Влияние азилсартана медоксомила на вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легк

Изучены гипотензивные эффекты, а также краткосрочная, суточная и долгосрочная вариабельность артериального давления на фоне лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и блокатором рецепторов ангиотензина II у больных артериальной гипертензией в




Influence of asilsartan medoxomile on arterial hypertension variability in patients with arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease N. Yu. Grigorieva, M. E. Koroleva

We studied hypotensive effects, as well as short-term, daily and long-term variability of arterial pressure against the background of treatment with angiotensin-transforming ferment inhibitor and angiotensin-ferment blockers II in patients with arterial hypertension in comorbidity with chronic obstructive pulmonary disease.

В современной клинике внутренних болезней артериальная гипертензия (АГ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимают значимое место в структуре общей заболеваемости, а их сочетание представляет одно из самых частых коморбидных состояний [1–3]. ХОБЛ осложняет течение АГ, нередко приводя к более агрессивному поражению органов-мишеней. Доказано, что не только высокое артериальное давление (АД), но и повышенная вариабельность артериального давления (ВАД) ассоциируются с поражением органов-мишеней [4, 5] и признаются фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [6, 7]. У больных АГ и ХОБЛ имеются общие факторы риска и схожие патогенетические механизмы, такие как системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, гипоксия [8, 9], что ведет к более ранней и выраженной активации симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), способствуя прогрессированию заболеваний. Избыточная активность РААС у больных данной сочетанной патологией подтверждает необходимость специ­фического терапевтического воздействия с учетом положительного влияния антигипертензивных препаратов (АГП) на эту систему. Такими свойствами обладают прежде всего ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), комбинация которых во всем мире признана нерациональной [10]. В связи с этим остается актуальным решение вопроса о выборе блокатора РААС для больных АГ в сочетании с ХОБЛ с учетом не только их антигипертензивного эффекта, но и влияния на патогенетические механизмы прогрессирования заболеваний, таких как эндотелиальная дисфункция, ВАД, давление в легочной артерии.

Целью данного исследования было изучить у больных АГ в сочетании с ХОБЛ краткосрочную, суточную и долгосрочную вариабельность артериального давления на фоне лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и блокатором рецепторов ангиотензина II исходно, через 4 недели и 6 месяцев лечения.

Материал и методы исследования

В исследование включено 60 человек с сочетанной патологией АГ и ХОБЛ, разделенных на две группы по 30 человек каждая. В первой группе больных в качестве основного АГП был назначен БРА (азилсартана медоксомил (Эдарби)) в дозе 40 мг/сутки, во второй группе — иАПФ (фозиноприл (Моноприл)) в дозе 20 мг/сутки. Больные, по необходимости, продолжали прием назначенных ранее статинов, бета-адреноблокаторов, диуретика гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг в сутки, а также бронхолитическую терапию M-холинолитиком Атровентом или комбинированными препаратами Беродуал и Ультибро Бризхалер. Дозы препаратов в течение периода наблюдения за больными не менялись. Включались больные в возрасте от 40 до 65 лет, имеющие АГ 1–2 степени и сопутствующую ХОБЛ 1–2 степени тяжести вне обострения. Не включались больные резистентной, в том числе стойкой АГ тяжелой степени (систолическое АД (САД) > 180 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) > 110 мм рт. ст.), вторичной АГ, имеющие хроническую сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса и выше III ФК, бронхиальной астмой.

Пациенты обеих групп исследования оказались сопоставимы по полу, возрасту, тяжести основной и сопутствующей патологии (табл. 1).

Общая характеристика больных

Обследование всех больных проводили по классической схеме. Клиническое обследование включало: сбор жалоб, изучение анамнеза заболевания, осмотр, перкуссию и аускультацию, измерение АД по методу Короткова с помощью электронного сфигмоманометра AND UA-787, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС) за 1 минуту, расчет индекса курящего человека (ИКЧ, пачка/лет). Также всем больным проведено полное клинико-инструментальное обследование, а именно: офисное измерение АД и ЧСС исходно на 7-е, 14-е, 28-е сутки; исходно, через 4 недели и через 6 месяцев лечения — суточное мониторирование АД (СМАД) и исследование функции внешнего дыхания (ФВД). За краткосрочную ВАД (внутривизитную) мы принимали абсолютную разницу между тремя последовательными измерениями и рассчитывали ее, как для САД, так и для ДАД, на 28-й день исследования на фоне лечения; за межвизитную ВАД мы принимали абсолютную разницу между максимальным САД через 14 дней и 28 дней и максимальным ДАД, которая рассчитывалась нами между визитами больного также через 14 дней и 28 дней; долгосрочную ВАД — разницу между максимальным и минимальным значением уровня АД (MMD) мы рассчитывали как разницу между максимальным и минимальным значением САД через 2 и через 4 недели исследования при самоконтроле АД. Исходные характеристики больных представлены в табл. 2.

Сравнение исходных показателей больных различных групп, включенных в исследование

Диагноз АГ был установлен на основании общепринятых критериев (ESH/ESC2018). Диагноз ХОБЛ определялся в соответствии с признаками, изложенными в отечественных рекомендациях и в Международной программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» [11, 12]. Показателем, позволяющим достоверно судить о наличии ХОБЛ, служило постбронходилатационное значение ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,70, подтверждающее наличие ограничения воздушного потока. Необходимым условием выполнения алгоритма постановки диагноза является оценка одышки по шкале mMRC (Medical Research Council Dyspnea Scale — mMRС) и симптомов по шкале CAT (COPD Assessment Test — CAT).

Следует отметить, что всем больным в ходе исследования предлагалось отмечать в дневниках самоконтроля нежелательные реакции, которые они могли бы связать с приемом назначенных им АГП, обязательными из которых считались кашель (его усиление и связь с приемом препарата), качество ночного сна, отеки, одышка, гипотония. В дальнейшем для объективной оценки характеристики респираторных нарушений всем больным проводилось исследование ФВД в динамике через 4 недели и 6 месяцев исследования, при сопоставлении с исходными данными.

Важно отметить, что на фоне назначенных АГП у 2 больных 1-й группы отмечалась «гипотония первой дозы» (снижение АД до 115/65 мм рт. ст. и 110/60 мм рт. ст. соответственно), не потребовавшая отмены препарата в последующем.

Также при сопоставлении дневников самоконтроля пациентов с показателями СМАД не установлено связи с повышением АД и усилением кашля, а также ухудшением качества ночного сна, приступами одышки, что может свидетельствовать об отсутствии нежелательных респираторных реакций на фоне назначенных блокаторов РААС.

Важно подчеркнуть, что на фоне применения как азилсартана медоксомила, так и фозиноприла у больных обеих групп не отмечалось отрицательного влияния на показатели ФВД, а выявлялось некоторое улучшение исследуемых параметров, что предположительно может быть связано с улучшением легочной гемодинамики и перфузии на фоне эффективной АГП-терапии.

Статистическая обработка данных проводилась с применением пакетов прикладных компьютерных программ IBM SPSS Statistics 24 (IBM), Statistica 6.0 для Windows (StatSoft) и Microsoft Office Excel 2016 (Microsoft). Различия считались достоверными при уровне значимости р ≤ 0,05.

Результаты и обсуждение

У всех пациентов, включенных в исследование, проводилось исследование АД и ЧСС исходно, на 7-й, 14-й и 28-й день при явке в стационар.

В динамике на фоне лечения обеими группами лекарственных препаратов к концу первого месяца лечения в 1-й группе больных САД снизилось до 128,0 ± 6,4 мм рт. ст., во 2-й группе больных САД снизилось до 134,2 ± 7,0 мм рт. ст. (р < 0,001). При межгрупповом сравнении выявлено, что лучше САД снижалось в 1-й группе пациентов, получающих лечение азилсартана медоксомилом, и к концу 1-го месяца лечения среднее САД в этой группе снизилось на 29,4 ± 6,3 мм рт. ст., а во 2-й группе — на 20,8 ± 7,4 мм рт. ст. (гипотеза об отсутствии взаимодействия фактора времени и типа лечения отвергается, р < 0,001) (рис. 1). На рисунке видно, что исходные средние значения по группам были статистически незначимые, а затем наблюдалось большее снижение САД в группе лечения азилсартана медоксомилом.

Динамика среднего САД в течение первого месяца исследования на фоне лечения азилсартана медоксомилом и фозиноприлом

Что касается среднего ДАД в динамике, то на фоне лечения обеими группами лекарственных препаратов также к концу первого месяца лечения было выявлено достоверное снижение этого показателя (р < 0,001), так, в 1-й группе больных ДАД составило 78,7 ± 4,5 мм рт. ст., во 2-й группе больных ДАД снизилось до 81,1 ± 6,8 мм рт. ст. При межгрупповом сравнении достоверной разницы не получилось (р = 0,22). Однако в 1-й группе пациентов, принимающих азилсартана медоксомил, к концу 1-го месяца лечения среднее ДАД снизилось в большей степени, а именно на 8,9 ± 4,3 мм рт. ст., а во 2-й группе, получающей фозиноприл, — на 6,7 ± 5,1 мм рт. ст. (р < 0,001) (рис. 2).

Динамика среднего ДАД в течение первого месяца исследования на фоне лечения азилсартана медоксомилом и фозиноприлом

При оценке средней ЧСС в динамике выявлено достоверное снижение этого показателя в обеих группах (р < 0,001). В 1-й группе больных ЧСС составила 71,1 ± 4,7 уд./мин., во 2-й группе больных — 71,3 ± 5,9 уд./мин. При межгрупповом сравнении на фоне фактора времени средних значений ЧСС достоверной разницы не получилось (р = 0,676 и р = 0,787 соответственно), в обеих группах ЧСС снижалась одинаково хорошо, так, в 1-й группе пациентов, принимающих азилсартана медоксомил, к концу 1-го месяца лечения ЧСС снизилась на 5,4 уд./мин, а во 2-й группе больных, принимающих фозиноприл, — на 5,0 уд./мин.

Следует отметить, что целевые цифры АД (меньше 140/90 мм рт. ст.) к четвертой неделе исследования были достигнуты у 29 (97%) больных в 1-й группе и у 19 больных (63%) во 2-й группе.

По результатам СМАД, средние значения САД за день (САДд) и САД за ночь (САДн), ДАД за день (ДАДд) и ДАД за ночь (ДАДн) в 1-й группе (азилсартана медоксомил) и во 2-й группе (фозиноприл) достоверно не отличались (р = 0,06 и р = 0,6, р = 0,1 и р = 0,6 соответственно). На момент включения в исследование по СМАД было 19 (63,3%) больных с суточным профилем АД «non-dipper» и 11 (36,7%) «night-peaker» в 1-й группе, и с недостаточным снижением ночного АД «non-dipper» было 20 человек (66,7%) и с повышенным профилем АД «night-peaker» — 9 (30%) во 2-й группе.

Через 6 месяцев исследования всем пациентам 1-й группы удалось достичь целевых цифр АД без повышения дозы препарата. САДд составило 126,5 ± 4,2 мм рт. ст., САДн составило 120,6 ± 4,1 мм рт. ст. (р < 0,001), ДАДд — 77,3 ± 2,3 мм рт. ст., ДАДн — 72,7 ± 3,5 мм рт. ст. (р < 0,001), среднее пульсовое давление (ПД) стало 53,4 ± 6,2 уд./мин (р < 0,001); во 2-й группе АД нормализовалось также у всех больных, однако 5 больным пришлось увеличить дозу фозиноприла до 40 мг/сутки. САДд составило 132,6 ± 7,4 мм рт. ст., САДн составило 123 ± 5,6 мм рт. ст. (р < 0,001), ДАДд — 79,4 ± 3,7 мм рт. ст., ДАДн — 72,7 ± 3,5 мм рт. ст. (р < 0,001), среднее ПД стало 57,5 ± 6,8 уд./мин (р < 0,001) (рис. 3, 4).

Средние значения САДд и САДн в динамике исходно

Средние значения ДАДд и ДАДн в динамике исходно

У 19 больных в 1-й группе, имевших утреннюю гипертонию, отмечено уменьшение величины утреннего подъема САД в среднем на 14,7 ± 6,8 мм рт. ст. (р < 0,001) и ДАД на 8,1 ± 5,3 мм рт. ст. (р < 0,001). Также в 1-й группе отмечается увеличение количества больных с нормальным профилем АД до 22 (73,3%) (р = 0,002), уменьшение количества больных с недостаточным ночным снижением АД до 8 (26,7%) (р < 0,001) (рис. 5).

Из 22 больных, имевших утреннюю гипертонию, у 17 отмечено уменьшение величины утреннего подъема САД в среднем на 11,7 ± 7,1 мм рт. ст. (р < 0,001) и ДАД на 7,6 ± 5,9 мм рт. ст. (р < 0,001) во 2-й группе, а также в результате лечения количество больных с суточным типом АД «dipper» увеличилось на 9 человек и составило 33,3% (р = 0,02) (рис. 6).

Профили АД при лечении фозиноприлом исходно

Что касается варибельности АД по результатам СМАД, то в 1-й группе вариабельность САДд (ВарСАДд) исходно 17,0 ± 4,3 мм рт. ст. и на фоне лечения через 6 месяцев достоверно снизилась до 12,9 ± 1,8 мм рт. ст. (р < 0,001). Вариабельность САДн (ВарСАДн): исходно 17,7 ± 11,6 мм рт. ст., через 6 месяцев — 13,6 ± 5,4 мм рт. ст. (р < 0,001). Вариабельность ДАДд (ВарДАДд): исходно 13,0 ± 4,5 мм рт. ст. и 9,8 ± 1,3 мм рт. ст. через 6 месяцев исследования (р < 0,001). Вариабельность ДАДн (ВарДАДн): исходно 11,8 ± 6,9 мм рт. ст. и 11,2 ± 7,2 мм рт. ст. через 6 месяцев исследования (р = 0,3).

Во 2-й группе также отмечалось снижение вариабельности АД. ВарСАДд при лечении фозиноприлом: исходно 16,3 ± 4,3 мм рт. ст., на фоне лечения через 6 месяцев достоверно снизилась до 13,5 ± 2,9 мм. рт. ст. (р < 0,001). ВарСАДн: исходно 17,0 ± 10,7 мм рт. ст., через 6 месяцев — 15,0 ± 8,7 мм рт. ст. (р < 0,001). ВарДАДд: исходно 12,6 ± 4,3 мм рт. ст. и 9,9 ± 1,6 мм рт. ст. через 6 месяцев исследования (р < 0,001). ВарДАДн: исходно 11,7 ± 6,7 мм рт. ст. и 10,9 ± 7,9 мм рт. ст. через 6 месяцев исследования (р = 0,2). Таким образом, в обеих группах на фоне лечения вариабельность АД как дневного, так и ночного достоверно снижалась (р < 0,001), за исключением ночной вариабельности ДАД, при межгрупповом сравнении которой достоверной разницы получено не было.

При изучении краткосрочной ВАД на 28-й день лечения выяснилось, что в первой группе внутривизитная вариабельность ДАД (ВарДАД) между вторым и третьим измерениями была достоверно ниже (р = 0,04), а при исследовании гендерных различий данный вид вариабельности был достоверно ниже у мужчин 1-й группы между вторым и третьим измерениями (р = 0,04) по сравнению со 2-й группой. У женщин как в 1-й, так и во 2-й группе больных достоверной разницы получено не было (табл. 3).

Средние показатели краткосрочной вариабельности АД у больных АГ на фоне ХОБЛ на 28-й день исследования (Ме [25р; 75р])

При исследовании долгосрочной вариабельности АД при внутригрупповом сравнении достоверно значимое снижение показателей выявлено у больных 1-й группы, получающих БРА азилсаратана медоксомил, по сравнению с больными 2-й группы, получающими иАПФ фозиноприл, как по межвизитной вариабельности САД (ВарСАД) (р = 0,004), так и ВарДАД (р = 0,003). При межгрупповом сравнении этих показателей достоверных различий не получилось.

Что же касается гендерных различий, то у мужчин в 1-й группе на фоне лечения отмечалось достоверное снижение межвизитной ВарСАД (р = 0,005) и межвизитной ВарДАД (р = 0,02) через 4 недели по сравнению со 2-й группой, где достоверной разницы не было (р = 0,49). У женщин 1-й группы показатели межвизитной ВарСАД достоверно не отличались от показателей 2-й группы между 2-й и 4-й неделями лечения (р = 0,42), а показатели межвизитной ВарДАД достоверно снижались у женщин 1-й группы по сравнению с женщинами 2-й группы (р = 0,04) (рис. 7).

Также нами был проанализирован такой вариант ВАД, как разница между максимальным и минимальным значением САД (MMD). Данная ВАД рассчитывалась через 2 недели и через 4 недели исследования для оценки эффективности назначенных доз лекарственных препаратов. В 1-й группе пациентов, которым был назначен БРА азилсартана медоксомил, средние значения MMD через 2 недели составили 55,0 [47,0; 60,0] мм рт. ст. и через 4 недели лечения показатели стали 40,0 [35,0; 45,0] мм рт. ст. (р < 0,001).

Во 2-й группе больных, получающих фозиноприл, средние значения MMD через 2 недели составили 50,0 [45,0; 58,0] мм рт. ст. и через 4 недели лечения показатели стали 40,0 [38,0; 46,0] мм рт. ст. (р < 0,001), что подтверждает эффективность обеих групп лекарственных препаратов на фоне лечения в течение первого месяца.

При изучении гендерных различий повышенные цифры ВАД MMD были в обеих группах больных и достоверно снижались в ходе лечения как в 1-й, так и во 2-й группе (р < 0,001), и достоверных различий между группами не выявлено.

Таким образом, в нашем исследовании ВАД снижалась на фоне как терапией иАПФ, так и БРА, однако вторыми в большей степени.

Что касается исследования ФВД, то в динамике получено статистически значимое улучшение показателя ОФВ1 в обеих группах больных (р < 0,001), но клинически оно было незначимым (прирост меньше 100 мл), больные соответствовали критериям отбора и находились вне обострения.

Важным является и то, что на фоне приема фозиноприла у больных с АГ и ХОБЛ (по данным дневников самоконтроля) не отмечалось ни одного случая приступов удушья, усиления одышки, ухудшения сна ночью, а также не было выявлено усиления сухого кашля или его развития на фоне приема данного препарата, что может подтверждать его эффективность и безопасность у данной группы больных. Достоверных изменений показателей ФВД также не было выявлено.

Выводы

  1. При краткосрочной терапии в течение 4 недель на фоне терапии азилсартана медоксомилом зарегистрирован больший процент пациентов, достигших целевого АД, по сравнению с фозиноприлом: 97% и 63% пациентов соответственно. При дальнейшем наблюдении в течение 6 месяцев все пациенты, принимавшие азилсартана медоксомил, достигли целевого уровня АД без увеличения дозы препарата, в то время как на фоне терапии фозиноприлом 5 пациентам для этого потребовалось увеличение дозы.
  2. У больных АГ и ХОБЛ в течение 6 месяцев терапии АГ фозиноприл и азилсартана медоксомил оказывают разное влияние на показатели суточного мониторирования АД и вариабельность АД, что выражается при лечении БРА, в отличие от иАПФ, в более быстрой нормализации суточного профиля АД (р = 0,002), уменьшении величины утреннего подъема систолического и диастолического АД (р < 0,001), снижении дневной и ночной вариабельности систолического АД (р < 0,001) и дневной вариабельности диастолического АД (р < 0,001), достоверно большего снижения межвизитной вариабельности систолического АД (р = 0,004) и диастолического АД (p = 0,003), что позволяет судить о более выраженной блокаде РААС блокатором рецепторов ангиотензина II.

Заключение

Таким образом, больным с коморбидной патологией АГ и ХОБЛ, помимо исследования показателей суточного мониторирования АД, в качестве дополнительных критериев эффективности проводимой антигипертензивной терапии, рекомендуется проводить исследование краткосрочной и долгосрочной вариабельности АД как одного из прогностически значимых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Больным ХОБЛ для лечения сопутствующей АГ рекомендуется назначение блокаторов РААС, с предпочтительным назначением БРА — азилсартана медоксомила, обладающего более выраженной эффективностью в отношении снижения АД и вариабельности АД.

Литература

  1. Кароли Н. А., Ребров А. П. Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертензия: сосудистая стенка как орган-мишень у коморбидных больных // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017. Т. 13, № 4. С. 513–518.
  2. Задиоченко В. С., Ли В. В., Адашева Т. В. Артериальная гипертензия у больных хронической обструктивной болезнью легких (20-летний опыт изучения) // Медицинский совет. 2012. № 10. С. 10–17.
  3. Dal Negro R. W., Bonadiman L., Turco P. Prevalence of different comorbidities in COPD patients by gender and GOLD stage // Multidiscip. Respir. Med. 2015. Vol. 10, № 1. P. 24.
  4. Höcht C. Blood Pressure Variability: Prognostic Value and Therapeutic Implications // Hypertension. 2013. Vol. 2013. ID398485.
  5. Vidal-Petiot E., Stebbins A., Chiswell K. et al. Visit-to-visit variability of blood pressure and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary heart disease. Insights from the STABILITY trial // Eur. Heart J. 2017. Vol. 38, № 37. Р. 2813–2822.
  6. Остроумова О. Д., Борисова Е. В., Павлеева Е. Е. Вариабельность артериального давления. Межвизитная вариабельность артериального давления // Кардиология. 2017. Т. 57, № 11. С. 68–75.
  7. Parati G., Ochoa J. E., Lombardi C., Bilo G. Blood pressure variability: assessment, predictive value, and potential as a therapeutic target // Curr. Hypertens. Rep. 2015. Vol. 17, № 4. Р. 537.
  8. Münzel T. et al. Impact of oxidative stress on the heart and vasculature: part 2 of a 3-partseries // J. Amer. Coll. Cardiol. 2017. Vol. 70, №. 2. Р. 212–229.
  9. Tomiyamа H., Ishizu T., Kohro R. Longitudinal association among endothelial function, arterial stiffness and subclinical organ damage in hypertension // Int. J. Cardiol. 2018. Vol. 253. Р. 161–166.
  10. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. 2018. Vol. 39, Is. 33. P. 3021–3104.
  11. Национальные рекомендации по ХОБЛ [Электронный ресурс]. Минздрав РФ; РНМОТ, 2018. С. 7–19. Режим доступа: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/. Дата обращения: 09.03.2018.
  12. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO workshop report. Updated 2019 [Electronic resource]. Mode of access: http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en. Date of access: 15.02.2019.

Н. Ю. Григорьева1, доктор медицинских наук
М. Е. Королёва

ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, Нижний Новгород

1 Контактная информация: grigoreva28@mail.ru

DOI: 10.26295/OS.2019.40.83.003

 

Влияние азилсартана медоксомила на вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких/ Н. Ю. Григорьева, М. Е. Королёва
Для цитирования:  Лечащий врач № 7/2019; Номера страниц в выпуске: 17-23
Теги: коморбидность, антигипертензивные препараты, одышка, легочная гемодинамика


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт