Оценка эффективности терапии с использованием препарата хондроитина сульфата у больных остеоартрозом в амбулаторных условиях

Оценка эффективности терапии с использованием препарата хондроитина сульфата у больных остеоартрозом в амбулаторных условиях

Сочетанное лечение больных при обострении остеоартроза в амбулаторных условиях, включающее нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) и инъекционную форму хондроитина сульфата (ХС) продемонстрировало клинически значимое снижение выраженности боли




Efficiency estimation for the therapy using chondroitin sulfate preparation in patients with osteoarthrosis in outpatient conditions O. Yu. Maiko

Combined treatment of patients in osteoarthrosis exacerbation in outpatient conditions, including nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and injection form of chondroitin sulfate (CS) demonstrated clinically significant reduction of pain pronouncement and improvement of joint syndrome rates against the therapy. Parenteral CS administration contributes to the fast effect, improves functional characteristics and parameters of life quality, reduces need in NSAID and has favorable safety profile, which allows to apply the preparation in patients with comorbidity in outpatient conditions.

Остеоартроз (ОА) (по международной классификации — остеоартрит) — гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц [1]. Согласно данным эпидемиологических исследований, распространенность ОА составляет 11–13% в популяциях разных стран. В России количество больных с данным заболеванием составляет 14,3 млн. При этом за последние годы распространенность ОА в РФ возросла на 48%, а ежегодная первичная заболеваемость — более чем на 20%, и ожидается еще больший ее рост, который связывают с увеличением продолжительности жизни населения, наличием избыточной массы тела [2, 3].

Основным клиническим проявлением ОА, с которым часто сталкиваются врачи, работающие в системе первичной медико-санитарной помощи, является боль в суставах, которая нарастает, переходит в хроническую. Более половины больных ОА имеют ограничения двигательной активности, а 25% сталкиваются с выраженными ограничениями ежедневной жизнедеятельности, что значительно снижает качество жизни (КЖ) и зачастую становится причиной инвалидности у людей трудоспособного возраста [2].

В настоящее время в общей врачебной практике основной акцент в лечении ОА для улучшения прогноза сделан на группу симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия (SYSADOA) — как базисную, длительную терапию больных с ОА и коморбидностью [4, 5]. Один из основных препаратов этой группы — хондроитина сульфат (ХС), имеющий значительную доказательную базу его применения. Использование ХС показало убедительные доказательства его эффективности (величина анальгетического эффекта ES; 95% ДИ 0,75 (0,50, 1,01) и улучшение функции по индексу Лекена — 1,98 балла (95% ДИ от –2,79 до –1,17 балла) по сравнению с плацебо и высокую безопасность [6, 7]. Данные метаанализов и клинических исследований свидетельствуют о снижении дозы используемых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и анальгетиков на фоне приема ХС [8, 9].

Мукосат — оригинальный препарат хондроитина сульфат (Патент на изобретение № 2612014) с запатентованной технологией производства в РФ (Патент на изобретение № 2200018) — представляет собой сульфатированный глюкозаминогликан, состоящий из длинных неразветвленных цепей с повторяющимися остатками N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты, молекулярной массой 11 кдальтон. Большинство N-ацетилгалактозаминовых остатков сульфатированы в 4-м и 6-м положениях. Длинные цепи ХС, входящие в состав экстрацеллюлярного матрикса, определяют важнейшие биомеханические свойства хрящевой ткани. При в/м введении ХС его значительные концентрации в системном кровотоке выявляются уже через 30 мин, а Сmax достигается через 1 час. В синовиальной жидкости при в/м способе введения ХС выявляется уже через 15 мин. Сmax ХС в хрящевой ткани определяется через 48 ч. Использование ХС в виде инъекционной формы позволяет увеличить биодоступность препарата и число активных молекул в кровотоке, благодаря чему может повышаться эффективность проводимой терапии и скорость достижения симптоматического эффекта [10].

Целью данного исследования было оценить клиническую эффективность применения парентеральной формы хондроитина сульфата (Мукосат) у больных ОА коленных суставов на ранних стадиях в амбулаторных условиях.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 58 больных, обратившихся в поликлинику с обострением ОА, давших информированное согласие на включение в исследование. Среди больных большинство (84%) составили женщины. Возраст колебался от 38 до 65 лет, преобладали лица от 50 до 64 лет (68%). У 84% пациентов длительность ОА не превышала 10 лет, средняя продолжительность ОА составила 6,28 ± 4,56 года, средняя продолжительность обострения — 2,62 ± 1,37 месяца. В исследование включались пациенты с преимущественным поражением коленных суставов, удовлетворяющие классификационным критериям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) [11], имеющие первичный ОА I–II рентгенологической стадии по классификации Kellgren и Lawrence, с выраженностью болевого синдрома по 100-мм визуально-аналоговой шкале (ВАШ) ≥ 50 мм и по суммарному индексу Лекена (The Lequesne Algofunctional Index) ≥ 5 баллов, необходимостью приема НПВП. При наличии у больного нескольких пораженных суставов клинические данные оценивались по наиболее пораженному суставу. У всех пациентов отсутствовали противопоказания к внутримышечному введению препарата, анамнестические указания на его непереносимость.

В исследование не включались лица с ОА III–IV рентгенологической стадией процесса по Kellgren и Lawrence, наличием других ревматических заболеваний, микрокристаллических и инфекционных артритов, наличием соматических заболеваний в стадии декомпенсации, онкологического анамнеза, наличием в анамнезе органических заболеваний нервной системы, психических заболеваний, травм головного мозга и позвоночника, склонности к кровоточивости, тромбофлебита, беременности и лактации. Больные не должны были применять симптом-модифицирующие препараты в течение последних 3 месяцев, внутрисуставное введение глюкокортикоидов в течение предшествующего исследованию 1 месяца, антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Синовит диагностировали клинически и по данным УЗИ суставов. Умеренно выраженный синовит был выявлен у 15 пациентов (39,5%), у 14 (37%) — субклинический, тендинит — у 10 (36%).

Пациенты в зависимости от проводимого лечения были рандомизированы на две группы (n1 = 38; n2 = 20), сопоставимые по полу, возрасту, стадии и тяжести заболевания, степени функциональной недостаточности суставов и сопутствующей патологии. До начала терапии больные принимали различные НПВП, период «отмывки» составлял 7 дней.

Все пациенты обеих групп в начале лечения (при обострении ОА) получали курс НПВП (нимесулид) и одинаковое физиотерапевтическое лечение (магнитотерапия или лазеротерапия по стандартным методикам). Нимесулид применялся в течение 14 дней в дозе 200 мг/сутки. В дальнейшем НПВП использовался по мере необходимости (при недостаточной эффективности). Потребность в НПВП определялась дозировкой использования препарата (мг/сут) для оценки эффективности терапии. Больным 1-й группы кроме НПВП проводилось лечение препаратом Мукосат, который назначался по 1 мл через день, с четвертой инъекции по 2 мл (100 мг/мл), внутримышечно через день, на курс 25 инъекций. Продолжительность применения исследуемого препарата составляла 7–8 недель. Пациенты, входящие во 2-ю группу, получали только монотерапию НПВП.

Всем больным было проведено полное клиническое обследование, включающее антропометрические измерения с расчетом индекса массы тела (ИМТ), общий анализ крови и мочи, определение в сыворотке крови содержания глюкозы, холестерина, мочевой кислоты, ревматоидного фактора, С-реактивного белка, АЛТ, АСТ, креатинина, рентгенография и УЗИ суставов.

Артрологическое обследование включало оценку боли в покое и при ходьбе по ВАШ, объем движений в пораженных суставах по данным гониометрии, продолжительность скованности, индекс Лекена, WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index) суммарный и его три субшкалы. Клинические данные дополнялись проведением оценки КЖ больных по утвержденному опроснику EQ-5D (EuroQol-5D — Health Assessment Questionnaire), оценкой общего состояния по EQ-5D ВАШ «термометр здоровья», EQ-5D индекс и потребности в приеме НПВП.

Мониторинг результатов лечения больных обеих групп был проведен спустя 7–8 дней (2-й визит) и затем 30 (3-й визит), 60 (4-й визит) и 75 дней (5-й визит) от начала терапии. За критерии эффективности терапии принимали снижение выраженности болевого синдрома по ВАШ и уменьшение значения функциональных индексов и параметров КЖ на 20% и более по сравнению с исходными данными, потребность в приеме НПВП.

Безопасность терапии определялась по отсутствию побочных эффектов, требующих отмены препаратов, и неблагоприятной динамики клинических и лабораторных показателей.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программы Statistica 10.0. Применялись методы описательной статистики, методы проверки статистических гипотез. При соответствии признака нормальному распределению для парных сравнений использовался параметрический метод t-критерия Стьюдента. При непараметрическом распределении показателей использовались тесты Вилкоксона, Манна–Уитни, χ2. Результаты считали статистически значимыми при уровне достоверности р < 0,05.

Результаты исследования

Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, стадии и тяжести заболевания, степени функциональной недостаточности суставов и сопутствующей патологии. Одностороннее поражение коленных суставов отмечалось у 26 (45%) пациентов, двустороннее у 32 (55%), поражение тазобедренных суставов было у 15 человек (26%), голеностопных суставов у 10 (17%), суставов кистей рук — у 13 (22%). В структуре сопутствующих заболеваний по группам преобладала артериальная гипертензия — 28 (74%) и 12 (58%) больных, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта вне обострения — у 6 (16%) и 3 (15%), патология щитовидной железы у 6 (16%) и 2 (10%), сахарный диабет 2 типа — у 3 (8%) и 2 (10%), хроническая венозная недостаточность в начальной стадии — у 7 (18%) и 3 (15%) больных в 1-й и 2-й группах соответственно. У больных 1-й группы избыточная масса тела отмечалась у 10 (26%) пациентов, ожирение у 20 (52%), во 2-й группе — у 5 (25%) и 10 (50%) соответственно. Среднее значение ИМТ — 30,36 ± 5,14 и 28,6 ± 4,9 (от 20,1 до 42,4 кг/м2) по группам.

Клиническая характеристика больных ОА представлена в табл. 1.

Клиническая характеристика больных ОА до начала курсового лечения

До начала лечения у всех больных в состоянии обострения ОА основные клинические показатели были изменены, а параметры КЖ понижены и достоверно значимо отличались от средних популяционных.

Пациенты обеих групп были сопоставимы по большинству исходных альгофункциональных показателей (табл. 2).

Тяжесть ОА у больных в группах

Из табл. 2 следует, что у больных обеих групп до начала терапии обострение ОА проявлялось выраженным болевым синдромом в покое, с усилением боли при движении, функциональными нарушениями, преобладала II рентгенологическая стадия процесса, что осложнялось у большинства больных признаками синовита и/или тендинита. По локализации преобладал (50% и 58%) двусторонний гонартроз, у 24% и 30% пациентов отмечалось сочетание с поражением тазобедренных суставов, у 21% и 25% суставов кистей. У всех больных при обострении выявлено ухудшение параметров КЖ, что свидетельствует об усугублении проблем, связанных с усилением физического состояния и снижением жизненной повседневной активности, ухудшением эмоционального состояния (усиление чувство тревоги и депрессии).

На фоне терапии наблюдалось улучшение клинических показателей и параметров КЖ у больных обеих групп. Однако клинически значимыми и статистически достоверными все эти изменения были только при сочетанной терапии с применением Мукосата по сравнению с монотерапией НПВП. Через 7–8 дней от начала лечения в обеих группах отмечалось сопоставимое снижение выраженности боли по ВАШ в покое и при ходьбе. С 3-го визита (30 дней от начала терапии) при использовании Мукосата наблюдалось уже статистически достоверное снижение интенсивности боли по сравнению с исходными значениями. Положительная динамика сохранялась до конца курса терапии и была максимальной к концу лечения. В контрольной группе в эти сроки показатели уже достоверно не отличались от исходных значений. Так, у больных в группе Мукосата через 60 дней (4-й визит) показатели выраженности боли по ВАШ в покое и при ходьбе снизились от исходных значений 37,89 ± 16,3 мм и 69,21 ± 18,36 мм до 5,45 ± 11,21 мм и 28,79 ± 17,28 мм (р < 0,0001), что составило 86% для выраженности боли по ВАШ в покое и 58% для ВАШ при ходьбе, против 31% и 24% соответственно во 2-й группе (р < 0,001).

Динамика показателей альгофункциональных индексов Лекена и WOMAC (суммарный и его 3 субшкалы, отражающие параметры боли, скованности и функции) также демонстрируют аналогичную статистически значимую положительную динамику. Различия между группами стали достоверно значимыми к 30-му дню от начала терапии с использованием Мукосата, динамика сохранялась до конца курса терапии и была наибольшей к концу лечения. Исходные значения индексов Лекена — 12,5 ± 3,91 балла, WOMAC суммарный — 37,21 ± 12,16, по субшкалам «боль», «скованность», «функциональность» — 8,29 ± 2,72; 3,37 ± 1,38; 25,55 ± 8,72 балла соответственно. По окончании курса терапии (4-й визит) индекс Лекена составил 4,09 ± 2,6, WOMAC суммарный, по субшкалам «боль», «скованность» и «функциональность» — 11,79 ± 9,7; 2,85 ± 1,98; 0,48 ± 0,79; 8,45 ± 7,18 балла соответственно (р < 0,001). На фоне терапии Мукосатом через 60 дней положительная динамика по индексу Лекена составила 67%, по индексу WOMAC суммарный — 68%, по субшкалам «боль» — 66%, «скованность» — 88%, «функциональность» — 67%. При монотерапии НПВП эти показатели были — суммарный 21%, по субшкалам — 23%, 24%, 20% соответственно (р < 0,01).

Таким образом, начиная с 30-го дня у больных, получавших Мукосат, отмечалось достоверно более выраженное, по сравнению с монотерапией НПВП, снижение интенсивности боли и улучшение функции суставов по индексам Лекена и WOMAC, которые были максимальными к концу лечения. На фоне сочетанного лечения достоверно уменьшились явления синовита, который выявлялся по окончании курса только у 3 (9%) пациентов. Достигнутые положительные результаты на фоне терапии с использованием Мукосата сохранялись у подавляющего большинства больных (88%) и через 2 недели после окончания курса терапии.

Динамика выраженности боли по ВАШ при ходьбе

Анализ параметров КЖ по анкете EQ-5D показал, что боль и функциональные ограничения оказывают негативное влияние на психическое и эмоциональное состояние больных, усугубляя зачастую повседневную активность, усиливая чувство тревоги и депрессии. На фоне терапии Мукосатом также статистически значимо улучшилось КЖ пациентов с ОА. Оценка динамики параметров КЖ по опроснику EQ-5D и «термометру здоровья» EQ-5D показала, что в 1-й группе достоверное улучшение всех параметров КЖ наблюдалось уже через 7 дней от начала терапии и положительная динамика нарастала к 30-му и 60-му дню терапии, а различия между группами были достоверны через 30 и 60 дней. В группе монотерапии в эти сроки параметры КЖ по опроснику уже достоверно не отличались от исходных значений. По окончании курса терапии Мукосатом отмечался рост параметров КЖ по категориям «подвижность» на 24%, «уход за собой» — на 33%, «повседневная деятельность» — на 43%, снижение показателей по категориям боли на 31%. Особенно выраженное улучшение выявлялось по показателю тревоги/депрессии — на 54%. Улучшилось общее состояние здоровья по EQ-5D «термометру здоровья» исходно с 34,74 ± 12,25 мм до 70,91 ± 13,95 мм (р < 0,0001) и интегральному EQ-5D индексу с 0,25 ± 0,18 до 0,77 ± 0,13 балла (р < 0,0001). Наибольший рост показателей общего здоровья по «термометру здоровья» и индексу EQ-5D демонстрирует, что терапия Мукосатом направлена не только на уменьшение симптомов болезни, предупреждение прогрессирования патологического процесса, но и на снижение негативного эмоционального фона, таким образом улучшая КЖ пациентов. Динамика параметров КЖ в обеих группах представлена в табл. 3 и на рис. 4.

Динамика параметров КЖ у больных ОА по анкете EQ-5D на фоне терапии с использованием Мукосата

Динамика индекса Лекена, баллы

Анализ клинических показателей в отношении ответа на терапию по критерию улучшения более 20% выявил, что в группе, получавшей Мукосат, ответили на терапию 32 (84%) больных, в группе монотерапии НПВП — 9 (45%). Различия составили 39% и оказались достоверными при учете результатов теста χ2 (р = 0,001).

Включение в сочетанную терапию Мукосата привело к значительному снижению потребности больных в НПВП. Так, исходно всем пациентам обеих групп, в связи с обострением и наличием воспалительного процесса в суставах, регулярно назначался нимесулид. Через 7–8 дней от начала терапии в 1-й группе уже 6 человек (27%) полностью отказались от приема препарата, регулярный прием НПВП продолжали 20 человек (40,5%), нерегулярно принимали 12 человек (32,5%). Все пациенты контрольной группы продолжали прием Найза в полной дозе. Через 30 дней от начала терапии в 1-й группе полностью от приема НПВП отказалось уже 24 человека (63%), нерегулярно принимали 13 человек (34%), 1 человек (3%) постоянно принимал НПВП. Во 2-й группе 50% пациентов продолжали постоянный прием в полной дозе, остальные перешли на нерегулярный прием.

Через 60 дней от начала лечения с применением Мукосата от приема НПВП отказалось 32 человека (97%), на постоянном приеме остался 1 пациент (3%). Выбывшие из исследования пациенты не учитывались. При монотерапии НПВП — 15 (75%) пациентов продолжали принимать НПВП постоянно или с нерегулярной частотой, только 25% отказалось от приема Найза. Таким образом, за весь период наблюдения использование Мукосата позволило отказаться от приема НПВП или сократить прием у подавляющего числа пациентов.

При проведении терапии отмечены следующие нежелательные явления: усиление боли в суставах в начале лечения — у 5 больных, которые купировались при продолжении лечения. У 1 пациентки после 15 инъекций отмечалось усиление болей в голенях по ходу вен. 3 пациентки прекратили терапию по неизвестным причинам, причем одна из них после 15 инъекций на фоне значительного улучшения состояния.

Обсуждение

Эффективность ХС изучена в многочисленных исследованиях [7]. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению ОА указывается, что ХС является основным компонентом комплексной терапии [1, 5]. В отечественной ревматологии имеется большой опыт применения парентеральной формы ХС (Мукосат) с 90-х гг. прошлого века. На фоне проведенного курса лечения препаратом у больных ОА с преимущественным поражением крупных суставов отмечалось клинически значимое и статистически достоверное снижение выраженности болевого синдрома, суставных функциональных индексов (р < 0,001). По окончании курса терапии выраженность болевого синдрома снижалась на 62%, терапевтический эффект сохранялся в течение 2–4 месяцев после завершения курса терапии [12].

Парентеральная форма ХС (Мукосат) имеет преимущества перед пероральными SYSADOA, так как их эффект развивается медленнее, через 8–12 недель с момента назначения. В начале исследования при использовании Мукосата 84% больных при обострении ОА I–II стадий отмечали статистически значимый эффект уже на 3-м приеме, и далее отмечалось нарастание его по окончании терапии. Мукосат обладает более быстрым развитием эффекта, что подтверждается достоверным улучшением функциональных параметров индекса Лекена, WOMAC — особенно скованности и функциональности. Кроме того, высокая оценка эффективности лечения врачом и пациентом, значительное улучшение параметров КЖ по опроснику EQ-5D с улучшением общего состояния здоровья по таким параметрам, как «термометр здоровья» и интегральный индекс, свидетельствуют о более быстром наступлении положительного эффекта, и наряду с улучшением показателей суставного синдрома отмечалось влияние на КЖ, особенно на чувство тревоги и депрессии.

В нашем исследовании у пациентов на фоне сочетанной терапии отмечалось более выраженное, по сравнению с монотерапией НПВП, уменьшение боли (58%) против 24% через 8 недель. Лечение хронической боли при ОА, как правило, требует длительного применения НПВП и анальгетиков, что способствует ухудшению течения сопутствующих заболеваний и развитию нежелательных эффектов. Полиморбидные пациенты требуют рационального подхода к подбору эффективного и безопасного лечения, что особенно важно у пожилых пациентов с ОА. В нашем исследовании применение Мукосата показало высокую безопасность.

Сочетание высокой клинической эффективности с безопасностью у коморбидных пациентов позволяет применять препарат Мукосат для лечения ОА на ранних стадиях (преимущественно I–II стадии) в реальной клинической практике для больных различных возрастных групп.

Выводы

  1. Сочетанное курсовое лечение больных при обострении ОА в амбулаторных условиях, включающее НПВП (нимесулид) и инъекционную форму хондроитина сульфата (Мукосат), продемонстрировало клинически значимое снижение выраженности боли и улучшение показателей суставного синдрома. На фоне сочетанного лечения достоверно уменьшились явления синовита.
  2. При отсутствии противопоказаний следует отдавать предпочтение парентеральной форме ХС, препарат способствует быстрому наступлению эффекта, улучшает функциональные показатели и параметры КЖ, уменьшает потребность в НПВП.
  3. Благоприятный профиль безопасности позволяет применять препарат Мукосат у пациентов с коморбидностью.

Литература

  1. Российские клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. акад. Е. Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. С. 240–252.
  2. Эрдес Ш. Ф., Фоломеева О. М. Ревматические заболевания и инвалидность взрослого населения Российской Федерации // Научно-практическая ревматология. 2007. № 4, С. 4–10.
  3. Галушко Е. А. Медико-социальная значимость ревматических заболеваний. Автореферат дисс. … д. м. н. М., 2011.
  4. Алексеева Л. И., Шарапова Е. П. Лечение хронической боли в суставах и спине комбинированными препаратами хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида // Consilium Medicum. 2016. Т. 18. № 2. С. 60–65.
  5. Наумов А. В., Алексеева Л. И. Клинические рекомендации РНМОТ. Ведение больных с остеоартритом и коморбидностью в общей врачебной практике. М., 2016, 56 с.
  6. W. Zhang et al. // Osteoarthritis and Cartilage. 2010, 18, 476–499.
  7. Singh J. A., Noorbaloochi S., MacDonald R., Maxwell L. J. Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD005614. DOI: 10.1002/14651858.CD005614.pub2.
  8. Henrotin Y., Marty M., Mobasheri A. What is the current status of chondroitin sulfate and glucosamine for the treatment of knee osteoarthritis? // Maturitas. 2014, 78, 184–187.
  9. Майко О. Ю. Клинико-экономические аспекты применения нестероидных противовоспалительных и модифицирующих структуру хряща средств при остеоартрозе. Автореферат дисс. … д. м. н. Оренбург, 2008. 43 с.
  10. Инструкция по медицинскому применению препарата Мукосат. Регистрационный номер PN000570/01.
  11. Аltman R., Alarcon G., Appelrouth et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip // Arthritis Rheum. 1991. Vol. 34. P. 505–514.
  12. Данилов А. Б. Антиноцицептивный эффект хондропротекторов — миф или реальность? // Manage pain. 2018. № 1. С. 6–11.

О. Ю. Майко, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО ОрГМУ МЗ РФ, Оренбург

Контактная информация: omajko@yandex.ru

 

Оценка эффективности терапии с использованием препарата хондроитина сульфата у больных остеоартрозом в амбулаторных условиях/ О. Ю. Майко
Для цитирования:  Лечащий врач № 4/2019; Номера страниц в выпуске: 32-38
Теги: боль, воспаление, суставы, хондропротектор.

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: