитами IgA [15]. Показано, что полиморфизм гена ST6GAL1 связан с чувствительностью к IgA-нефропатии и клиническим исходом в популяции пациентов с установленной нефробиопсией IgA-нефропатией [15]. F. Sallustio и соавт. отмечают, что при семейной форме IgA-нефропатии примерно 66% бессимптомных родственников имеют иммунологические дефекты в виде аномальной спонтанной продукции IgA из мононуклеарных клеток периферической крови, а также повышенные уровни IgA и IgA1 в сыворотке крови [6]. Предполагается, что при IgA-нефропатии наблюдается активация янус-киназы, которая представляет собой семейство внутриклеточных нерецепторных тирозинкиназ, передающих цитокин-опосредованные сигналы через путь JAK-STAT (Janus kinase/signal transducers and activators of transcription) [16]. Так как дефицит галактозы IgA1 (Gd-IgA1) играет решающую роль в развитии IgA-нефропатии, рядом исследований показана роль активации иммунной системы посредством TLR9 (Toll-like receptor 9) в развитии дефицита галактозы [17]. Провоспалительный цитокин – интерлейкин-6 усиливает синтез Gd-IgA1 при IgA-нефропатии [17]. В экспериментальном исследовании показано, что активация TLR9 усиливает продукцию нефритогенного IgA, а также регулирующего пролиферацию лиганда А (APRIL) и интерлейкина-6 в спленоцитах мышей ddY и в IgA1-секретирующих клетках человека [17]. Авторы сделали вывод о том, что активация TLR9 усиливает синтез аберрантно гликозилированного IgA, что на мышиной модели IgA-нефропатии дополнительно усиливает повреждение почек [17]. Следовательно, APRIL и интерлейкин-6 синергически, а также независимо усиливают синтез Gd-IgA1 [17]. Предыдущие исследования показали, что уровень Gd-IgA1 в сыворотке крови повышен у пациентов с IgA-нефропатией, что диктует необходимость измерения уровня Gd-IgA1 [18]. В клинической практике оценка концентрации Gd-IgA1 в сыворотке крови может быть полезным диагностическим тестом и может служить предиктором почечных исходов при IgA-нефропатии [19]. В другом исследовании подчеркивается роль фермента трансглутаминазы 2 (TG2) при IgA-нефропатии [20]. TG2 играет также важную роль при некоторых патологиях, таких как целиакия. IgA-нефропатия характеризуется образованием нефротоксических комплексов IgA1 и растворимого CD89 (sCD89) комплекса [20]. Как правило, эти комплексы избыточно откладываются в почках. Исследователи показали, что комплексы IgA1-sCD89 вызывают активацию и пролиферацию мезангиальных клеток с активацией TfR1 (Transferrin Receptor 1) и TG2, связанной с особенностями IgA-нефропатии [20]. Это взаимодействие TG2-TfR1 усиливает мезангиальное отложение IgA1, способствуя развитию и прогрессированию воспаления [20]. Однако эти данные требуют дальнейшего целенаправленного исследования с учетом географии и расовой принадлежности лиц, страдающих IgA-нефропатией.

Иммуноглобулин IgA

Ранее показано, что общий объем продукции IgA в организме человека превышает выработку вместе взятых антител всех остальных классов, составляя 66 мг в сутки на 1 кг веса тела, что при массе тела 75 кг близко к 5 г в сутки [21]. Поверхность слизистых человека, составляющая около 400 м2, постоянно контактирует со множеством вирусов, микробов, простейших и пищевых белков. Во внешних секретах мономерный IgA присутствует в небольших концентрациях, а доминирующими его формами являются являются димерные молекулы [21]. В. Б. Климович и М. П. Самойлович отмечают, что IgA представлен в организме 9 структурными вариантами [21]. Молекулы IgA относятся к двум подклассам – IgA1 и IgA2. Как показали исследователи, в сыворотке крови человека превалируют мономеры IgA1, синтезируемые клетками костного мозга [21, 22], тогда как лимфоидные ткани, ассоциированные со слизистыми, продуцируют димерные молекулы IgA1 и IgA2. На долю сывороточного IgA приходится 50% всего пула IgA, причем основную массу составляет мономерный IgA [21, 22]. Сывороточный IgA входит в фракцию гамма-глобулинов и составляет до 15% иммуноглобулинов сыворотки крови [21, 22]. Он обуславливает местный иммунитет, активирует комплемент по альтернативному пути. Здесь нужно отметить, что в отличие от IgM молекулы IgA лишены участка связывания С1q и потому могут активировать комплемент только по альтернативному пути [21]. Время полураспада IgA составляет 6–7 суток, что определяет целесообразную перио-дичность исследования крови [21]. По данным проведенных исследований клетки лимфоидных тканей, ассоциированные со слизистыми оболочками и экзокринными железами, синтезируют преимущественно димерные молекулы IgA, построенные из двух мономерных молекул IgA, соединенных между собой в области хвостовых участков [21, 22]. Как показывают результаты исследований, в развитии IgA-нефропатии важная роль отводится изменениям структуры молекулы IgA, обусловленным нарушением процессов ее гликозилирования и полимеризации и, как следствие, нарушением его взаимодействия с белками матрикса, рецепторами к IgA на мезангиальных клетках, с компонентами системы комплемента [21, 22]. Это приводит к депонированию полимерного IgAl в мезангии, активации синтеза клетками почек различных цитокинов и факторов роста с развитием характерных морфологических изменений [1].

Классификация

По данным исследований IgA-нефро-патия может встречаться как изолированное заболевание почек, обозначаемое как первичная форма [1]. В некоторых случаях IgA-нефропатия развивается при ВИЧ-инфекции, геморрагическом васкулите, хронических гепатитах В и С [1], атопическом дерматите, псориазе, сахарном диабете, болезни Крона [11, 12], анкилозирующем спондилите, склеродермии, саркоидозе, муковисцидозе, туберкулезе, опухоли кишечника, раке легкого и поджелудочной железы и т. д. [14]. Вторичные формы IgA-нефропатии также могут развиваться у лиц с мембранозным гломерулонефритом [1]. Согласно российским рекомендациям различают несколько вариантов клинического течения IgA-нефропатии: классический, бессимптомный, атипичный [1].

Клиническая картина

Клинические проявления IgA-неф-ропатии значительно варьируют от бессимптомной гематурии до быстропрогрессирующего нефрита [1, 3]. У большинства пациентов отмечается рецидивирующая гематурия, возможно в сочетании с обострением либо острой инфекцией дыхательных путей [2].

В ряде случаев при эпизодах макрогематурии появляются боли в поясничной области [1]. Следует помнить, что появление микрогематурии при IgA-нефропатии более характерно для пациентов старших возрастных групп, тогда как у молодых лиц заболевание дебютирует с макрогематурией. Эпизоды гематурии могут совпадать с острым инфекционно-аллергическим заболеванием либо травмой [1]. Важно отметить, что при острых воспалительных заболеваниях IgA-нефропатия может проявляться нарушением азотовыделительной функции почек. Как правило, гематурия при IgA-нефропатии ассоциируется с протеинурией, величина которой не превышает 1 г/с [1]. В немногих случаях регистрируется нефротическая протеинурия. При первичной форме IgA-нефропатия может протекать бессимптомно и диагностироваться на стадии стойкой утраты фильтрационной функции почек [1]. Следовательно, на продвинутых стадиях IgA-нефропатии регистрируется повышение артериального давления [3]. Наличие артериальной гипертензии при IgA-нефропатии свидетельствует о длительном течении заболевания либо о наслоении острой дисфункции почек или обострении почечного процесса. Как отмечают некоторые исследователи, степень гематурии при IgA-нефропатии во время наблюдения является независимым предиктором снижения функции почек после корректировки на клинические и гистологические параметры [23]. Показано, что увеличение степени микрогематурии было достоверно связано со снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации от −0,81 мл/мин/1,73 м2 (95% ДИ от −1,44 до −0,19, p = 0,01) после корректировки времени наблюдения и протеинурии. Тяжелая микрогематурия, т. е. появление ≥ 21 эритроцитов в поле зрения, была связана с еще большим снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (−3,99 мл/мин/1,73 м2; 95% ДИ от −6,9411 до −1,0552, р = 0,008) после аналогичных корректировок [23]. Ряд исследователей подчеркивают самостоятельную роль протеинурии как фактора снижения функции почек при IgA-нефропатии [24]. С другой стороны, величина суточной протеинурии (> 3 г) у пациентов с IgA-нефропатией тесно коррелирует с гистоморфологическими изменениями тканей почек [24]. Прогрессирование IgA-нефропатии сильно варьирует и зависит от клинико-патологического фенотипа и продолжительности наблюдения [25]. В целом 4–40% пациентов прогрессируют до терминальной стадии заболевания почек в течение 10 лет [24].

Диагностика и дифференциальная диагностика

В реальной клинической практике в диагностике IgA-нефропатии помогает сбор жалоб, анамнестических и объективных данных [1, 3]. Лабораторные исследования включают клинический анализ мочи, где появление эритроцитарных цилиндров указывает на повреждение клубочков [1]. По данным И. Н. Захаровой и соавт. (2019), эритроцитарные цилиндры могут содержать различное количество эритроцитов [26]. Эритроцитарные цилиндры обнаруживаются при большинстве клубочковых заболеваний, особенно у пациентов с пролиферацией гломерулярных клеток. Обнаружение восковидных цилиндров в анализе мочи, возможно, сигнализирует о снижении функции почек. Кроме того, наличие диз- и изоморфных эритроцитов в сочетании с липидными каплями в мочевом осадке указывает на тяжесть протеинурии. Физиологическая эрит-роцитурия составляет до двух эритроцитов в 1 мкл мочи, и она не оказывает влияние на цвет мочи [26]. Следующим шагом в верификации диагноза IgA-нефропатии является оценка суточной экскреции белка с мочой. Важно помнить, что при клубочковой протеинурии белок обнаруживается как в дневной, так и ночной моче. По данным Научного общества нефрологов России (НОНР) наряду с измерением уровня суточной протеинурии при IgA-нефропатии также необходима оценка соотношения белок/креатинин мочи [1]. У лиц старших возрастных групп дополнительно можно провести электрофорез белков мочи для исключения наличия моноклональных легких цепей [1]. Оценка суммарной азотовыделительной функции почек проводится по формуле СKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration – сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек) в амбулаторно-поликлинических условиях, а в профильных стационарах целесообразно исследовать функцию почек по методике Реберга–Тареева. Главным условием проведения данной методики является обычный водный режим и объем суточного диуреза не менее 1000 мл. Окончательный диагноз IgA-нефропатии подтверждается по результатам морфологического исследования почечной ткани, полученной при нефробиопсии [1, 2]. Обнаружение гранулярных депозитов IgA в мезангиальной области клубочков склоняет чашу весов в пользу IgA-нефропатии. Кроме того, при проведении световой микроскопии выявляют очаговую или диффузную мезангиальную пролиферацию, расширение внеклеточного матрикса [1, 2]. Обнаружение интерстициального фиброза, атрофии канальцев, склероза сосудов указывает на далеко зашедший процесс и считается прогностическим маркером при IgA-нефропатии [1]. Весьма важным является одновременное проведение электронной микроскопии и иммунофлюо-ресцентного анализа образцов ткани почки, где обнаружение гранулярных депозитов IgA в мезангии и капиллярных стенках клубочков, нередко в сочетании с депозитами IgG и C3, свидетельствует в пользу IgA-нефропатии [1]. При IgA-нефропатии ведущим лабораторным симптомом является гематурия, в связи с чем ее следует дифференцировать с мочекаменной болезнью, опухолью почек, болезнью тонких базальных мембран, синдромом Альпорта, где также могут наблюдаться эпизоды гематурии [1, 3, 11, 14].

Лечение и прогноз

Как и при других типах гломерулонефритов, при IgA-нефропатии важна модификация образа жизни и диеты. При активном течении заболевания или вторичной форме IgA-нефропатии может быть предложена гипоаллергенная диета, ограничение приема поваренной соли [1]. Диета с ограничением белка необходима при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2. На начальных этапах заболевания, особенно у лиц молодого возраста, возможно проведение тонзиллэктомии, так как после этой операции снижается уровень IgA в сыворотке крови [1]. Клинически это сопровождается редуцированием эпизодов макрогематурии и уменьшением протеинурии. Как указывают исследователи, тонзиллэктомия оправдана при частом обострении хронического тонзиллита [27, 28]. В настоящее время тонзиллэктомия с аденоидэктомией или без нее остается одной из самых распространенных оперативных процедур у детей [27]. В то же время в педиатрии показания к удалению миндалин остаются противоречивыми [27]. Согласно результатам последних исследований положительный эффект тонзиллэктомии связан с уменьшением продукции слизистой оболочкой аномально галактозилированных молекул IgA1 [27, 28]. Хотя бактериальный состав крипт миндалин сходен у пациентов с IgA-нефропатией и рецидивирующим фарингитом, состав перорального субгингивального микробиома может быть связан с риском развития IgA-нефропатии [27]. Тонзиллэктомия может модифицировать бактериальную среду и действовать локально, уменьшая риск прогрессирования заболевания при IgA-нефропатии. Роль тонзиллэктомии в уменьшении инфекций верхних дыхательных путей и модификации кишечного микробиома требует дальнейшего изучения [29]. Величина протеинурии и степень повышения артериального давления оказывают значительное влияние на почечную выживаемость при IgA-нефропатии. Пациентам с протеинурией менее 1 г/с или изолированной гематурией для торможения прогрессирования дисфункции почек рекомендуется использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) II [1]. В ретроспективном исследовании E. Russo et al. (2020) анализировались данные 145 пациентов с IgA-нефропатией [30]. В течение 67 ± 6 месяцев наблюдения у 33 пациентов (в 23% случаев) заболевание прогрессировало до этапа необходимости почечной заместительной терапии, а 9 пациентов (6%) умерли. Целесообразно отметить, что в данном исследовании 39% пациентов принимали иАПФ или БРА II, 45% – глюкокортикоиды и 16% – глюкокортикоиды и иммунодепрессанты [30]. Пациенты, которые достигли почечной конечной точки, имели более низкую исходную скорость клубочковой фильтрации и более высокую протеинурию в начале исследования [30]. Как отметили исследователи, низкие значения артериального давления были независимо связаны с уменьшением риска прогрессирования IgA-нефропатии без каких-либо признаков зависимости J-кривой даже при уровнях систолического артериального давления ниже 125 мм рт. ст. [30]. При трансформации протеинурии в нефротическую форму, быстром снижении функции почек или активности почечного процесса, подтвержденного с помощью нефробиопсии, рассматривается вопрос о назначении глюкокортикоидов и цитостатиков [1, 11, 14]. Метаанализ, проведенный J. Tan и соавт. (2020), показал преимущество терапии глюкокортикоидами при IgA-нефропатии [31]. Авторы метаанализа сделали вывод, что азатиоприн в сочетании с глюкокортикоида-ми может быть альтернативой иммуносупрессивной терапии при этом заболевании [31]. Такролимус может уменьшить протеинурию, но не способен улучшить функцию почек, и его побочными эффектами нельзя пренебрегать, а циклоспорин не показал превосходства в лечении IgA-нефропатии [31].

В сравнении с другими типами гломерулярных заболеваний течение IgA-нефропатии считают благоприятным. Приблизительно у 20–40% пациентов с IgA-нефропатией болезнь прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности или возникает необходимость в почечной заместительной терапии в течение 15–20 лет. Риск терминальной почечной недостаточности высок при семейной и вторичной форме IgA-нефропатии [1]. Лечение вторичной IgA-нефропатии зависит от основного заболевания. При IgA-нефропатии в ассоциации со специфической инфекцией показана противовирусная терапия. Применение иммуносупрессантов оправдано при IgA-нефропатии в рамках геморрагического васкулита или активного спондилоартрита [10]. Завершая обзор литературных данных, можно сделать следующие выводы:

1) в настоящее время IgA-нефропатия является наиболее частым морфологическим типом гломерулонефритов, отвечающим всем критериям иммуновоспалительного заболевания;
2) заболеваемость IgA-нефропатией отмечается во всех возрастных категориях, причем чаще страдают лица мужского пола;
3) различают первичные, вторичные, семейные, классические, бессимп-томные и атипичные формы IgA-нефропатии;
4) в развитии заболевания играют роль генетическая предрасположенность (HLA, MCH) и провоцирующие факторы (инфекции, инфекционно-аллергические и острые воспалительные заболевания, прием биологических агентов);
5) клиническая картина IgA-неф-ропатии вариабельна, возможно выявление изолированной гематурии, протеинурии, а также артериальной гипертензии при продолжительном течении заболевания;
6) диагноз базируется на результатах морфологического исследования тканей почек: выявление гранулярных депозитов IgA в мезангиальной области клубочков, при световой микроскопии – очаговая или диффузная мезангиальная пролиферация, расширение внеклеточного матрикса. Обнаружение интерстициального фиброза, атрофии канальцев, склероза сосудов указывает на далеко зашедший процесс и считается прогностическим маркером при IgA-нефропатии. IgA-нефропатию следует дифференцировать с мочекаменной болезнью, опухолью почек, болезнью тонких базальных мембран и синдромом Альпорта;
7) всем пациентам с IgA-нефропа-тией показаны ингибиторы АПФ или БРА II для замедления прогрессирования заболевания. При активном течении патологического процесса (артериальная гипертензия, нефротическая протеинурия) используются глюкокортикоиды и/или цитостатики. Прогноз благоприятен, наступление диализ-зависимой стадии заболевания происходит через 15–20 лет примерно у 40% пациентов.

Литература/References

  1. Шилов Е. М., Бобкова И. Н., Колина И. Б., Камышова Е. С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению IgA-нефропатии // Нефрология. 2015; 19 (6): 83–92. [Shilov E. M., Bobkova I. N., Kolina I. B., Kamishova E. S. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu IgA-nefropatii [Clinical recommendations for diagnostics and treatment of IgA-nephropathy] // Nefrologiya. 2015; 19 (6): 83-92. (In Russian).]
  2. Berger J., Hinglais N. Intercapillary deposits of IgA-IgG. Paris // J Urol Nephrol. 1968; 74: 694–695.
  3. Шилов Е. М., Тареева И. Е., Иванов А. А. Течение и прогноз мезангиопролиферативного гломерулонефрита // Терапевтический архив. 2002; 6: 11–18. [Shilov E. M., Tareeva I. E., Ivanov A. A. Techenie i prognoz mezangioproliferativnogo glomerulonefrita [Progress and prognosis of mesangial proliferative glomerulonephritis] // Terapevtichesky arkhiv. 2002; 6: 11–18 (in Russian).]
  4. De Menezes Neves P. D. M., Pinheiro R. B. B., Dias C. B. et al. Renal Outcomes in Brazilian Patients with Immunoglobulin A Nephropathy and Cellular Crescentic Lesions // Kidney Blood Press Res. 2020; 45: 431–441. https://doi.org/10.1159/000507251.
  5. Woo K. T., Chan C. M., Lim C. et al. A Global Evolutionary Trend of the Frequency of Primary Glomerulonephritis over the Past Four Decades // Kidney Diseases. 2019; 5: 4: 247–258. https://doi.org/10.1159/000500142.
  6. Sallustio F., Curci C., Di Leo V. et al. A New Vision of IgA Nephropathy: The Missing Link // International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21 (1): 189. https://doi.org/10.3390/ijms21010189.
  7. Jaryal A., Vikrant S. Clinical Profile and Outcome of IgA Nephropathy from a Tertiary Care Hospital in North India // Journal of The Association of Physicians of India. 2020; 68: 20.
  8. Добронравов В. А., Мужецкая Т. О., Лин Д. И., Кочоян З. Ш. Иммуноглобулин А-нефропатия в российской популяции: клинико-морфологическая презентация и отдаленный прогноз // Нефрология. 2019; 23 (6): 45–60. https://doi.org/10.36485/1561-6274-2019-236-45-60. [Dobronravov V. A., Muzhetskaya T. O., Lin D. I., Kochoyan Z. S. Immunoglobulin A-nefropatiya v rossiiskoi populyatsii: kliniko-morfologicheskaya prezentatsiya i otdalennyi prognoz [Immunoglobulin A-nephropathy in Russian population: clinical and morphological presentation and long-term prognosis] // Nefrologiya. 2019; 23 (6): 45–60. https://doi.org/10.36485/1561-6274-2019-236-45-60 (in Russian).]
  9. Evangelista-Carrillo L. A., Monteón-Ramos F. Recurrencia de enfermedades glomerulares en trasplante renal // Revista Mexicana de Trasplantes. 2020; 9: S1: 86–90. https://dx.doi.org/10.35366/93492.
  10. Николаев А. Ю., Малкоч А. В. IgA-нефропатия при системных заболеваниях, персистирующих инфекциях, хронических болезнях печени // Лечащий Врач. 2018; 1: 48–51. [Nikolaev A. Yu., Malkoch A. V. IgA-nefropatiya pri sistemnykh zabolevaniyakh, persistiruyuschikh infektsiyakh, khronicheskikh boleznyakh pecheni [IgA-nephropathy in systemic diseases, persistent infections, chronic liver diseases: literature review] // Lechaschi Vrach. 2018; 1: 48-51. (In Russian).]
  11. Choi J. Y., Yu C. H., Jung H. Y. et al. A case of rapidly progressive IgA nephropathy in a patient with exacerbation of Crohn’s disease // BMC nephrology. 2012; 13 (1): 84.
  12. Singh A. K. B., Jeyaruban A. S., Wilson G. J., Ranganathan D. Adalimumab-induced IgA nephropathy // BMJ Case Reports CP. 2019; 12 (3): e226442. http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2018-226442.
  13. Champtiaux N., Lioté F., El Karoui K. et al. Spondyloarthritis-associated IgA nephropathy // Kidney International Reports. 2020; 5 (6): 813–820. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.03.012.
  14. Yilmaz F., Keles M. Familial mediterranean fever and immunoglobulin A nephropathy: A case report and review of the literature // Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation. 2020; 31 (2): 537–541. https://doi.org/10. 4103/1319-2442.284033.
  15. Fu D., Zhong Z., Shi D. et al. ST6GAL1 polymorphisms influence susceptibility and progression of IgA nephropathy in a Chinese Han population // Immunobiology. 2020; 151973. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2020.151973.
  16. Tao J., Mariani L., Eddy S. et al. JAK-STAT Activity in Peripheral Blood Cells and Kidney Tissue in IgA Nephropathy // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2020. https://doi.org/10.2215/CJN.11010919.
  17. Makita Y., Suzuki H., Kano T. et al. TLR9 activation induces aberrant IgA glycosylation via APRIL-and IL-6 – mediated pathways in IgA nephropathy // Kidney International. 2020; 97 (2): 340–349. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.08.022.
  18. Mizerska-Wasiak M., Gajewski L., Cichon-Kawa K. et al. Serum GDIgA1 levels in children with IgA nephropathy and Henoch-Schönlein nephritis // Central European Journal of Immunology. 2018; 43 (2): 162–167.
  19. Irabu H., Shimizu M., Kaneko S. et al. Clinical Significance of Serum Galactose-Deficient IgA1 Level in Children with IgA Nephropathy // Journal of Immunology Research. 2020; 2020. https://doi.org/10.1155/2020/4284379.
  20. Abbad L., Monteiro R. C., Berthelot L. Food antigens and Transglutaminase 2 in IgA nephropathy: Molecular links between gut and kidney // Molecular Immunology. 2020; 121: 1–6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.02.019.
  21. Климович В. Б., Самойлович М. П. Иммуноглобулин А (IgA) и его рецепторы. Медицинская иммунология. 2006; 8 (4): 483–500. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2006-4-483-500. [Klimovich V. B., Samoilovich M. P. Immunoglobulin A (IgA) i ego retseptory [Immunoglobulin A (IgA) and its receptors] // Meditsinskaya immunologiya. 2006; 8 (4): 483–500. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2006-4-483-500 (in Russian).]
  22. Kumar N., Arthur C. P., Ciferri C., Matsumoto M. L. Structure of the secretory immunoglobulin A core // Science. 2020; 367 (6481): 1008–1014. https://doi.org/10.1126/science.aaz5807.
  23. Bobart S. A., Alexander M. P., Shawwa K. et al. The association of microhematuria with mesangial hypercellularity, endocapillary hypercellularity, crescent score and renal outcomes in immunoglobulin A nephropathy // Nephrology Dialysis Transplantation. 2019. https://doi.org/10.1093/ndt/gfz267.
  24. Moran S. M., Cattran D. C. Immunoglobulin A nephropathy: prognosis and management. 2019; 34 (7): 1099–1101. https://doi.org/10.1093/ndt/gfy312.
  25. Hizon M. A. P., LiM R. S., Tan Z. K. et al. Epidemiology of glomerulonephritis in Southeast Asia: The gn-special (glomerulonephritis – singaporephilippines epidemiology cohorts in adults) study // Kidney International Reports. 2019; 4: S1–S437. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2019.05.408.
  26. Захарова И. Н., Османов И. М., Мачнева Е. Б. и др. Цилиндры в моче: что необходимо знать педиатру и нефрологу // Медицинский совет. 2019; 11: 118–125. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-11-118-125. [Zakharova I. N., Osmanov I. M., Machneva E. B. et al. Tsilindry v moche: chto neobkhodimo znat pediatru I nefrologu [Urinary cylinders: what pediatrician and nephrologist need to know] // Meditsinsky Sovet. 2019; 11: 118–125. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-11-118-125. (In Russian).]
  27. Trachtman H. Tonsillectomy for the Management of Immunoglobulin A Nephropathy // JAMA Netw Open. 2019; 2 (5): e194755. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.4755.
  28. Watanabe H., Goto S., Mori H. et al. Comprehensive microbiome analysis of tonsillar crypts in IgA nephropathy // Nephrol Dial Transplant. 2017; 32 (12): 2072–2079. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw343.
  29. Cao Y., Qiao M., Tian Z. et al. Comparative analyses of subgingival microbiome in chronic periodontitis patients with and without IgA nephropathy by high throughput 16S rRNA sequencing // Cell Physiol Biochem. 2018; 47 (2): 774–783. https://doi.org/10.1159/000490029.
  30. Russo E., Verzola D., Salvidio G. et al. Long-term blood pressure behavior and progression to end-stage renal disease in patients with immunoglobulin A nephropathy: a single-center observational study in Italy // Journal of Hypertension. 2020; 38 (5): 925–935. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000002354.
  31. Tan J., Dong L., Ye D. et al. The efficacy and safety of immunosuppressive therapies in the treatment of IgA nephropathy: A network meta-analysis // Scientific reports. 2020; 10 (1): 1–11.

И. Т. Муркамилов*, **, 1, кандидат медицинских наук
И. С. Сабиров**, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Фомин***, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН
Ж. А. Муркамилова**

* Кыргызская государственная медицинская академия им. И. К. Ахунбаева, Бишкек, Кыргызстан
** ГОУ ВПО Кыргызско-Российский славянский университет им. первого Президента России Б. Н. Ельцина, Бишкек, Кыргызстан
*** ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия

1 Контактная информация: murkamilov.i@mail.ru

DOI: 10.26295/OS.2020.49.29.004

 

Иммуноглобулин А-нефропатия: современный взгляд на проблему и возможности терапии/ И. Т. Муркамилов, И. С. Сабиров, В. В. Фомин, Ж. А. Муркамилова
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2020; Номера страниц в выпуске: 19-24
Теги: иммуновоспалительное заболевание, поражение почек, мезангиальная пролиферация

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: