Новое в лечении сахарного диабета 2 типа с ожирением

Представлен обзор недавних публикаций по сахароснижающим препаратам, рекомендованным при сахарном диабете 2 типа с ожирением. Особое внимание уделено влиянию лекарств на массу тела и функцию бета-клеток. Наряду с широко используемым метформином обсуждаютс




Recent advances in the treatment of type 2 diabetes mellitus with obesity S. V. Yargin

The drugs contributing to weight loss are preferable For treatment of type 2 diabetes mellitus with overweight. Along with the widely used metformin, the following medication classes are discussed. The GLP-1 receptor agonists stimulate insulin secretion, slow down the gastric emptying, contributing to weight loss. The SGLT-2 inhibitors lessen the renal glucose reabsorption, reduce the blood pressure and contribute to a body weight reduction. A similar effect on the body weight should be awaited from an inhibitor of intestinal alpha-glucosidase (acarbose); however, its efficiency depends on the carbohydrate content of the food.

Впоследнее время в лечении сахарного диабета (СД) 2 типа имели место инновации [1, 2]. Консенсус Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) 2018 г. по-прежнему рекомендовал метформин как препарат первой линии, но расширил показания к использованию агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР ГПП-1) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (НГЛТ-2) [2]. Среди эффектов метформина отмечалось снижение аппетита и массы тела, благоприятное воздействие на спектр липидов крови [4, 5]. Не все исследования подтверждают снижение массы тела при длительном приеме метформина; препарат часто классифицируют как нейтральный в отношении набора веса. Прием метформина сопровождается у 20–30% пациентов желудочно-кишечными нежелательными реакциями, такими как тошнота, рвота, диарея, метеоризм, абдоминальный дискомфорт или боли; примерно у 5% больных эти симптомы достигают значительной степени выраженности, что ведет к прекращению приема метформина [3–6]. Новые препараты метформина пролонгированного действия переносятся лучше [7]. При наличии противопоказаний назначают другие лекарственные средства. Если монотерапия не достигает целевых уровней гликемии, возникают показания к комбинированной терапии; предложены соответствующие алгоритмы [1, 8, 9]. Остановимся на тех препаратах, прием которых не ассоциирован с увеличением массы тела.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и АР ГПП-1 относят к препаратам инкретинового ряда. Ингибиторы ДПП-4 тормозят деградацию ГПП-1, который стимулирует секрецию инсулина и подавляет синтез глюкагона. Препараты этой группы можно использовать для монотерапии вместо метформина. Гипогликемический эффект АР ГПП-1 более выражен по сравнению с ингибиторами ДПП-4. Помимо стимуляции секреции инсулина, АР ГПП-1 замедляют эвакуацию желудочного содержимого и уменьшают аппетит [2]. Скорее всего, именно с этим механизмом связано снижение массы тела. Среди нежелательных эффектов отмечаются тошнота, отрыжка и метеоризм. Имеются экспериментальные данные о пролиферации бета-клеток и снижении их апоптоза под действием ингибиторов ДПП-4 и АР ГПП-1, но прямые доказательства подобного эффекта у человека отсутствуют [10, 11]. В то же время не исключается истощение бета-клеток в результате длительной стимуляции АР ГПП-1 [12]. Недостатками препаратов последней группы являются подкожное введение, а также высокая стоимость. Проходит испытания препарат семаглутид для перорального применения [13]. Комбинация метформина с АР ГПП-1 эффективна, ее использование сопровождается низким риском гипогликемии и способствует уменьшению массы тела.

Ингибиторы НГЛТ-2 (глифлозины) тормозят почечную реабсорбцию глюкозы. Усиление глюкозурии и натрийуреза сопровождается мягким диуретическим действием по осмотическому механизму, что ведет к снижению артериального давления, оказывая кардио- и нефропротективное действие помимо гипогликемического эффекта [14]. Ввиду инсулиннезависимого механизма действия ингибиторы НГЛТ-2 можно комбинировать с другими противодиабетическими препаратами и инсулином. Отмечен благоприятный эффект комбинации ингибиторов НГЛТ-2 с АР ГПП-1 при СД 2 типа с ожирением, в т. ч. в условиях инсулинорезистентности [15, 16]. Следует отметить кетогенный эффект ингибиторов НГЛТ-2 вследствие переключения с углеводов на жиры как источник энергии [16]. Подобное действие оказывает также низкоуглеводная высокожировая диета (НВД), которую при содержании углеводов < 50 г/сут называют кетогенной [17]. Под действием НВД снижаются уровни глюкозы и инсулина крови, усиливается катаболизм гликогена и жировых депо. При этом образуются кетоновые тела, которые утилизируются тканями. Сообщалось о благоприятных метаболических сдвигах и снижении массы тела под действием НВД при ожирении также при наличии гиперинсулинемии и СД 2 типа. Долговременные эффекты НВД изучены недостаточно [17]. Механизмы действия НВД и ингибиторов НГЛТ-2 отчасти аналогичны (ограничение биодоступности глюкозы); их сочетание может быть эффективным в целях снижения массы тела. При этом необходима осторожность ввиду риска эугликемического кетоацидоза, который в редких случаях развивается на фоне приема ингибиторов НГЛТ-2, чаще при диабете 1 типа, в т. ч. после алкогольных эксцессов, хирургических операций и интеркуррентных заболеваний [16]. Злоупотребление алкоголем известно как самостоятельная причина этого осложнения. Отметим, что эугликемический кетоацидоз иногда диагностируют с запозданием [18, 19]. Ингибиторы НГЛТ-2 на фоне строгой НВД считают противопоказанными [20]. Следует отметить, что длительное соблюдение НВД затруднительно для пациентов. Теоретически сочетание НВД с ингибиторами НГЛТ-2 может служить достижению цели — катаболизма жировых депо — с меньшим дискомфортом. Очевидно, что подобная экспериментальная терапия должна проводиться под клинико-лабораторным наблюдением.

Кроме того, ингибиторы НГЛТ-2 уменьшают риск развития сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений благодаря своему диуретическому действию со снижением артериального давления. Риск развития сердечной недостаточности повышен при лечении СД 2 типа различными сахароснижающими препаратами, в т. ч. тиазолидиндионами и, вероятно, также ингибиторами ДПП-4. Что касается АР ГПП-1, их положительное действие на сократимость левого желудочка, если таковое имеется, отличается умеренной выраженностью и непостоянством [21]. По данным исследования LEADER, финансированного фармацевтической промышленностью, частота нефатальных инфарктов миокарда и инсультов, а также госпитализаций по поводу сердечной недостаточности была ниже в группе больных, получавших лираглутид, по сравнению с группой плацебо; но различия были статистически недостоверными. Кроме того, в группе лираглутида частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертность от всех причин были ниже, чем в группе плацебо [22]. В трайле ELIXA не выявлено достоверных различий по частоте сердечно-сосудистых осложнений между группами больных СД 2 типа, недавно перенесших коронарное событие, получавшими ликсисенатид и плацебо [23]. Высказывались предположения, что АР ГПП-1 предохраняют от кардиоваскулярных осложнений посредством антиатерогенного и противовоспалительного эффектов, однако механизмы действия остаются малопонятными. На основании недавних исследований, в особенности EMPA-REG OUTCOME, предлагается модифицировать рекомендации по менеджменту СД 2 типа, а именно чаще и раньше назначать ингибиторы НГЛТ-2. Предполагается, что такой подход будет особенно результативным у больных с уже имеющейся сердечно-сосудистой патологией [24].

Глюкозурия при приеме ингибиторов НГЛТ-2 сопровождается повышенным риском генитальных инфекций: вульвовагинита, баланита и др. Сообщалось также о небольшом повышении риска инфекций мочевыводящих путей (ИМП), хотя ряд исследований не выявил статистически достоверного повышения риска ИМП в группах больных, принимавших ингибиторы НГЛТ-2 в сравнении с плацебо. Обычно эти инфекции выражены слабо или умеренно и успешно лечатся обычными средствами [25]. Складывается впечатление, что негативные эффекты ингибиторов НГЛТ-2 иногда преувеличиваются с целью продвижения более дорогих препаратов. Например, «анализ национальных регистров двух стран показал, что прием ингибиторов НГЛТ-2 в сравнении с АР ГПП-1 связан с риском ампутаций нижних конечностей и диабетического кетоацидоза» [25]. Подобные утверждения производят впечатление, в т. ч. на больных, если они читают абстракт [25]. Число вышеназванных осложнений на 1000 человеко-лет по сравнению с контролем составило соответственно 2,7 против 1,1 и 1,3 против 0,6 [25]. Таким образом, частота ампутаций находилась в пределах обычных показателей для СД 2 типа: 1,5–5,0 на 1000 человеко-лет. Кетоацидоз обсуждался выше. Остается неясным, связан ли повышенный риск ампутаций со всеми ингибиторами НГЛТ-2 или с определенными препаратами. Имеющихся данных недостаточно, чтобы доказать причинно-следственную связь [26]. Ретроспективный метаанализ четырех баз данных не выявил повышенного риска ампутаций нижних конечностей среди больных СД 2 типа, принимавших ингибиторы НГЛТ-2, в частности канаглифлозин. Исследование EMPA-REG OUTCOME также не выявило повышенного риска ампутаций [27]. Предполагаемым механизмом, ведущим к ампутациям, является гиповолемия вследствие усиленного диуреза. Ранее сообщалось, что прием диуретиков сопровождается повышением риска ампутаций. Поэтому больные, принимающие ингибиторы НГЛТ-2, должны следить за достаточностью потребления жидкости. Прочие осложнения, связанные с диабетической стопой, наблюдались при приеме ингибиторов НГЛТ-2 достоверно реже, чем при приеме других противодиабетических препаратов, хотя уровень достоверности различий снизился после исключения больных, получавших препараты инсулина [26]. Важно отметить, что в исследовании [25] не выявлено ассоциации между приемом ингибиторов НГЛТ-2 и повышением риска таких осложнений, как выраженные ИМП, тромбоэмболия, острый панкреатит и переломы костей.

Ингибитор кишечной альфа-глюкозидазы (акарбоза) тормозит переваривание углеводов в тонкой кишке, снижает постпрандиальную гипергликемию и, вторично, гиперинсулинемию. Сообщения о влиянии на массу тела противоречивы: по данным одного метаанализа такой эффект отсутствует, по данным другого — отмечается снижение массы тела, в особенности у больных СД 2 типа с ожирением [28]. В эксперименте акарбоза снижает вес животных. Акарбозу можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами [4]. Эффективность препарата пропорциональна содержанию в рационе сложных углеводов [1]. Соответственно, можно предложить его эпизодическое использование при погрешностях в диете с избыточным приемом углеводов. Побочным эффектом является метеоризм и другие кишечные симптомы. Упомянем также препарат для подкожных инъекций прамилинтид (агонист рецепторов амилина), который подавляет синтез глюкагона, замедляет опорожнение желудка, способствует ощущению сытости и уменьшению массы тела; отличается высокой ценой [2]. Не всегда ясно, в какой степени преимущества тех или иных препаратов оправдывают значительную разницу в цене. Этот вопрос, а также возможная гипертерапия связаны с темой качества научных доказательств и конфликта интересов [29]. В особенности отмечалась тенденция к гипертерапии СД 2 типа у пациентов старшего возраста [30]. Наконец, говоря о современных методах лечения больных СД с ожирением, нужно упомянуть бариатрическую (метаболическую) хирургию, которая ставит целью не только уменьшить вес пациента, но и добиться благоприятных метаболических эффектов. Решение о направлении на бариатрическую операцию должно приниматься многопрофильной командой специалистов с оценкой соотношения возможной пользы и риска. Перед получением информированного согласия пациенту должна быть предоставлена полная и объективная письменная информация о возможных положительных и отрицательных последствиях вмешательства, в т. ч. о необходимости пожизненного мониторинга [8, 9]. Детали данного метода выходят за рамки настоящего обзора.

Заключение

При подборе медикаментозной терапии СД 2 типа с избыточной массой тела предпочтительны препараты, которые могут способствовать ее снижению [2]. Наряду с широко используемым метформином следует назвать следующие группы лекарственных средств. АР ГПП-1 стимулируют секрецию инсулина, замедляют опорожнение желудка и снижают аппетит, способствуя уменьшению массы тела. Ингибиторы НГЛТ-2 тормозят почечную реабсорбцию глюкозы и натрия, снижают артериальное давление и способствуют уменьшению массы тела. Аналогичного влияния на вес можно ожидать от ингибиторов кишечной альфа-глюкозидазы (акарбоза), однако ее эффективность зависит от углеводного состава пищи. Важно отметить, что гипогликемический эффект препаратов двух последних групп (а также метформина) не связан со стимуляцией бета-клеток, секреторная функция которых может истощаться. Роль истощения секреторной функции бета-клеток в патогенезе СД 2 типа известна, в связи с чем желательно избегать избыточной стимуляции бета-клеток. Как отмечалось выше, истощение бета-клеток в результате длительной стимуляции АР ГПП-1 считается возможным [12]. Например, длительный прием лираглутида гуманизированными мышами (humanized mice) сопровождался прогрессирующим ухудшением гликемического контроля [31]. Необходимы дальнейшие исследования, свободные от конфликта интересов. Подводя итог обзору, следует подчеркнуть, что гипер­инсулинемия — это патогенетический фактор, способствующий увеличению массы тела [1, 32]. С учетом изложенного выше, при прочих равных условиях имеют преимущество препараты, действие которых не связано со стимуляцией бета-клеток. Нужно также отметить, что осложнения диабета обусловлены не только гипергликемией, но и дислипидемией, артериальной гипертензией, гиподинамией, курением и другими факторами, что требует индивидуального подхода.

Литература

  1. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. (ред.) Эндокринология. Национальное руководство. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
  2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2018 // Diabetes Care. 2018. Vol. 41 (Suppl. 1).
  3. Pfeiffer A. F. H., Klein H. H. The treatment of type 2 diabetes // Dtsch. Arztebl. Int. 2014. Vol. 111. P. 69–81.
  4. Esquivel M. A., Lansang M. C. Optimizing diabetes treatment in the presence of obesity // Cleve Clin J. Med. 2017. Vol. 84 (7 Suppl 1). P. S22–S29.
  5. Галстян Г. Р., Шестакова Е. А., Скляник И. А. Ожирение и схарный диабет 2 типа: поиск компромиссного терапевтического решения // Сахарный диабет 2017. № 4. С. 270–278.
  6. McCreight L. J., Bailey C. J., Pearson E. R. Metformin and the gastrointestinal tract // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P. 426–435.
  7. Fujita Y., Inagaki N. Metformin: New preparations and nonglycemic benefits // Curr. Diab. Rep. 2017. Vol. 17. P. 5.
  8. Древаль А. В., Мисникова И. В., Старостина Е. Г. и др. Диабетологическая практика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
  9. Дедов И. И., Шестакова М. В., Майоров А. Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. Дедова И. И., Шестаковой М. В., Майорова А. Ю. 8-й выпуск // Сахарный диабет. 2017. № 1S. С. 1–121.
  10. Garber A. J. Incretin effects on β-cell function, replication, and mass: the human perspective // Diabetes Care. 2011. Vol. 34 (Suppl. 2). P. S258–S263.
  11. Talbot J., Joly E., Prentki M., Buteau J. β-Arrestin1- mediated recruitment of c-Src underlies the proliferative action of glucagon-like peptide-1 in pancreatic β INS832/13 cells // Mol. Cell Endocrinol. 2012. Vol. 364. P. 65–70.
  12. Van Raalte D. H., Verchere C. B. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists: beta-cell protection or exhaustion? // Trends Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 27. P. 442–445.
  13. Davies M., Pieber T. R., Hartoft-Nielsen M. L., Hansen O. K. H., Jabbour S., Rosenstock J. Effect of oral semaglutide compared with placebo and subcutaneous semaglutide on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial // JAMA. 2017. Vol. 318. P. 1460–1470.
  14. Pham S. V., Chilton R. J. EMPA-REG OUTCOME: The Cardiologist’s point of view // Am. J. Cardiol. 2017. Vol. 120. P. S53–S58.
  15. Scheen A. J. Pharmacological management of type 2 diabetes: what’s new in 2017? // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2017. Vol. 10. P. 1383–1394.
  16. Vallon V., Thomson S. C. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition // Diabetologia. 2017. Vol. 60. P. 215–225.
  17. Brouns F. Overweight and diabetes prevention: is a low-carbohydrate — high-fat diet recommendable? // Eur. J. Nutr. 2018. Vol. 57. P. 1301–1312.
  18. Peters A. L., Buschur E. O., Buse J. B. et al. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibition // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 1687–1693.
  19. Букатина Т. М., Казаков А. С., Вельц Н. Ю. и др. Кетоацидоз как непредвиденная нежелательная реакция ингибиторов SGLT2 // Безопасность и риск фармакотерапии. 2016. № 4. С. 23–26.
  20. Yabe D., Iwasaki M., Kuwata H. et al. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor use and dietary carbohydrate intake in Japanese individuals with type 2 diabetes: A randomized, open-label, 3-arm parallel comparative, exploratory study // Diabetes Obes. Metab. 2017. Vol. 19. P. 739–743.
  21. Scheen A. J. GLP-1 receptor agonists and heart failure in diabetes // Diabetes Metab. 2017. Vol. 43 (Suppl 1). P. 2S13–2S19.
  22. Marso S. P., Daniels G. H., Brown-Frandsen K. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 311–322.
  23. Pfeffer M. A., Claggett B., Diaz R. et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2247–2257.
  24. Scheen A. J. Cardiovascular effects of new oral glucose-lowering agents: DPP-4 and SGLT-2 inhibitors // Circ. Res. 2018. Vol. 122. P. 1439–1459.
  25. Ueda P., Svanström H., Melbye M. et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of serious adverse events: nationwide register based cohort study // BMJ. 2018. Vol. 363. Article k4365.
  26. Fadini G. P., Avogaro A. SGLT2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System // Lancet Diabetes Endocrinol. 2017. Vol. 5. P. 680–681.
  27. Ryan P. B., Buse J. B., Schuemie M. J. et al. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D) // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20. P. 2585–2597.
  28. Schnell O., Weng J., Sheu W. H. et al. Acarbose reduces body weight irrespective of glycemic control in patients with diabetes: results of a worldwide, non-interventional, observational study data pool // J. Diabetes Complications. 2016. Vol. 30. P. 628–637.
  29. Jargin S. V. Drugs and dietary supplements with unproven effects in research and practice // J. Complement. Med. Res. 2019. Vol. 10. P. 27–37.
  30. Makam A. N., Nguyen O. K. An evidence-based medicine approach to antihyperglycemic therapy in diabetes mellitus to overcome overtreatment // Circulation. 2017. Vol. 135. P. 180–195.
  31. Abdulreda M. H., Rodriguez-Diaz R., Caicedo A., Berggren P. O. Liraglutide compromises pancreatic beta cell function in a humanized mouse model // Cell Metab. 2016. Vol. 23. P. 541–546.
  32. Erion K. A., Corkey B. E. Hyperinsulinemia: a cause of obesity? // Curr. Obes. Rep. 2017. Vol. 6. P. 178–186.

С. В. Яргин, кандидат медицинских наук

ФГАОУ ВО РУДН, Москва

Контактная информация: sjargin@mail.ru.

 

Новое в лечении сахарного диабета 2 типа с ожирением/ С. В. Яргин
Для цитирования:  Лечащий врач № 4/2019; Номера страниц в выпуске: 84-86
Теги: сахароснижающая терапия, избыточная масса тела, снижение аппетита.


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт