Генетические аспекты формирования неалкогольной жировой болезни печени

Прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) определяется генетической восприимчивостью, факторами окружающей среды, образом жизни и особенностями метаболического синдрома, многие из которых пересекаются с гепатоцеллюлярной карциномой. Те




Genetic aspects of non-alcoholic fatty liver disease development V. A. Akhmedov, T. I. Melikov

Progression of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is conditioned by genetic susceptibility, environmental factors, lifestyle and features of the metabolic syndrome, many of which overlap with hepatocellular carcinoma. However, the multifactorial nature of NAFLD and the limited number of sufficiently powerful studies are among the current limitations for validated biomarkers of clinical utility. Further studies incorporating the links between circadian regulation and hepatic metabolism may represent an additional direction in the search for predictive biomarkers of liver disease progression and treatment outcomes.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одной из наиболее распространенных причин хронической болезни печени. В настоящее время НАЖБП имеет предполагаемую распространенность в общей популяции от 20% до 30% в западных странах и от 5% до 18% в Азии и, по прогнозам, со временем возрастет [1–4]. Примечательно, что общая распространенность НАЖБП среди детей достигла примерно 10%, с тревожным показателем распространенности 17% у подростков [5]. Эта распространенность резко увеличивается от 40% до 70% у детей с ожирением [6–7]. От 3% до 5% пациентов с НАЖБП могут заболеть ранним неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) [8], характеризующимся долевыми и портальными воспалительными инфильтратами, происходящими из моноцитов, макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов; различной степенью фиброза, гибелью гепатоцитов и патологическим ангиогенезом [9].

Изотопные исследования биопсий печени у пациентов с ожирением, гипертриглицеридемией, гиперинсулинемией, имеющих НАЖБП, выявили повышенные уровни потока свободных жирных кислот, полученных из жировой ткани, и липогенез de novo [10], а также нарушение окисления и секреции жирных кислот [11]. Модулированная экспрессия и/или секреция транскрипционных факторов и цитокины, соответственно, влияют на последующие метаболические пути и, таким образом, играют решающую роль в патогенезе НАЖБП. Например, регуляторный элемент, связывающий стерол-регуляторный белок 1с (SREBP-1c/SREBF1), контролирует экспрессию липогенных генов. Повышенный SREBP-1c коррелирует с печеночным стеатозом у пациентов с НАЖБП [12]. Отсутствие элемента, связывающего белок (ChREBP/MLXIPL), который регулирует метаболизм глюкозы и липогенез, облегчает течение стеатоза печени, что указывает на то, что ChREBP также связан с НАЖБП [13]. Помимо факторов транскрипции, участвующих в эндогенном липидном обмене, ядерные рецепторы, регулирующие метаболизм ксенобиотиков, такие как рецептор прегнана X (PXR/NR1I2), конститутивный андростановый рецептор (CAR/NR1I3) и ферменты метаболизма лекарств, также имеют измененные показатели у пациентов с НАЖБП [14].

Пататин-подобный фосфолипазный домен 3 (PNPLA3)

PNPLA3 является одним из немногих примеров, которые были подтверждены в нескольких популяциях и убедительно показали общую связь с НАЖБП. Экспрессия PNPLA3 регулируется ChREBP и SREBP, которые влияют на его функцию в метаболизме глюкозы и липидов [15]. Удивительно, но мыши с повышенной экспрессией PNPLA3 не показали нарушения липолиза или наличие стеатоза печени [16]. Вариант rs738409 [G] значительно ассоциируется с повышенным печеночным накоплением жировых клеток в печени и воспалением, тогда как rs6006460 [T] коррелирует с низким содержанием печеночного жира. Это наблюдение было обнаружено в финском исследовании [17] и недавнем крупномасштабном исследовании геномных ассоциаций GWAS (GWAS — Genome-Wide Association Studies), в котором проводилось генотипирование 2,4 млн полиморфных единичных нуклеотидов у 7100 человек в качестве метаанализа из нескольких крупных популяционных исследований [18]. Кроме того, исследование населения Китая, Индии, Малайзии, Японии и Соединенного Королевства указало, что к наличию гомозиготности в варианте rs738409 [G] предрасположены пациенты с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) [19–21]. G-аллель rs738409 PNPLA3 также был чрезмерно представлен при алкогольном/метаболическом циррозе [22].

Марганцевая супероксиддисмутаза (MnSOD/SOD2)

Так как окислительный стресс является одним из главных механизмов в развитии НАСГ, то молекулярные механизмы, которые приводят к генерации активных форм кислорода (АФК), могут способствовать патогенезу НАСГ. SOD2 защищает от АФК путем детоксикации супероксидов в кислород и перекись водорода. T1183C был идентифицирован как ген, который направляет SOD2 в митохондрии [23]. У пациентов с НАЖБП наблюдалось снижение транспорта белка в митохондрии. Эта связь была дополнительно подтверждена семейным анализом с использованием теста неравновесия передачи в 55 информативных семьях европейской популяции с НАЖБП [24].

Фактор некроза опухоли α (ФНО-α)

ФНО-α является цитокином с широким спектром функциональных возможностей при воспалении, иммунном ответе, апоптозе опухолевых клеток и метаболической регуляции организма [25]. Рост активности ФНО-α коррелирует с инсулинорезистентностью и степенью активности воспалительных процессов, таким образом увеличивая риск прогрессирования НАЖБП в стеатогепатит [26]. Было выявлено несколько различных вариантов промотора гена ФНО-α. Варианты гена изучались на итальянской популяции, и была определена более высокая распространенность промотора ФНО-α-308 у контрольной группы, по сравнению с пациентами, имеющими НАЖБП, у которых более распространен вариант ФНО-α-238 [27]. Несмотря на нарушение чувствительности к инсулину, вариант ФНО-α-238 также был связан с пониженным уровнем холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и сравнительно более низким индексом массы тела (ИМТ), что указывает на обратное влияние на регуляцию глюкозы и липидного обмена [28].

Фосфатидилэтаноламин­метилтрансфераза (phosphatidylethanolamine N-methyltransferase, PEMT)

PEMT способствует синтезу фосфатидилхолина из фосфатидилэтаноламина. Фосфатидилхолин является важным компонентом формирования липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) для секреции триглицеридов (ТГ) печени. В экспериментальном исследовании было показано, что потеря функции PEMT приводит к увеличению накопления липидов у мышей [29].

Аполипопротеин Е (apolipoprotein E, ApoE)

ApoE является основным компонентом липопротеинов, и его роль в патогенезе НАЖБП широко признана. Экспериментальные исследования, проведенные на грызунах, показывают пониженную восприимчивость к развитию ожирения и НАЖБП при отсутствии ApoE [30]. Ген ApoE имеет варианты ε2, ε3 и ε4. Встречаемость аллеля ApoE ε3 значительно выше у представителей кавказских национальностей с НАСГ по сравнению с контрольной группой, в то время как наличие аллеля ApoE ε2 может защищать от НАЖБП [31].

Адипонектин (АН)

АН выполняет многочисленные системные защитные функции, такие как повышение чувствительности тканей к инсулину, противовоспалительные, антифиброгенные и антиатерогенные эффекты, участвует в церамидном катаболизме и подавлении глюконеогенеза в печени. Генотипы полиморфизма (SNP, Single nucleotide polymorphism) G45T и G276T — наиболее часто встречающиеся варианты гена, кодирующего АН (ADIPOQ), в итальянской когорте пациентов с НАЖБП, по сравнению с контрольной группой [32]. АН в печени связывается с рецептором ADIPOR2, который отрицательно коррелирует с инсулинорезистентностью [33]. Вариант rs767870 гена, кодирующего рецептор адипонектина ADIPOR2, значительно чаще ассоциируется с печеночным накоплением липидов, наблюдаемым в финской когорте и подтвержденным в двух независимых исследованиях [34].

Рецепторы инсулина

Инсулинорезистентность является обычным явлением при НАЖБП и НАСГ. Воспалительные факторы нацелены на субстрат рецепторов инсулина для осуществления убиквитин-опосредованной деградации белков через активацию супрессоров передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS-3), вызывая тем самым подавление чувствительности к инсулину [35]. Больные с НАЖБП и сахарным диабетом (СД) 2 типа обычно лечатся PPARγ-таргетированным тиазолидиндионом, сенситайзером инсулина, который уменьшает высвобождение липидов, вызывает поглощение и хранение липидов и подавляет печеночный глюконеогенез [36].

Гормон роста (ГР) и инсулиноподобный фактор роста (ИФР)

НАЖБП и другие варианты метаболического синдрома часто встречаются у пациентов с синдромом дефицита гормона роста взрослых и гипопитуитаризмом. ГР оказывает активное влияние на окисление жирных кислот, липолиз, клиренс ЛПНП и глюконеогенез [37]. Большинство этих эффектов осуществляется через взаимодействие ГР с ИФР-1, который является катаболическим гормоном, секретируемым гепатоцитами при стимуляции ГР. Исследования, проводимые на грызунах, также выявили ГР-независимые эффекты ИФР-1, заключающиеся в улучшении течения стеатогепатита путем подавления окислительного стресса [38]. Пациенты, имеющие ожирение, синдром дефицита гормона роста взрослых, НАЖБП и резистентность к инсулину, показывают низкий уровень ГР и ИФР-1 и увеличение ГР-связывающего белка, который коррелирует со стадиями стеатоза и фиброза печени [39]. ГР-заместительная терапия уменьшает окислительный стресс у пациентов с НАСГ, с синдромом дефицита гормона роста взрослых [40].

Циркадные ритмы — еще один фактор риска заболеваний печени

В печени циркадный ритм является результатом взаимодействия цис-регуляторных элементов [41]. Было выявлено несколько циркадных факторов транскрипции, которые могут включать и выключать экспрессию генов, но знания о глобальных изменениях ритмической транскрипции на уровне генома только начинают накапливаться [42]. Циркадные процессы на уровне тела включают цикл сна/бодрствования, температуру тела, кровяное давление, секрецию гормонов и т. д. Концентрация нескольких метаболитов крови, включая холестерин [43] и кортикостерон [44], аналог кортизола у мышей, изменяется в течение 24 часов. Таким образом, неудивительно, что неповрежденные циркадные часы необходимы для поддержания гомеостаза организма [45] и что нарушение часов приводит к десинхронизации метаболизма и, следовательно, к патологиям, включая ожирение и рак [46]. Кроме того, часовые гены были определены как потенциальные терапевтические мишени. Небольшая синтетическая молекула KL001 связывается с криптохромом CRY1 и предотвращает его деградацию, что приводит к удлинению циркадного периода. Стабилизация белка CRY имеет важные метаболические последствия, так как он ингибирует печеночный глюконеогенез [47]. Основными причинами нарушения работы часов являются хронические нарушения образа жизни, профессиональные факторы или длительная сменная работа. Экспериментальные исследования показали, что, по-видимому, люди и мыши имеют сходные механизмы, поскольку циркадная десинхрония также способствует нарушению обмена веществ в мышиной модели сменной работы [48]. Поскольку связь между печеночными часами и метаболическими нарушениями у людей трудно оценить, мышиные модели остаются важными инструментами [49]. Животные с мутациями в генах часов предоставили ключевую информацию о взаимозависимости между циркадными часами и метаболизмом [50]. Одно из самых ярких доказательств существенной связи между часами и метаболизмом у людей вытекает из 14-летнего проспективного исследования, проведенного в Японии, в котором около 7000 работников сталелитейной промышленности регулярно обследовались на предмет общего состояния здоровья и липидных показателей крови. В ходе исследования было установлено неблагоприятное влияние чередующейся сменной работы на липидный обмен, что привело к статистически значимому повышению уровня общего холестерина в крови [51]. Последствия разрушения часов при заболеваниях кишечной системы, включая воздействие на печень, также были рассмотрены [52], но прямая связь между нарушением часов и заболеваниями печени была показана только на моделях мышей. Фиброз печени у мышей приводит к изменениям циркадного ритма и генов печеночных часов, где суточный ритм криптохрома CRY2 заметно снижается и связан с потерей цитохром-P450-редуктазы (POR) [53]. Более того, нарушение циркадного ритма ускоряет канцерогенез в печени у мышей, указывая на то, что постоянная циркадная координация может замедлять или возобновлять развитие рака [54].

Другое исследование сообщило о связи между общими генетическими вариациями циркадого гена CLOCK и восприимчивостью к НАЖБП [55]. В исследование были включены 136 пациентов с НАЖБП и 64 здоровых человека, и было показано, что частоты гаплотипов варианта CLOCK значительно различаются между пациентами с НАЖБП и контрольной группой. Новые показания указывают на то, что ферменты модификации гистонов являются дополнительными мишенями генов, связанных с нарушениями циркадного ритма. Циркадная модификация гистоновых областей в ежедневно активируемых генах подчеркивает эпигенетическую модификацию как ключевой узел, регулируемый часами. Было обнаружено, что гистон-ремоделирующий фермент MLL3 модулирует сотни эпигенетически нацеленных циркадных «выходных» генов печени. Таким образом, MLL3 является ферментом, связывающим циркадные часы и заболевания печени. Можно полагать, что другие гены и метаболиты, связанные с циркадным ритмом, могут в будущем стать признанными многообещающими неинвазивными маркерами, которые будут полезны при определении стадий и прогноза заболеваний печени.

Заключение

Сложный патогенез НАЖБП отражает гетерогенную природу заболевания с точки зрения прогрессирования, серьезности и восприимчивости в разных этнических группах. Хотя исследование GWAS и другие генные подходы выявили несколько факторов восприимчивости, связанных с НАЖБП, только немногие (в случае НАЖБП только PNPLA3) были подтверждены в нескольких популяциях. Большинство исследований имеют недостаточную статистическую выборку, не имеют хорошо подобранных образцов и отсутствие различных стадий заболевания. Биопсия печени остается золотым стандартом для диагностики НАСГ, но большинство современных исследований основано на ультразвуковой идентификации стадии заболевания, у которой не хватает точности из-за невозможности различить стеатоз от ранних стадий НАСГ. Дальнейшее развитие комбинированной оценки рисков полиморфизма в сочетании с секвенированием всего генома может помочь в выявлении групп высокого риска для профилактики и раннего выявления заболевания.

Литература

  1. Masarone M., Federico A., Abenavoli L. et al. Non alcoholic fatty liver: epidemiology and natural history // Rev Recent Clin Trials. 2014; 9: 126–133.
  2. Loomba R., Sanyal A. J. The global NAFLD epidemic // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 10: 686–690.
  3. Brunt E. M. Pathology of nonalcoholic fatty liver disease // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7: 195–203.
  4. Adams L. A., Lymp J. F., St. Sauver J. et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study // Gastroenterology. 2005; 129: 113–121.
  5. Patton H. M., Sirlin C., Behling C. et al. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a critical appraisal of current data and implications for future research // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006; 43: 413–427.
  6. Schwimmer J. B., Newton K. P., Awai H. I. et al. Paediatric gastroenterology evaluation of overweight and obese children referred from primary care for suspected non-alcoholic fatty liver disease // Aliment Pharmacol Ther. 2013; 38: 1267–1277.
  7. Schwimmer J. B., Pardee P. E., Lavine J. E. et al. Cardiovascular risk factors and the metabolic syndrome in pediatric nonalcoholic fatty liver disease // Circulation. 2008; 118: 277–283.
  8. Williams C. D., Stengel J., Asike M. I. et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study // Gastroenterology. 2011; 140: 124–131.
  9. Vernon G., Baranova A., Younossi Z. M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults // Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274–285.
  10. Donnelly K. L., Smith C. I., Schwarzenberg S. J. et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease // J. Clin. Invest. 2005; 115: 1343–1351.
  11. Kohjima M., Enjoji M., Higuchi N. et al. Re-evaluation of fatty acid metabolism-related gene expression in nonalcoholic fatty liver disease // Int. J. Mol. Med. 2007; 20: 351–358.
  12. Yang Z. X., Shen W., Sun H. Effects of nuclear receptor FXR on the regulation of liver lipid metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Hepatol. Int. 2010; 4: 741–748.
  13. Dentin R., Benhamed F., Hainault I. et al. Liver-specific inhibition of ChREBP improves hepatic steatosis and insulin resistance in ob/ob mice // Diabetes. 2006; 55: 2159–2170.
  14. Naik A., Beliс A., Zanger U. M. et al. Molecular interactions between NAFLD and xenobiotic metabolism // Front. Genet. 2013; 4: 2.
  15. Dubuquoy C., Robichon C., Lasnier F. et al. Distinct regulation of adiponutrin/PNPLA3 gene expression by the transcription factors ChREBP and SREBP1c in mouse and human hepatocytes // J. Hepatol. 2011; 55: 145–153.
  16. Basantani M. K., Sitnick M. T., Cai L. et al. Pnpla3/Adiponutrin deficiency in mice does not contribute to fatty liver disease or metabolic syndrome // J. Lipid Res. 2011; 52: 318–329.
  17. Kotronen A., Johansson L. E., Johansson L. M. et al. A common variant in PNPLA3, which encodes adiponutrin, is associated with liver fat content in humans // Diabetologia. 2009; 52: 1056–1060.
  18. Speliotes E. K., Yerges-Armstrong L. M., Wu J. et al. Homozygosity for the patatin-like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2010; 51: 1209–1217.
  19. Kawaguchi T., Sumida Y., Umemura A. et al. Japan Study Group of Nonalcoholic Fatty Liver, Genetic polymorphisms of the human PNPLA3 gene are strongly associated with severity of non-alcoholic fatty liver disease in Japanese // PLoS One. 2012; 7: e38322.
  20. Zain S. M., Mohamed R., Mahadeva S. et al. A multi-ethnic study of a PNPLA3 gene variant and its association with disease severity in non-alcoholic fatty liver disease // Hum. Genet. 2012; 131 (7): 1145–1152.
  21. Takeuchi Y., Ikeda F., Moritou Y. et al. The impact of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 polymorphism on hepatocellular carcinoma prognosis // J. Gastroenterol. 2012; 48 (3): 405–412.
  22. Namikawa C., Shu-Ping Z., Vyselaar J. R. et al. Polymorphisms of microsomal triglyceride transfer protein gene and manganese superoxide dismutase gene in non-alcoholic steatohepatitis // J. Hepatol. 2004; 40: 781–786.
  23. Al-Serri A., Anstee Q. M., Valenti L. et al. The sod2 c47t polymorphism influences NAFLD fibrosis severity: evidence from case–control and intra-familial allele association studie // J. Hepatol. 2011; 56 (2): 448–454.
  24. Pfeffer K. Biological functions of tumor necrosis factor cytokines and their receptors // Cytokine Growth Factor Rev. 2003; 14: 185–191.
  25. Antuna-Puente B., Feve B., Fellahi S. et al. Adipokines: the missing link between insulin resistance and obesity // Diabetes Metab. 2008; 34: 2–11.
  26. Valenti L., Fracanzani A. L., Dongiovanni P. et al. Tumor necrosis factor alpha promoter polymorphisms and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. 2002; 122: 274–280.
  27. Trujillo-Murillo K., Bosques-Padilla F. J., Calderуn-Lozano I. et al. Association of tumor necrosis factor α and manganese superoxide dismutase polymorphisms in patients with non-alcoholic steatohepatitis from northeast Mexico // Open Hepatol. J. 2011; 3: 1–6.
  28. Noga A. A., Zhao Y., Vance D. E. An unexpected requirement for phosphatidylethanolamine N-methyltransferase in the secretion of very low density lipoproteins // J. Biol. Chem. 2002; 277: 42358–42365.
  29. Karavia E. A., Papachristou D. J., Kotsikogianni I. et al. Deficiency in apolipoprotein E has a protective effect on diet-induced nonalcoholic fatty liver disease in mice // FEBS J. 2011; 278 (17): 3119–3129.
  30. Sazci A., Akpinar G., Aygun C. et al. Association of apolipoprotein E polymorphisms in patients with non-alcoholic steatohepatitis // Dig. Dis. Sci. 2008; 53: 3218–3224.
  31. Holland W. L., Miller R. A., Wang Z. V. et al. Receptor-mediated activation of ceramidase activity initiates the pleiotropic actions of adiponectin // Nat. Med. 2011; 17: 55–63.
  32. Musso G., Gambino R., De Michiel F. et al. Adiponectin gene polymorphisms modulate acute adiponectin response to dietary fat: possible pathogenetic role in NASH // Hepatology. 2008; 47: 1167–1177.
  33. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors // Endocr. Rev. 2005; 26: 439–451.
  34. Rui L., Yuan M, Frantz D. et al. SOCS-1 and SOCS-3 block insulin signaling by ubiquitin-mediated degradation of IRS1 and IRS2 // J. Biol. Chem. 2002; 277: 42394–42398.
  35. Vanni E., Bugianesi E., Kotronen A. et al. From the metabolic syndrome to NAFLD or vice versa? // Dig. Liver Dis. 2010; 42: 320–330.
  36. Takahashi Y. Essential roles of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-I (IGF-I) in the liver // Endocr. J. 2012; 59: 955–962.
  37. Nishizawa H., Takahashi M., Fukuoka H. et al. GH-independent IGF-I action is essential to prevent the development of nonalcoholic steatohepatitis in a GH-deficient rat model // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012; 423: 295–300.
  38. Hong J. W., Kim J. Y., Kim Y. E. et al. Metabolic parameters and nonalcoholic fatty liver disease in hypopituitary men // Horm. Metab. Res. 2011; 43: 48–54.
  39. Takahashi Y., Iida K., Takahashi K. et al. Growth hormone reverses nonalcoholic steatohepatitis in a patient with adult growth hormone deficiency // Gastroenterology. 2012; 132: 938–943.
  40. Korenсiс A., Bordyugov G., Košir R. et al. The interplay of cis-regulatory elements rules circadian rhythms in mouse liver // PLoS One. 2012; 7: e46835.
  41. Valekunja U. K., Edgar R. S., Oklejewicz M. et al. Histone methyltransferase MLL3 contributes to genome-scale circadian transcription // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013; 110 (4): 1554–1559.
  42. Green C. B., Takahashi J. S., Bass J. The meter of metabolism // Cell. 2008; 134: 728–742.
  43. Aсimoviс J., Košir R., Kastelec D. et al. Circadian rhythm of cholesterol synthesis in mouse liver: a statistical analysis of the post-squalene metabolites in wild-type and Crem-knock-out mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011; 408: 635–641.
  44. Košir R., Zmrzljak U. P., Bele T. et al. Circadian expression of steroidogenic cytochromes P450 in the mouse adrenal gland-involvement of cAMP-responsive element modulator in epigenetic regulation of Cyp17a1 // FEBS J. 2012; 279: 1584–1593.
  45. Sahar S., Sassone-Corsi P. Metabolism and cancer: the circadian clock connection // Nat. Rev. Cancer. 2009; 89: 886–896.
  46. Hirota T., Lee J. W., St John P. C. et al. Identification of small molecule activators of cryptochrome // Science. 2012; 337: 1094–1097.
  47. Barclay J. L., Husse J., Bode B. et al. Circadian desynchrony promotes metabolic disruption in a mouse model of shiftwork // PLoS One. 2012; 7: e37150.
  48. Husse J., Hintze S. C., Eichele G. et al. Circadian clock genes Per1 and Per2 regulate the response of metabolism-associated transcripts to sleep disruption // PLoS One. 2012; 7: e52983.
  49. Froy O. The circadian clock and metabolism // Clin. Sci (Lond.). 2011; 120: 65–72.
  50. Dochi M., Suwazono Y., Sakata K. et al. Shift work is a risk factor for increased total cholesterol level: a 14-year prospective cohort study in 6886 male workers // Occup. Environ. Med. 2009; 66: 592–597.
  51. Konturek P. C., Brzozowski T., Konturek S. J. Stress and the gut: pathophysiology, clinical consequences, diagnostic approach and treatment options // J. Physiol. Pharmacol. 2011; 62: 591 599.
  52. Chen P., Kakan X., Zhang J. Altered circadian rhythm of the clock genes in fibrotic livers induced by carbon tetrachloride // FEBS Lett. 2010; 584: 1597–1601.
  53. Filipski E., Subramanian P., Carriиre J. et al. Circadian disruption accelerates liver carcinogenesis in mice // Mutat. Res. 2009; 680: 95–105.
  54. Sookoian S., Castaсo G., Gemma C. et al. Common genetic variations in CLOCK transcription factor are associated with nonalcoholic fatty liver disease // World J. Gastroenterol. 2007; 13: 4242–4248.

В. А. Ахмедов1, доктор медицинских наук, профессор
Т. И. Меликов

ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск

1 Контактная информация: v_akhmedov@mail.ru

DOI: 10.26295/OS.2019.70.74.004

 

Генетические аспекты формирования неалкогольной жировой болезни печени/ В. А. Ахмедов
Для цитирования:  Лечащий врач № 8/2019; Номера страниц в выпуске: 28-31
Теги: печень, фиброз, хронические заболевания


Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт