Роль 7-гидроксиматаирезинола в противовоспалительной терапии гинекологических заболеваний

Роль 7-гидроксиматаирезинола в противовоспалительной терапии гинекологических заболеваний

В исследовании оценена хроническая системная воспалительная реакция при гинекологических заболеваниях опухолевого и неопухолевого генеза по уровню цитокинов и интерлейкинов в периферической крови. Оценено влияние применения лигнана 7-гидроксиматаирезинола




Role of 7-hydroximateiresinol in anti-inflammatory therapy of gynecologic diseases E. G. Kuzmina, L. S. Mkrtchan, T. Yu. Mushkarina, O. E. Vatin, L. I. Krikunova

The study estimates chronic systemic inflammatory reaction in gynecologic diseases of tumorous and non-tumorous origin by level of cytokines and interleukins in peripheral blood. Effect of use of lignin-7-hydroximateiresinol on manifestations of systemic reaction of immunity after surgical treatment of the patients was studied.

Помимо гормональных нарушений, одной из основных причин или важным сопутствующим фактором развития гинекологической патологии как доброкачественного, так и злокачественного генеза является хронический воспалительный процесс. Будучи закрепленным эволюцией в качестве обязательной реакции организма на инфекционные агенты или повреждение, воспаление может длительное время протекать латентно и на фоне угнетения функционального состояния и развивающейся толерантности иммунной системы переходить в хроническое состояние. Хронические воспалительные процессы, как правило, сопровождаются персистирующим, длительно сохраняющимся дисбалансом функционирования иммунитета, сниженным контролем элиминации мутантных, инфицированных вирусами клеток или клеток с нарушениями регуляции роста и деления, что может способствовать развитию доброкачественного и злокачественного роста.

К основным компонентам лечения гинекологических заболеваний относятся радикальные (хирургическое лечение) и консервативные (малоинвазивные манипуляции) подходы, которые в той или иной степени сказываются на иммунитете пациентов и могут значительно повлиять на процесс реабилитации.

В последнее время появились публикации о добавлении к основным методам лечения дополнительных факторов иммуномодулирующего, противовоспалительного, антиоксидантного действия. Методами хемореактомного анализа изучены свойства 7-гидроксиматаирезинола (7-HMR) [1]. Предполагаемый спектр биологической активности молекулы выявлен методами современной информатики путем оценки взаимосвязей «химическая структура» — «свойство вещества» в сравнении с контрольными молекулами (17-эстрадиол, фитоэстроген β-ситостирол, эпигаллокатехин-3-галлат) с использованием постулата постгеномной биомедицины о том, что молекулы любого лекарственного средства действуют как определенные метаболиты (вследствие наличия тех или иных сходств химической структуры) и, связываясь с теми или иными белками протеома, производят соответствующие данному лекарству эффекты. Совокупность имеющихся для исследуемой молекулы данных о взаимодействии с белками протеома, рассматриваемых в ходе проведения хемореактомного анализа, позволила сделать выводы о потенциальных эффектах молекулы 7-HMR, так как было выявлено значительное структурное сходство его с молекулами, обладающими противоопухолевым, антибактериальным, противовирусным, противовоспалительным, антиоксидантным и рядом других эффектов [2]. В некоторых исследованиях продемонстрировано иммуномодулирующее действие 7-HMR [3]. В этом аспекте интересным представляется использование 7-HMR у женщин с различной гинекологической патологией, проживающих на радиационно загрязненных после катастрофы на Чернобыльской АЭС территориях. Согласно нашим исследованиям, проводимым в рамках российско-белорусских программ по преодолению последствий чернобыльской катастрофы в рамках Союзного государства в 2015–2016 гг., у женщин, подвергшихся действию малых доз радиации, развитие гинекологической патологии часто сопровождается разного рода нарушениями иммунной системы, которые влияют на характер течения патологических процессов [4–6]. Предполагаемые свойства 7-HMR указывают на перспективность его использования в практике лечения заболеваний воспалительного генеза в качестве фактора, ускоряющего процессы восстановления реактивности организма после основного лечения.

В настоящей статье рассмотрены результаты длительного применения биологически активной добавки к пище (БАД) Лигнариус, содержащей активный компонент лигнан 7-HMR в качестве адъювантного средства, направленного на купирование системных проявлений воспалительного и супрессирующего характера, при лечении гинекологической патологии.

Материал и методы исследования

В исследование включено 30 больных с различными гинекологическими заболеваниями, из которых были сформированы две клинические группы в соответствии с диагностированной патологией и методом лечения.

В 1-ю группу вошли 15 пациенток с неполным выпадением матки и влагалища 1-й степени. Возраст больных варьировал от 38 до 66 лет, в среднем составил 47,5 лет. У всех пациенток диагностировано неполное выпадение матки и влагалища (опущение стенок влагалища 1–2 степени), у 12 (80,0%) из них в сочетании с недостаточностью мышц тазового дна/зиянием половой щели. Всем больным 1-й группы проводилось мини-инвазивное вмешательство: восстановление стенок влагалища с использованием лазерных и филлерных технологий, предполагающее лазерную обработку слизистой влагалища во фракционном режиме и субмукозное введение в перинеальную/парауретральную область объемообразующих гелей.

2-я группа сформирована из 15 пациенток с доброкачественными и злокачественными новообразованиями женских половых органов. Возраст больных находился в диапазоне 42–67 лет, в среднем — 52,5 года. Среди доброкачественных опухолевых заболеваний миома матки диагностирована у 8 (53,3%) больных, новообразование яичника (дермоидная киста, цистаденома) — у 5 (33,3%). Внутриэпителиальный рак шейки матки верифицирован у 2 (13,3%) пациенток. Больным 2-й группы проведено хирургическое лечение: видеоэндоскопическая экстирпация матки с/без придатков (53,3%), резекция шейки матки (13,3%), видеоэндоскопическая аднексэктомия по поводу опухолей яичников (33,3%).

До лечения всем пациенткам проводилось полное клинико-радиологическое и лабораторное обследование, включающее в том числе и оценку уровня цитокинов в исходном статусе.

После проведенного специализированного лечения больные принимали в адъювантном режиме Лигнариус, содержащий 30 мг действующего вещества — 7-HMR, по схеме: 1 капсула в сутки в течение 60 дней. После окончания приема Лигнариуса для характеристики остроты и продолжительности воспаления и супрессии иммунитета использована оценка уровня цитокинов (интерферонов и интерлейкинов), оказывающих содействие в индукции, развитии и разрешении острых и хронических воспалительных реакций, а также в развитии и прогрессии опухолевого роста. Оценены спонтанные уровни цитокинов острой и хронической фазы воспаления (ИФН-α, ИЛ-6, ФНО); противовоспалительные цитокины, цитокины-регуляторы, изменяющие баланс реакций клеточного и гуморального иммунитета (ИЛ-10, ИЛ-4, ИФН-γ); основной ростовой фактор клеток (ИЛ-2); учет состояния которых в определенной степени может служить индикатором здоровья женщин [7].

Определение цитокинов осуществляли с помощью твердофазного иммуноферментного метода, используя тест-системы производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск) по предлагаемым разработчиками методикам.

Статистическая обработка результатов выполнена с помощью пакета программ Statistica 8.0 (Stat Soft, Inc., США) для персонального компьютера методами параметрического и непараметрического анализа с использованием t-критерия Стьюдента и U-критерия Манна–Уитни.

Результаты лечения

Характеристика исходного системного уровня цитокинов в крови пациенток с заболеваниями гинекологического профиля

Проведена оценка исходного статуса цитокинов (пг/мл) обеих групп пациенток до начала лечения. Результаты отражены в таблице.

Исходный уровень цитокинов у женщин с гинекологическими заболеваниями

Хроническая активация иммунной системы у пациенток с гинекологическими заболеваниями проявляется в том, что средние групповые значения спонтанного уровня цитокинов (М) превысили нормативные значения практически по всем используемым цитокинам в следующей последовательности: ИЛ-10, ИФН-γ, ИФН-α, ИЛ-4, ФНО, ИЛ-2, ИЛ-6. За исключением ИЛ-6, концентрация которого находится в диапазоне среднестатистической нормы.

В целом степень спонтанного системного реагирования носит нерезко выраженный характер. Повышение в сыворотке крови такого комплекса цитокинов, несомненно, отражает широкий спектр способов защиты от внешних и внутренних антигенов бактериального, вирусного, паразитарного и онкологического происхождения, используемых организмом при развитии гинекологических заболеваний. В иммунный ответ вовлечены реакции неспецифического и специфического иммунитета, выявляется их конкуренция и взаимодействие. Наиболее повышен уровень ИЛ-10. При его уровне, превышающем 10 пг/мл, у части пациенток отмечается более низкий уровень воспаления за счет снижения провоспалительного цитокина ФНО (коэффициент корреляции, r = –0,40), продуцируемого моноцитами и макрофагами. В то же время при более высоком уровне ИЛ-10 чаще отмечается повышение ИЛ-4, т. е. вовлекается гуморальный путь иммунного ответа, обеспечиваемый Тh2 (корреляция уровней ИЛ-10 и ИЛ-4; r = 0,63). Повышенный уровень ИЛ-10 коррелирует также с некоторым повышением ИФН-α (корреляция уровней ИЛ-10 и ИФН-α; r = 0,49). Такие случаи можно интерпретировать как сочетание супрессии, индуцированной ИЛ-10, с активацией лейкоцитов, продуцирующих ИФН-α.

Необходимо отметить, что активация специфического иммунного ответа по Тh1-пути (рост ИФН-γ) в 95% случаев происходит параллельно с активацией лейкоцитов с возрастанием уровня ИФН-α, а также повышением продукции ростового фактора ИЛ-2 активированными лимфоцитами (r = 0,45, ИФН-α и ИЛ-2). Высокий уровень ИФН-γ на антиген-специфической фазе ответа через Тh1-путь обеспечивает активацию иммунитета по клеточному пути, защищая от внутриклеточных патогенов, т. е. убирая мутировавшие, инфицированные вирусами и другими патогенами клетки.

Таким образом, исходное повышение уровня цитокинов в периферической крови женщин с гинекологической патологией можно охарактеризовать как системную хроническую воспалительную реакцию, обусловленную участием неспецифического и специфического противомикробного, противовирусного, противоопухолевого иммунного ответа.

Анализ динамики цитокинов у больных с различной гинекологической патологией после применения лигнана 7-HMR

Выполнен анализ динамики уровня цитокинов у больных с различной гинекологической патологией, которые после малоинвазивного или хирургического лечения длительно принимали лигнан 7-HMR.

Характер действия длительного 60-дневного приема лигнана 7-HMR на системность проявления иммунных реакций в общей группе пациенток представлен на рис. 1.

Динамика спонтанного уровня цитокинов после 60-дневного приема лигнана 7-HMR

В общей группе пациенток после продолжительного приема лигнана 7-HMR отмечена выраженная статистически значимая динамика ряда цитокинов с модулирующим вектором действия: снижение концентрации и внутригруппового разброса показателей. С учетом влияния фактора времени на счет эффекта лечения следует отнести статистически значимое снижение повышенных концентраций ИЛ-10, ИФН-γ, ИЛ-2, а также ИЛ-6 (для всех четырех цитокинов р < 0,05), которое можно интерпретировать как снижение системного хронического воспалительного реагирования. При этом концентрация ИЛ-6 (острофазный цитокин) и ИЛ-10 (регулирующий цитокин, преимущественно погашающий высокий уровень иммунного реагирования) не превышает их уровня у практически здоровых людей.

Остаются несколько повышенными ИФН-α (продуцируется лейкоцитами, участвует в противовирусном иммунном ответе), ИЛ-4 (преимущественно продуцент активированных Тh2, поддерживающий гуморальный путь иммунного ответа) и ФНО (продуцируется в основном моноцитами и макрофагами, ростовой фактор участвует в развитии воспалительных и иммунных реакций). Эти цитокины участвуют в реализации разных путей противовирусной и противоопухолевой защиты. После выполненного оперативного или малоинвазивного лечения на фоне длительного приема лигнана 7-HMR (Лигнариус) происходит снижение их уровня, обусловленное ликвидацией внутриклеточных и циркулирующих в крови агентов, включающих антигены вирусного и онкологического генеза.

Динамика индивидуальных показателей цитокинов после 60-дневного приема лигнана 7-HMR

Динамика индивидуальных показателей спонтанной продукции цитокинов после 60-дневного приема лигнана 7-HMR представлена на рис. 2.

Динамика индивидуальных показателей спонтанного уровня цитокинов после 60-дневного приема лигнана 7-HMR

Как следует из представленных данных, индивидуальный уровень ИЛ-10 (рис. 2А), ИЛ-2 (рис. 2Г) и ИФН-γ (рис. 2Д) снизился после лечения практически у всех женщин, обследованных до и после лечения.

Концентрация ИЛ-6 (рис. 2Б) и ИЛ-4 (рис. 2В) снизилась у большинства женщин с небольшими исключениями. В то же время динамика ФНО (рис. 2Ж) и ИФН-α (рис. 2Е) была противоположной: у большинства женщин наблюдалось некоторое повышение ее концентрации, снижение уровня ФНО наблюдалось лишь у 9,5%, а уровня ИФН-α — лишь у 14,3% больных. Эта динамика, вне сомнения, отражает нормализацию, выравнивание процессов супрессии и активации врожденного и специфического звеньев защиты, что может более точно определено при сопоставлении с участвующими в реакциях популяциями клеток.

Исследование преобладающего действия лигнана 7-HMR на динамику цитокинов в общей группе больных с различными гинекологическими заболеваниями

В настоящее время принято считать, что преобладание активации или супрессии иммунного ответа определяется не только уровнем супрессирующих или активирующих иммунный ответ цитокинов, но и их соотношением. Для примера, нами вычислены индивидуальные соотношения супрессии к острому воспалению по цитокинам ИЛ-10/ИЛ-6. Контрольные значения были получены соотношением средних значений нормы для практически здоровых людей (доноров крови). Нормальный уровень регуляции соотношения супрессирующего действия иммунных реакций с лейкоцитарным ответом наблюдается при соотношении ИЛ-10/ИЛ-6 = 5/2 = 2,5.

Динамика снижения повышенного уровня супрессии иммунного ответа, ИЛ-10/ИЛ-6

На рис. 3 приведена динамика этого показателя в исходном статусе женщин общей группы до и после лечения в сравнении с вычисленным контролем. Как следует из представленных данных, преобладание супрессии (соотношение ИЛ-10/ИЛ-6) снижается с 10,55 до 6,3, однако не у всех достигает нормальных значений (норма 2,5); у значительной части пациенток сохраняется преобладание супрессии. В то же время динамика снижения супрессии статистически значима (р < 0,05).

Для выяснения преобладающей тенденции — снижается супрессия за счет снижения уровня ИЛ-10 или изменяется острый ответ за счет изменения ИЛ-6 — изучены и представлены результаты, отражающие индивидуальную динамику соотношения супрессии иммунного ответа и воспалительной реакции острого типа — ИЛ-10/ИЛ-6 (рис. 4).

Представленные данные демонстрируют положительную динамику снижения супрессирующего влияния ИЛ-10: коэффициент ИЛ-10/ИЛ-6 снизился у 66,7% больных, не отмечено значимой динамики — у 14,3%, повысился — у 19%. Выявлено статистически значимое снижение супрессирующего действия цитокина ИЛ-10 (р < 0,05).

Таким образом, 7-HMR участвует в модуляции уровней ИЛ-10 и ИЛ-6: повышенный уровень супрессорного ИЛ-10 снижается значительно, а количество провоспалительного ИЛ-6 снижается в меньшей степени. Этот механизм отражен в статистически значимом снижении соотношения ИЛ-10/ИЛ-6 (р < 0,05).

Динамика индивидуальных соотношений супрессии иммунного ответа/воспалительной реакции острого типа по цитокинам ИЛ-10/ИЛ-6

Сравнительное исследование состояния сетевой реакции цитокинов в клинических группах после приема лигнана 7-HMR

Выполнено сравнение исходного и окончательного уровня цитокинов в двух клинических группах пациентов, различающихся по нозологии гинекологической патологии (доброкачественные или злокачественные опухолевые заболевания и воспалительные процессы), а также характеру проведенного основного лечения (хирургическое вмешательство или малоинвазивные манипуляции).

При сопоставлении исходного статуса общим для обеих групп является повышенный уровень ИЛ-10, вырабатываемого активированными Т-лимфоцитами, макрофагами, естественными киллерами и супрессирующего многие, особенно повышенные, реакции иммунного ответа (рис. 5).

В группе с хирургическим лечением исходные уровни этих цитокинов превышали их содержание в группе с малоинвазивным лечением. Более высокий уровень секреции супрессорного, противовирусных и противоопухолевых цитокинов отражает большую степень изменений иммунной защиты при опухолевом росте (доброкачественного и злокачественного типа) по сравнению с процессами неопухолевого генеза.

Для выявления особенностей реагирования иммунитета пациенток обеих групп (малоинвазивные манипуляции или хирургическое вмешательство) на прием лигнана 7-HMR изучены результаты состояния цитокиновой сети после 60-дневного приема, которые представлены на рис. 6.

Выявление эффектов лигнана 7-HMR, применявшегося в группах больных с гинекологическими заболеваниями

Как следует из представленных данных, продолжительный срок приема лигнана 7-HMR в послеоперационном периоде сказался на снижении повышенных уровней ИЛ-10 и ИФН-γ в обеих группах пациенток, а в группе с хирургическим лечением онкологических заболеваний также снизился повышенный исходный уровень ИФН-α. Динамика снижения уровней ИЛ-10 и ИФН-γ в обеих группах и ИФН-γ в группе с хирургическим вмешательством статистически значима (р < 0,05). Влияние, оказываемое лигнаном 7-HMR на цитокиновую сеть, может быть уточнено при учете действия фактора времени, прошедшего после хирургических вмешательств и малоинвазивных мероприятий.

Таким образом, полученные предварительные результаты подтверждают наличие антисупрессивного и противовоспалительного эффектов длительного применения. Сходство основного действующего компонента лигнана 7-HMR с молекулами, обладающими противоопухолевым, антибактериальным, противовирусным, противовоспалительным и рядом других эффектов [1], ранее предсказанное в ходе хемореактомного моделирования свойств и продемонстрированное в исследовательских научно-практических разработках [2, 3], нашло свое подтверждение в клиническом исследовании.

Выводы

  1. При изучении исходного профиля семи цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН-α, ИФН-γ и ФНО) в периферической крови пациенток с различной гинекологической патологией (опухолевые и неопухолевые заболевания) повышение их уровня можно охарактеризовать как системную хроническую воспалительную реакцию, обусловленную участием неспецифического и специфического иммунного ответа в защите от бактериально-вирусной инфекции и мутационных изменений.
  2. После продолжительного приема БАД Лигнариус в послеоперационном периоде у пациенток обеих групп отмечается положительная динамика уровней цитокинов: статистически значимое снижение повышенных концентраций ИЛ-10, ИФН-γ, ИЛ-4 и ИЛ-2 (для всех р < 0,05), которое означает положительную динамику уменьшения системного хронического воспалительного реагирования с направлением системной цитокиновой реакции в русло локальных местных процессов.
  3. Сопоставление динамики супрессии (по ИЛ-10) и острофазного ответа (по ИЛ-6) выявляет значительную модуляцию супрессирующего влияния концентрации ИЛ-10 со снижением дисперсии индивидуальных показателей группы. В меньшей степени снижается уровень ИЛ-6, исходно находившийся в зоне нормальных значений. Динамика соотношения ИЛ-10 с уровнем ИЛ-6 (ИЛ-10/ИЛ-6) статистически значимо склоняется в сторону показателя нормы (р < 0,05), однако не сравнивается с ней.
  4. Эффективность приема проявилась в статистически значимом снижении повышенного уровня ИЛ-10 и ИФН-γ в обеих группах пациенток — как с опухолевыми заболеваниями и хирургическим вмешательством, так и с неопухолевой патологией и малоинвазивным лечением. Кроме того, в группе с хирургическим лечением также снизился повышенный исходный уровень ИФН-α.
  5. Лигнариус по схеме: 1 капсула (30 мг) в сутки в течение 60 дней) может быть рекомендован для включения в алгоритм лечения опухолевых и неопухолевых заболеваний женских половых органов в качестве противовоспалительного средства как после малоинвазивных манипуляций, так и обширных хирургических вмешательств.

Заключение

В результате проведенных исследований установлено, что лигнан 7-HMR обладает выраженным противовоспалительным действием. Наличие антисупрессивного и противовоспалительного иммунного эффекта, подтвержденное предварительными результатами клинического исследования, при хорошей переносимости, позволяет рекомендовать лигнан 7-HMR (Лигнариус) для включения в алгоритм лечения гинекологических заболеваний различного генеза.

Лигнан 7-HMR может быть включен в комплекс лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний, вирус­ассоцированной патологии (дисплазии различной степени тяжести, воспалительные заболевания и др.), в том числе после хирургических вмешательств.

Результаты исследования позволяют обосновать целесообразность применения лигнана 7-HMR (Лигнариус) в качестве средства, оказывающего положительное действие на функционирование защитных сил организма.

Литература

  1. Torshin I. Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. NovaBiomedicalBooks, NY, USA (2007), ISBN1–60021–752–4.
  2. Торшин И. Ю., Громова О. А., Рубашкина А. Н., Федотова Л. Э. и др. Хемореактомный анализ 7-гидроксиматаирезинола указал на молекулярные механизмы осуществления фармакологических эффектов молекулы // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2018, № 2 (личное сообщение, в печати).
  3. Марко К., Франка М., Рамон К., Марко Д. Д., Марчелло Л., Сильвано П., Серхио Л. Иммуномодулирующая активность лигнана 7-гидроксиматаирезинола калия ацетата (7-HMR/лигнан™), полученного из ядра древесины ели европейской (Picea abies) // Международная иммунофармакология. 2010, 10, 339–343.
  4. Кузьмина Е. Г., Мушкарина Т. Ю., Константинова Т. В., Курасова В. Г., Сироткина Н. П., Крикунова Л. И. Регуляторные Т-клетки, апоптоз Т-лимфоцитов и их взаимосвязь с развитием воспалительных и гиперпластических гинекологических заболеваний // Российский иммунологический журнал. 2016. T. 10 (19), № 4. С. 448–450.
  5. Кузьмина Е. Г., Мушкарина Т. Ю., Константинова Т. В., Крикунова Л. И. Нарушения иммунитета при гинекологических заболеваниях (динамика от гиперплазий к новообразованиям) / Материалы конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». М., 2015. С. 53–54.
  6. Кузьмина Е. Г., Мушкарина Т. Ю., Крикунова Л. И. Киллерные и регуляторные Т-клетки в периферической крови гинекологических больных с доброкачественными и злокачественными новообразованиями / Материалы 1-го Российского онкологического научно-образовательного форума с международным участием «Белые Ночи — 2015». М. С. 207.
  7. Коршукова О. А., Шаркова В. А. Цитокины как иммунологические индикаторы здоровья женщин постменопаузального возраста // Pacific Medical Journal. 2007, № 4, p. 81–83.
  8. Симбирцев А. С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3. № 2. С. 16–22.
  9. Демидов Л. В., Тимофеев И. В., Харкевич Г. Ю. Введение в биотерапию опухолей. М., 2006. С. 64.

Е. Г. Кузьмина, доктор медицинских наук
Л. С. Мкртчян, кандидат медицинских наук
Т. Ю. Мушкарина
О. Е. Ватин,
кандидат медицинских наук
Л. И. Крикунова1, доктор медицинских наук

МРНЦ им. А. Ф. Цыба — филиал ФГБУ НМИЦР МЗ РФ, Обнинск

1 Контактная информация: krikunova_li@mail.ru

 

Роль 7-гидроксиматаирезинола в противовоспалительной терапии гинекологических заболеваний/ Е. Г. Кузьмина, Л. С. Мкртчян, Т. Ю. Мушкарина, О. Е. Ватин, Л. И. Крикунова
Для цитирования:  Лечащий врач № 12/2018; Номера страниц в выпуске: 82-87
Теги: женщины, хроническое воспаление, иммунитет

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: