Оценка кожных проявлений при мастоцитозе взрослых и их связь с симптомами, уровнем триптазы и подтипом заболевания

Оценка кожных проявлений при мастоцитозе взрослых и их связь с симптомами, уровнем триптазы и подтипом заболевания

Клинические характеристики 30 взрослых больных мастоцитозом с поражением кожи были сопоставлены с длительностью заболевания, тяжестью кожных и системных симптомов, вовлечением в патологический процесс внутренних органов, уровнем триптазы в сыворотке крови




Assessment of skin manifestations under mastocytosis in adults and their associations with symptoms, level of tryptase and subtype of the disease N. P. Teplyuk, P. M. Pyatilova

Clinical features of 30 adult patients suffering from mastocytosis with skin lesion were compared with the duration of the disease, severity of skin and systemic symptoms, involvement of the internals in the pathologic process, level of tryptase in the blood serum and presence of marrow lesion. Presence of skin and systemic symptoms, as well as the level of tryptase, can be useful for assessment of internal lesion in mastocytosis in adults.

Мастоцитоз — клинически и патоморфологически гетерогенная группа заболеваний, обусловленная чрезмерным ростом и накоплением клональных (неопластических) тучных клеток (ТК) в одном или нескольких органах [1–6].

Мастоцитоз считается клональным гемопоэтическим заболеванием, опосредуемым мутацией мембранного рецептора KIT (c-kit) ТК [7, 8].

Мастоцитоз может возникнуть в любом возрасте. Однако в более чем 50% случаев заболевание дебютирует в первые 2 года жизни [9, 10]. Мужчины и женщины болеют одинаково часто [11]. Семейные случаи встречаются крайне редко, в 2–4% [12, 13], и связаны с мутациями зародышевой линии c-kit [7, 14].

Существуют различные формы мастоцитоза в зависимости от возраста (детская или взрослая), пораженных органов (кожная или системная) и клинического течения (индолентная или агрессивная).

У большинства детей отмечается изолированное поражение кожи (кожный мастоцитоз) [15, 16]. Взрослые больные мастоцитозом в основном имеют системное поражение, а именно наличие аномальных ТК в костном мозге и/или других органах [1, 17–19].

Согласно классификации ВОЗ 2016 г., существует 7 подтипов мастоцитоза, отличающихся клинической картиной, течением и выживаемостью (табл. 1) [20]:

  • кожный мастоцитоз (КМ) — изолированное поражение кожи (костный мозг интактен);
  • индолентный системный мастоцитоз (ИСМ) — без признаков поражения внутренних органов;
  • тлеющий системный мастоцитоз (ТСМ) — при наличии двух и более B-признаков;
  • системный мастоцитоз, ассоциированный с другим гематологическим заболеванием не ТК (СМ-АГЗ);
  • агрессивный системный мастоцитоз (AСМ) — при наличии одного и более С-признаков;
  • лейкемия тучных клеток (ЛТК) — при выявлении > 20% ТК в мазках костного мозга или > 10% ТК в периферической крови;
  • саркома тучных клеток (СТК) — инфильтрация органа низкодифференцированными ТК с последующей деструкцией тканей.

Классификация мастоцитоза Всемирной организации здравоохранения

Критерии выявления поражения кожи при мастоцитозе

Поражение кожи встречается как при КМ, так и СМ. Кожа вовлечена практически в 100% случаев детского мастоцитоза и около 85% взрослого мастоцитоза. Критерии определения поражения кожи при мастоцитозе опубликованы консенсусной группой в 2016 г. (табл. 2) [10].

В кожной форме мастоцитоза выделяют пятнисто-папулезный кожный мастоцитоз (ППКМ) (так называемая пигментная крапивница), диффузный кожный мастоцитоз (ДКМ) и локализованную мастоцитому кожи. У некоторых больных помимо пятнисто-папулезных высыпаний визуализируются телеангиэктазии, преимущественно на коже груди, плеч, шеи и верхней части спины [21]. Телеангиэктатический подтип КМ был исключен из современной классификации мастоцитоза. Следовательно, наличие телеангиэктазий не является основанием для выделения отдельного подтипа КМ.

Сыпь при пигментной крапивнице представлена пятнами и папулами буровато-красного цвета различного диаметра, расположенными на коже туловища и конечностей, преимущественно проксимальных отделов. Возможно вовлечение в патологический процесс кожи шеи и боковой поверхности лица. Количество высыпаний варьирует от единичных до состояния эритродермии. В исследовании К. Brockow и соавт. (2003) выявлена положительная корреляция между распространенностью сыпи и системным поражением [22]. Кроме того, при наличии высыпаний в течение длительного времени возрастает риск возникновения системных симптомов (слабость, боли в мышцах и/или суставах) и поражения внутренних органов (спленомегалии и гепатомегалии).

Изначально сыпь появляется на коже бедер, подмышечных впадин или нижней половины туловища и в дальнейшем распространяется по всему кожному покрову. Симптом Дарье является важным диагностическим признаком при КМ [23, 24]. При механическом воздействии на очаг (около 5 раз), с использованием умеренного давления с помощью шпателя в течение нескольких минут, отмечается появление отечности и покраснения в области высыпаний. Симптом Дарье не всегда положительный у взрослых больных, в отличие от детей. Следует отметить, что прием антигистаминных препаратов может уменьшать выраженность уртикароподобных изменений в области высыпаний. У маленьких детей с мастоцитомой или полиморфным вариантом ППКМ выявление симптома Дарье может спровоцировать внезапное покраснение всего кожного покрова и/или системную гипотензию, в связи с чем проведение данного диагностического метода у таких пациентов не рекомендуется.

ППКМ подразделен на два подтипа: 1) мономорфный вариант, характеризующийся высыпаниями малых размеров (до 5 мм в диаметре); 2) полиморфный вариант, характеризующийся высыпаниями различного размера (часто крупными), а именно бляшками и узлами, имеющими тенденцию к трансформации в пятна и папулы [10]. У взрослых встречается преимущественно мономорфный вариант. Следовательно, только мономорфный вариант сохраняется в течение всей жизни, тогда как полиморфные высыпания обычно регрессируют в период полового созревания [10].

При ДКМ отмечается генерализованная эритема и утолщение кожи [25–27]. Цвет пораженной кожи кажется темнее здоровой кожи. В большинстве случаев наблюдается явный и стойкий дермографизм после минимального механического раздражения, в виде появления пузырей. ДКМ встречается главным образом у детей и является редкой формой КМ. Тенденция к возникновению пузырей уменьшается к 3–4 годам.

Другим подтипом КМ у детей является мастоцитома, представляющая единичный очаг, возвышающийся над уровнем кожи, коричневого или желтого цвета, от 1 до 5 см в диаметре.

Дифференцировка между различными подтипами КМ в отдельных случаях может оказаться затруднительной. Например, между генерализованным полиморфным вариантом ППКМ и ДКМ или между полиморфным вариантом ППКМ и множественными мастоцитомами.

При мастоцитозе взрослых часто поражена кожа, по данным разных исследований в 56–100% случаев [22]. Данное проявление известно как мастоцитоз в коже (МВК). Таким образом, МВК является важным диагностическим критерием СМ взрослых. Клиническая картина как при СМ, так и при КМ идентична и представлена пятнисто-папулезной сыпью.

Диагностические критерии СМ

Согласно ВОЗ (2016), существуют определенные критерии диагностики СМ (табл. 3). Для постановки диагноза необходимо наличие одного главного критерия в сочетании с одним дополнительным или трех дополнительных критериев. Следует отметить, что у больных СМ уровень триптазы коррелирует с наличием поражения внутренних органов и степенью агрессивности процесса [28, 29]. Кроме того, постепенное увеличение уровня триптазы ассоциировано с прогрессированием заболевания и, следовательно, ухудшением прогноза [30]. Однако корреляции между фенотипом кожи и уровнем триптазы выявлено не было [31].

Когда диагноз СМ установлен, пациентов классифицируют согласно нагрузке ТК (В-признакам), клинической агрессивности (С-признакам) и поражению других линий гемопоэза.

В то время как B-критерии указывают на большую нагрузку ТК или вовлеченность нескольких линий в патологический процесс, наличие С-критериев указывает на повреждение органа, вызванное инфильтрацией ТК [32].

Несмотря на выявленную строгую связь между наличием высыпаний и системностью процесса, детальное описание поражения кожи на сегодняшний день отсутствует. Данные относительно взаимосвязи между распространенностью высыпаний, интенсивностью кожных и системных симптомов, степенью вовлеченности внутренних органов в патологический процесс, уровнем триптазы в сыворотке крови, длительностью заболевания противоречивы.

Целью настоящего исследования явилась оценка связи клинических проявлений мастоцитоза на коже со степенью агрессивности процесса и уровнем триптазы.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 30 больных мастоцитозом, как мужчин, так и женщин, в возрасте от 20 до 66 лет (медиана 36,5), находившихся на амбулаторном или стационарном лечении в клинике кожных и венерических болезней им. В. А. Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (рис. 1).

Распределение больных по полу и возрасту

Предварительный диагноз МВК был выставлен на основании типичных проявлений мастоцитоза на коже и/или результатов гистологического исследования биоптата первичного морфологического элемента. Для постановки окончательного диагноза всем пациентам рекомендовалось комплексное обследование в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Заболевание у большинства больных начиналось с появления пятен красно-бурого цвета с гладкой поверхностью на коже бедер. Постепенно высыпания распространялись по всему кожному покрову, преимущественно на туловище и проксимальных отделах верхних конечностей. Сыпь сопровождалась зудом после воздействия различных провоцирующих факторов, таких как стресс, тепло, трение, алкоголь и другие. У всех больных выявлялся положительный симптом Дарье различной степени выраженности. Дерматоз носил хроническое прогредиентное течение.

Во время сбора анамнеза оценивали жалобы; сопутствующую патологию, в том числе аутоиммунные заболевания; дебют и продолжительность болезни; аллергоанамнез; лекарственную непереносимость; наличие приступов анафилаксии и их провоцирующий фактор; семейный анамнез и тяжесть симптомов, опосредованных высвобождением медиаторов ТК.

При изучении симптомов, вызванных медиаторами ТК, в первую очередь оценивались кожные симптомы, в частности, зуд, внезапное покраснение лица и/или всего кожного покрова; симптомы, опосредованные поражением желудочно-кишечного тракта, такие как диарея и боли в эпигастрии; неврологические симптомы: головные боли, утомляемость, нарушение концентрации, бессонница; костно-мышечные симптомы, в частности боли в мышцах и/или суставах. Тяжесть симптомов оценивалась по 4-балльной шкале, где 0 — совершенно не беспокоит; 1 — незначительно (умеренно, редко); 2 — в средней мере (умеренно, часто); 3 — сильно (тяжело, редко); 4 — очень сильно (тяжело, часто).

Для оценки степени поражения кожного покрова изучались распространенность, плотность, средний и максимальный диаметр высыпаний [22]. Распространенность поражений определяли при помощи правила «ладони», где площадь ладони принималась за 1% от общей площади поверхности тела, и правила «девяток», где площадь поверхности каждой части тела составляла 9% или кратное этому числу от общей площади поверхности тела (голова и шея — 9%, каждая верхняя конечность — 9%, грудь — 9%, живот — 9%, задняя поверхность туловища — 18%, каждое бедро — 9%, каждая голень со стопой — 9%, промежность и наружные половые органы — 1%). Плотность сыпи вычисляли с помощью определения процента высыпаний в области наиболее пораженного участка размером с ладонь (рис. 2).

Определение плотности сыпи

Клинические характеристики были сопоставлены с длительностью заболевания, тяжестью кожных и системных симптомов, вовлечением в патологический процесс внутренних органов, уровнем триптазы в сыворотке крови и наличием поражения костного мозга.

Статистический анализ данных проводился с использованием критерия Стьюдента (Т-критерия) для нормально распределенных показателей и статистического непараметрического критерия — точного метода Фишера, не зависящего от характера распределения показателя.

Результаты и обсуждение

У всех больных отмечались высыпания по типу мономорфного варианта ППКМ. Костный мозг обследован у 12 из 30 больных, в результате чего у 2 (17%) диагностирован КМ, а у 10 (83%) — СМ. Среди больных с системным процессом у 4 — ИСМ, 3 — ТСМ и 3 — АСМ (рис. 3). Остальным 18 пациентам выставлен диагноз МВК.

Распределение больных по подтипам мастоцитоза

Выявлена прямая статистически значимая корреляция между возрастом больного и подтипом мастоцитоза (p < 0,04) (рис. 4). Кроме того, поздний дебют и большая продолжительность заболевания были ассоциированы с агрессивностью патологического процесса.

В ходе детального изучения клинической картины корреляции между диаметром очагов (средним и максимальным), распространенностью, а также плотностью высыпаний и подтипом заболевания выявлено не было. Распространенность сыпи у больных КМ составила 83,5% ± 6,5; ИСМ 91% ± 5,7; ТСМ 40,3% ± 13,9; АСМ 85,7% ± 10,6. При ИСМ отмечалась статистически значимая большая площадь высыпаний по сравнению с ТСМ (p < 0,01). Однако при АСМ распространенность высыпаний была сопоставима с данными по пациентам с КМ и ИСМ. Следовательно, о тенденции к меньшей площади поражения при агрессивных формах мастоцитоза говорить нельзя.

Высокая плотность сыпи, а именно более 50%, прямо коррелировала с наличием костных симптомов (p = 0,03) и в меньшей степени с наличием неврологических и желудочно-кишечных симптомов, при которых статистической значимости выявлено не было. Плотность сыпи прямо коррелировала с уровнем триптазы; в группе больных с плотностью высыпаний < 50% уровень сывороточной триптазы составил 37 ± 6, а при плотности ≥ 50% — 86 ± 20 (p = 0,004). Следует отметить, что при длительном течении мастоцитоза наблюдалось увеличение плотности сыпи, что говорит о постепенном прогрессировании заболевания.

Максимальный диаметр очагов коррелировал с выявлением гепато- и/или спленомегалии (5,5 мм ± 1 против 15 мм ± 5; p = 0,04).

Все больные КМ отмечали отсутствие зуда, в отличие от пациентов с СМ. Кроме того, достоверно более высокая интенсивность зуда выявлена у больных с АСМ по сравнению с ИСМ (3,3 против 1,25, p < 0,005).

Распределение больных по возрасту и подтипу мастоцитоза

Системные симптомы, опосредованные медиаторами воспаления ТК, были отмечены у 22 (73%) больных, включая неврологические симптомы (у 20 больных — 67%); симптомы, обусловленные поражением костной системы (у 12 больных — 40%) и желудочно-кишечного тракта (10 больных — 33%) (рис. 5). Присутствует прямая корреляция между интенсивностью неврологических, костных симптомов и подтипом мастоцитоза. Однако данные статистически не значимы. Связи между симптомами, опосредованными поражением желудочно-кишечного тракта (боль в эпигастрии и тошнота), и агрессивностью процесса отмечено не было. При распространенности сыпи более 80% от общей площади поверхности кожи статистически реже отмечалось наличие неврологических симптомов (p = 0,05). Кроме того, у больных с системными симптомами выявлена статистически большая плотность высыпаний (16,12 ± 4,31 к 40,64 ± 6,97; p = 0,05).

Отмечалась статистически значимая корреляция между уровнем триптазы и подтипом заболевания, наличием неврологических симптомов, а также поражением внутренних органов. У всех больных с ТСМ и АСМ была выявлена гепато- и/или спленомегалия. При наличии КМ или ИСМ, напротив, патологии органов брюшной полости отмечено не было.

Аллергические реакции и лекарственная непереносимость выявлены у 3 (10%) и 7 (23%) больных соответственно, что сравнимо с общей популяцией [33–35].

Приступы анафилаксии в анамнезе выявлены у 4 (14%) больных, что значительно выше средних показателей распространенности в общей популяции, варьирующих от 0,3% до 5,1% [36, 37]. Кроме того, у данной группы пациентов патологии органов брюшной полости выявлено не было, что может указывать на благоприятный прогноз. Следует отметить, что приступы анафилаксии статистически чаще встречались у больных без неврологических симптомов (40% против 0%; p = 0,008). Этиологическим фактором в развитии анафилаксии были укусы насекомых в 75% случаев и лекарственные препараты в 25% случаев.

Выводы

Таким образом, корреляции между степенью поражения кожи и подтипом мастоцитоза выявлено не было. При сборе анамнеза необходимо оценивать возраст больного на момент обращения и при дебюте заболевания, продолжительность патологического процесса, плотность высыпаний, максимальный диаметр элементов, наличие кожных и системных симптомов. В ходе нашего исследования было выявлено, что поздняя манифестация, длительное течение патологического процесса, высокий уровень триптазы, а также наличие кожных, неврологических и костных симптомов следует рассматривать в качестве критериев агрессивности мастоцитоза. Следовательно, для исключения системного процесса необходимо комплексное обследование, включающее оценку состояния органов брюшной полости и костного мозга.

Литература

  1. Valent P. et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal // Leuk Res. 2001. 25 (7): p. 603–625.
  2. Valent, P. et al. Advances in the Classification and Treatment of Mastocytosis: Current Status and Outlook toward the Future // Cancer Res. 2017. 77 (6): p. 1261–1270.
  3. Horny H. P., Parwaresch M. R., Lennert K. Bone marrow findings in systemic mastocytosis // Hum Pathol. 1985. 16 (8): p. 808–14.
  4. Valent P. et al. Diagnosis and treatment of systemic mastocytosis: state of the art // Br J Haematol. 2003. 122 (5): p. 695–717.
  5. Metcalfe D. D. Mast cells and mastocytosis // Blood. 2008. 112 (4): p. 946–956.
  6. Parwaresch M. R., Horny H. P., Lennert K. Tissue mast cells in health and disease // Pathol Res Pract. 1985. 179 (4–5): p. 439–461.
  7. Bodemer C. et al. Pediatric mastocytosis is a clonal disease associated with D816 V and other activating c-KIT mutations // J Invest Dermatol. 2010. 130 (3): p. 804–815.
  8. Garcia-Montero A. C. et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients // Blood. 2006. 108 (7): p. 2366–2372.
  9. Brockow K. Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis // Immunol Allergy Clin North Am. 2014. 34 (2): p. 283–295.
  10. Hartmann K. et al. Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology // J Allergy Clin Immunol. 2016. 137 (1): p. 35–45.
  11. De la Hoz B. et al. Guidelines for the diagnosis, treatment and management of mastocytosis // An Sist Sanit Navar. 2008. 31 (1): p. 11–32.
  12. Matito A. et al. Clinical impact of pregnancy in mastocytosis: a study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in 45 cases // Int Arch Allergy Immunol. 2011. 156 (1): p. 104–111.
  13. Meni C. et al. Paediatric mastocytosis: a systematic review of 1747 cases // Br J Dermatol. 2015. 172 (3): p. 642–651.
  14. Fett N. M., Teng J., Longley B. J. Familial urticaria pigmentosa: report of a family and review of the role of KIT mutations // Am J Dermatopathol. 2013. 35 (1): p. 113–116.
  15. Hartmann K., Metcalfe D. D. Pediatric mastocytosis // Hematol Oncol Clin North Am. 2000. 14 (3): p. 625–640.
  16. Wiechers T. et al. Large maculopapular cutaneous lesions are associated with favorable outcome in childhood-onset mastocytosis // J Allergy Clin Immunol. 2015. 136 (6): p. 1581–1590 e3.
  17. Akin C., Valent P. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis in 2014 // Immunol Allergy Clin North Am. 2014. 34 (2): p. 207–218.
  18. Valent P. et al. European Competence Network on Mastocytosis (ECNM): 10-year jubilee, update, and future perspectives // Wien Klin Wochenschr. 2012. 124 (23–24): p. 807–814.
  19. Valent P. et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria // Eur J Clin Invest. 2007. 37 (6): p. 435–53.
  20. Arber D. A. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia // Blood. 2016. 127 (20): p. 2391–2405.
  21. Williams K. W. et al. Telangiectasia macularis eruptiva perstans or highly vascularized urticaria pigmentosa? // J Allergy Clin Immunol Pract. 2014. 2 (6): p. 813–815.
  22. Brockow K. et al. Assessment of the extent of cutaneous involvement in children and adults with mastocytosis: relationship to symptomatology, tryptase levels, and bone marrow pathology // J Am Acad Dermatol. 2003. 48 (4): p. 508–516.
  23. Galen B. T., Rose M. G. Darier’s sign in mastocytosis // Blood. 2014. 123 (8): p. 1127.
  24. Skrabs C. C. Darier sign: a historical note // Arch Dermatol. 2002. 138 (9): p. 1253–1254.
  25. Lange M. et al. Diffuse cutaneous mastocytosis: analysis of 10 cases and a brief review of the literature // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012. 26 (12): p. 1565–1571.
  26. Neri I. et al. Diffuse cutaneous mastocytosis: a heterogeneous disease // Arch Dis Child, 2013. 98 (8): p. 607.
  27. Wawrzycki B. et al. Diffuse cutaneous bullous mastocytosis in a newborn // Dermatol Ther. 2013. 26 (2): p. 176–179.
  28. Jogie-Brahim S. et al. Expression of alpha-tryptase and beta-tryptase by human basophils // J Allergy Clin Immunol. 2004. 113 (6): p. 1086–1092.
  29. Schwartz L. B. et al. Development of a new, more sensitive immunoassay for human tryptase: use in systemic anaphylaxis // J Clin Immunol. 1994. 14 (3): p. 190–204.
  30. Escribano L. et al. Prognosis in adult indolent systemic mastocytosis: a long-term study of the Spanish Network on Mastocytosis in a series of 145 patients // J Allergy Clin Immunol. 2009. 124 (3): p. 514–521.
  31. Chan I. J., Tharp M. D. Comparison of lesional skin c-KIT mutations with clinical phenotype in patients with mastocytosis // Clin Exp Dermatol. 2018.
  32. Valent P. et al. Aggressive systemic mastocytosis and related mast cell disorders: current treatment options and proposed response criteria // Leuk Res. 2003. 27 (7): p. 635–641.
  33. Sousa-Pinto B., Fonseca J. A., Gomes E. R. Frequency of self-reported drug allergy: A systematic review and meta-analysis with meta-regression // Ann Allergy Asthma Immunol. 2017. 119 (4): p. 362–373 e2.
  34. Gomes E. R., Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005. 5 (4): p. 309–316.
  35. Passali D. et al. The International Study of the Allergic Rhinitis Survey: outcomes from 4 geographical regions // Asia Pac Allergy. 2018. 8 (1): p. e7.
  36. Tejedor Alonso M. A., Moro Moro M., Mugica Garcia M. V. Epidemiology of anaphylaxis // Clin Exp Allergy. 2015. 45 (6): p. 1027–1039.
  37. Gorska A. et al. Risk factors for anaphylaxis in patients with mastocytosis // Pol Arch Med Wewn. 2015. 125 (1–2): p. 46–53.

Н. П. Теплюк, доктор медицинских наук, профессор
П. М. Пятилова1

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: polinapyatilova@gmail.com

 

Оценка кожных проявлений при мастоцитозе взрослых и их связь с симптомами, уровнем триптазы и подтипом заболевания/ Н. П. Теплюк, П. М. Пятилова
Для цитирования:  Лечащий врач № 10/2018; Номера страниц в выпуске: 91-95
Теги: поражение кожи, системные симптомы, костный мозг

Купить номер с этой статьей в pdf




Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: