Современные терапевтические подходы к атопическому дерматиту: роль фототерапии и поиск новых путей

Современные терапевтические подходы к атопическому дерматиту: роль фототерапии и поиск новых путей

В статье представлены результаты исследования сывороточных уровней ИЛ-4 и ИЛ-10 у больных атопическим дерматитом в период обострения заболевания и после проведенного курса фототерапии, а также в сравнении со здоровыми донорами. Полученные результаты показ




Contemporary therapeutic approaches to atopic dermatitis: role of phototherapy and searching for new possibilities

The report presents the results of the IL4 and IL10 serum levels investigation in patients with atopic dermatitis during the exacerbation of the disease and after phototherapy, as well as in comparison with healthy donors. The obtained results showed higher concentrations of IL10 in patients with atopic dermatitis during exacerbation and decrease of its level after phototherapy.

Атопический дерматит (АтД) — хроническое заболевание, начинающееся в раннем детском возрасте, нередко продолжающееся в течение всей жизни и характеризующееся, как правило, стадийностью развития воспалительного процесса на коже. Заболевание сопровождается интенсивным зудом, нередко нарушающим сон и приводящим к физической и эмоциональной дезадаптации пациента и членов его семьи. АтД сопровождается симпатергической реакцией кожи (белый дермографизм) и связан с особым наследственным предрасположением к аллергии — атопией. АтД является одним из наиболее распространенных дерматозов (от 20% до 40% в структуре кожных заболеваний) и встречается во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах [1].

Патогенез АтД до настоящего времени во многом остается неясным, однако ведущая роль иммунных нарушений в развитии АтД не вызывает сомнений; в частности, это убедительно доказывают наблюдения за развитием АтД после пересадки костного мозга от больных с атопической предрасположенностью и у больных с тяжелыми дефектами Т-клеточного иммунитета с синдромом Вискотта–Олдрича. Так называемое «экзематозное извержение» является особенностью синдрома и диагностическим критерием для АтД, оно резко исчезает после успешного трансплантата костного мозга, что предполагает, что иммунная дисфункция непосредственно участвует в патогенезе АтД [2].

Наиболее часто иммунные нарушения у больных АтД манифестируются эозинофилией в периферической крови, повышенным содержанием в сыворотке крови IgE, увеличением популяций CD23+ моноцитов с активированными T-хелперами 2-го типа (продуцирующих ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13); сокращением популяций CD8+ лимфоцитов с активированными T-хелперами 1-го типа (продуцирующих ИФН-γ); активированным состоянием макрофагов с активным синтезом гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), простагландина Е, ИЛ-10; повышенным содержанием растворимых молекул клеточной адгезии (E-селектин, VCAM-1, ICAM-1), катионных белков эозинофилов; повышением спонтанного выброса гистамина базофилами [3].

Интерлейкины играют важную роль на всех стадиях реализации атопических реакций. Показано, что при АтД отмечаются иммунные нарушения регуляции функциональной активности Т-лимфоцитов. Важным звеном в патогенезе этого заболевания является сдвиг Th1/Th2-цитокинового профиля в сторону Th2-реакций [4], который сопровождается усилением секреции IgE. Показано, что ИЛ-4 и ИЛ-10 играют ключевую роль в развитии аллергического воспаления. Данные интерлейкины взаимодействуют со своими рецепторами на В-клетках и активируют синтез иммуноглобулина Е (IgE) [5, 6].

ИЛ-4 синтезируется СD4 и CD8 Т-лимфоцитами, тучными клетками и эозинофилами [7]. Считается, что ИЛ-4 играет важную роль в инициации иммунного ответа; выполняя роль медиатора дифференцировки предшественников Т-хелперов в Th2, предотвращая апоптоз Th2-лимфоцитов, он способствует поддержанию аллергического иммунного ответа [8]. ИЛ-4 ограничивает синтез макрофагами провоспалительных ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-α. ИЛ-4 служит кофактором пролиферации неактивных В-лимфоцитов, а также индуцирует в этих клетках синтез IgE и IgG4. Дисрегуляция секреции ИЛ-4 является ключевой в развитии аллергической патологии. Увеличение синтеза IgE в ответ на стимуляцию ИЛ-4 приводит к усилению IgE-стимулированного синтеза цитокинов тучными клетками, способными вырабатывать ИЛ-4 и ИЛ-6. Кроме того, ИЛ-4 стимулирует экспрессию сосудистых молекул адгезии-1, увеличение концентрации которых происходит на поверхности эндотелиальных клеток вследствие воспалительного процесса. Сосудистые молекулы адгезии-1 обеспечивают миграцию эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления, т. е. клеточную инфильтрацию, характерную для развития последней фазы атопической реакции. При наличии островоспалительных изменений в участках кожного поражения определялось повышение продукции ИЛ-4 [9].

ИЛ-10, продуцируемый Th2, может рассматриваться как антагонист ряда цитокинов. ИЛ-10 подавляет продукцию ИФН-g Th1-цитокинового профиля; также он тормозит пролиферативный ответ Т-клеток на антигены, подавляет секрецию активированными моноцитами ИЛ-1В, ИЛ-6 и ФНО. ИЛ-10 стимулируют секрецию иммуноглобулинов B-клетками, также ИЛ-10 может стимулировать синтез IgE. Основной функцией ИЛ-10 является защита тканей от повреждения при воспалении. Этот интерлейкин обладает иммунорегуляторными свойствами и относится к числу противовоспалительных; он подавляет секрецию цитокинов Т-хелперами 1-го типа, контролируя таким образом балансTh1/Th2 и осуществляя регуляцию воспалительного ответа по принципу отрицательной обратной связи [10]. ИЛ-10 подавляет функции антиген-презентирующих клеток, а также продукцию провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, способствуя уменьшению таких симптомов АтД, как выраженный зуд, инфильтрация и гиперемия [11]. В своем ингибирующем действии на клеточный иммунитет ИЛ-10 синергичен с ИЛ-4. У больных АтД с повышенным уровнем ИЛ-10 в коже отмечается ослабление противоинфекционной защиты вследствие снижения содержания антимикробных пептидов [12], что, следовательно, повышает риск развития инфекционных осложнений на коже больных АтД.

Основные принципы терапии АтД

Выбор терапии в каждом случае зависит от вида, тяжести и продолжительности АтД. Однако, с учетом иммунологических механизмов развития АтД, особый интерес представляют методы лечения, которые могут корректировать иммунные нарушения. Разными исследователями давно предпринимаются попытки связать возникновение и развитие иммунозависимых дерматозов с изменениями сывороточных уровней цитокинов. На основе полученных знаний продолжаются попытки разработать новые фармацевтические лекарственные средства. Современным методом лечения тяжелых дерматозов является применение препаратов, полученных с помощью биотехнологических технологий, так называемых биологических препаратов, на фоне постоянного применения которых наступает и сохраняется выраженное клиническое улучшение или ремиссия [13]. Например, одним из таких препаратов является инфликсимаб, который активно используется для лечения псориаза. Механизм действия препарата заключается во влиянии на цитокиновый профиль Th1-типа, связанный с повышением уровня ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИФН-γ и ФНО-α [14]. В настоящее время предпринимаются подобные попытки применения иммунотропных препаратов и при лечении АтД, например Циклоспорина А, который селективно ингибирует экспрессию генов, участвующих в ранних этапах активации Т-лимфоцитов, в результате чего Т-лимфоцит прекращает синтезировать цитокины, не происходит пролиферации клеток и подавляется иммунное воспаление. Из-за снижения числа активных Т-лимфоцитов, которые экспрессируют рецепторы для ИЛ-2, подавляется продукция таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4 и ИЛ-5. Однако препарат обладает рядом побочных эффектов, вследствие которых лечение им проводится только больным с рефрактерным течением болезни под строгим наблюдением специалистов [15].

Также давно известно, при АтД отмечается тенденция к улучшению в летнее время и ухудшению зимой. Еще в начале 20-х гг. прошлого века было показано, что морской климат положительно влияет на течение АтД, а в 1948 г. были изучены положительные эффекты ультрафиолетового излучения [16]. Научные достижения в фотоиммунологии и молекулярной биологии позволили объяснить механизм действия фототерапии: она воздействует на воспалительные клетки, такие как нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги, клетки Лангерганса, изменяет продукцию цитокинов и обладает выраженным антибактериальным эффектом [17]. В частности, известно, что фототерапия лучами УФ-спектра, применяемая для лечения больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами течения АтД, способна оказывать нормализующее влияние на их иммунный статус. Установлено, что терапия низкими (5–20 Дж/см2) и средними (30–40 Дж/см2) дозами ультрафиолетового излучения УФА-1-диапазона с длиной волны 350–400 нм приводит к существенному снижению содержания CD4+ лимфоцитов и ИФН-γ в очагах поражения кожи, что свидетельствует об иммуносупрессивном действии УФА-1-излучения [18]. Показано, что фототерапия с применением средневолнового ультрафиолетового излучения 311 нм (УФБ 311 нм) у больных псориазом приводила к достоверному снижению изначально повышенных уровней провоспалительных и регуляторных цитокинов ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-2 и ИФН-γ, а также к повышению изначально сниженного уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4, что коррелировало с положительным клиническим эффектом [19]. Однако в доступной литературе не выявлено сведений о влиянии УФ-терапии на уровни ИЛ-4 и ИЛ-10 у больных АтД.

В настоящее время сведения о существенной роли ИЛ-4 и ИЛ-10 у пациентов с АтД в отечественной литературе недостаточны. Также немногочисленны данные о влиянии фототерапии УФБ 311 нм на сывороточные уровни ИЛ-4 и ИЛ-10 у больных АтД.

Целью данного исследования было изучить взаимосвязь клинических проявлений и течения кожного процесса у больных АтД с сывороточными уровнями ИЛ-4 и ИЛ-10; изучить динамику сывороточных концентраций ИЛ-4, ИЛ-10 у больных АтД на фоне проведения стандартной медикаментозной терапии в сочетании с УФ-терапией и оценить корреляцию эффективности терапии с уровнями изучаемых интерлейкинов.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 35 больных АтД — 19 женщин и 16 мужчин в возрасте от 17 до 57 лет. Степень тяжести АтД устанавливалась в соответствии с клиническими критериями — «scoringatopicdermatitis» (SCORAD). У всех пациентов, включенных в исследование, диагностировано среднетяжелое течение АтД, они находились на стационарном лечении и получали стандартную терапию, адекватную обострению АтД, согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных с атопическим дерматитом от 2015 г. [1], в том числе пациенты получали антигистаминные препараты — хифенадин 25 мг по 1 таблетке 2 раза в день — 14 дней, курс фототерапии по методике УФБ 311 нм ежедневно, всего 12 процедур на курс лечения; наружное лечение включало топические глюкокортикостероидные препараты — крем аклометазон и мазь мометазон.

Контрольную группу составили 11 практически здоровых добровольцев (без АтД), 5 мужчин и 6 женщин в возрасте от 25 до 40 лет.

Проводилось иммунологическое исследование: определение концентраций сывороточных уровней ИЛ-4 и ИЛ-10 методом ELISA на аппарате MULTISKANGO (ThermoFisherScientific, США) с помощью тест-систем производства «Вектор-Бест» (Россия). Исследование в основной группе наблюдения проводилось дважды: при поступлении в стационар в период обострения заболевания и после проведения курса фототерапии, в контрольной группе — однократно.

Полученные результаты и их обсуждение

В результате проведенного лечения к окончанию курса терапии клиническое излечение констатировано у 5 больных АтД, значительное улучшение — у 24 больных, незначительное улучшение — у 5 больных; эффект от лечения отсутствовал у 1 больного.

Результаты оценки содержания исследованных интерлейкинов в образцах сыворотки крови представлены в табл. 1 и 2.

Уровни ИЛ-4 у пациентов основной группы наблюдения до и после УФ-терапии

Таким образом, в результате исследования показано, что у больных АтД на фоне обострения заболевания отмечается умеренное повышение сывороточной концентрации ИЛ-10; после проведенной фототерапии у пациентов с АтД уровни ИЛ-10 также значимо превышали сывороточные показатели у здоровых доноров на 9,7% (табл. 1). В отношении уровней ИЛ-4 статистически значимых различий до и после лечения выявлено не было (табл. 2).

Заключение

Сывороточные уровни ИЛ-4 у больных АтД существенно не отличались от таковых у здоровых доноров; также существенно не изменились они на фоне проведенного лечения с включением курса фототерапии УФБ 311 нм и достигнутой клинической ремиссии — следовательно, можно предположить, что роль данного цитокина в иммунопатогенезе АтД не является ведущей и дальнейшие поиски новых терапевтических подходов к данному заболеванию следует вести в иных направлениях. В то же время анализ сывороточных уровней ИЛ-10 у пациентов с АтД показал их повышение примерно на 19,4% по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев в контрольной группе — это свидетельствует о значимости данного интерлейкина в механизмах регуляции иммунопатологических состояний, приводящих к развитию АтД. Следовательно, объединенные усилия дерматологов, иммунологов и специалистов других фундаментальных и клинических специальностей следует направить на поиск возможности влияния на данный патогенетический фактор.

Литература

  1. Прошутинская Д. В., Чикин В. В., Знаменская Л. Ф. и др. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных атопическим дерматитом. 2015. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.cnikvi.ru/docs/clinic_recs/bolezni-kozhi-i-pridatkovkozhi/atopicheskiy_dermatit.
  2. Saurat J.-H. Eczema in primary immune-defficiencies: clues to the pathogenesis of atopic dermatitis with special reference to the Wiskott-Aedrich syndrome // Acta Derm Venerol. 1985; Vol. 114: 125–128.
  3. Сергеев А. Ю., Караулов А. В., Сергеев Ю. В. Иммунологические основы патогенеза главных воспалительных дерматозов человека // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2003. № 3. С. 10–23.
  4. Саликова Т. И. с соавт. Мутации в гене филаггрина как предрасполагающий фактор развития атопического дерматита // Клиническая дерматология и венерология. 2010. № 3. С. 4–7.
  5. Яриллин А. А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. 608 с.
  6. Гималова Г. Ф., Карунас А. С., Хуснутдинова Э. К. Молекулярно-генетические аспекты атопического дерматита // Медицинская генетика. 2012. № 12. 19 с.
  7. Балаболкин И. И., Тюменцева Е. С. Влияние генетических факторов на развитие атопического дерматита у детей // Педиатрия. 2009 Т. 27. № 2. С. 125–129.
  8. Виноградова Т. В. и соавт. Современная оценка цитокинового статуса детей при атопическом дерматите // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014. № 1.
  9. Чебуркин А. А., Смолкин Ю. С. Профилактика атопического дерматита // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. № 1. С. 59.
  10. Чистова И. Я. Роль атопии в формировании профессиональных аллергодерматозов. Автореф. дис. … к.м.н.: 14.02.2004. М., 2013. 17 с.
  11. Петрищева И. В., Цибиков Н. Н., Фефелова Е. В. Динамика интерлейкинов при атопическом дерматите в период обострения и ремиссии // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. 2014. № 4. С. 101–104.
  12. Ong P. Y., Ohtake T., Brandt C. et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 34. P. 1151–1160.
  13. Кубанов А. А., Матушевская Ю. И. Опыт применения препарата Инфликсимаб в лечении больных тяжелыми формами псориаза // В помощь практикующему врачу. 2008. № 6. С. 75–80.
  14. Кочергин Н. Г., Смирнова Л. М., Айрапетян Н. Р. Инфликсимаб в терапии псориаза // В помощь практикующему врачу. 2005. № 5. С. 37–39.
  15. Кудрявцева А. В. Циклоспорин А при атопическом дерматите у детей: мифы и реальность терапии тяжелых форм заболевания // Вопросы практической педиатрии. 2015. Т. 11. № 4. С. 85–90.
  16. Nexman P. N. Clinical Studie’s of Besnier’s Prurigo. Dissertation. Copenhagen: Rosenkide and Bagger, 1948.
  17. Grundmann S. A., Beissert S. Modern aspects of phototherapy for atopic dermatitis // J Allergy (Cario). 2012; 2012: 1211797.
  18. Авиденко И. Н., Кубанов А. А. Эффективность дальней длинноволновой ультрафиолетовой терапии у больных атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. 2009. № 3. С. 61–63.
  19. Талыбова А. М. Ближайшие и отдаленные результаты фототерапии средневолновым ультрафиолетовым излучением 311 нм с учетом изучения иммунного статуса и морфофункционального состояния кожи больных псориазом. Автореф. дис. … к.м.н.14.02.2010. М., 2011. 17 с.

И. В. Кошелева1, доктор медицинских наук, профессор
А. Р. Хасанова

ГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: irina@msk.org.ru

 

Современные терапевтические подходы к атопическому дерматиту: роль фототерапии и поиск новых путей/ И. В. Кошелева, А. Р. Хасанова

Для цитирования:  Лечащий врач № 4/2018; Номера страниц в выпуске: 24-26

Теги: кожа, хроническое заболевание, дерматоз, аллергия

Купить номер с этой статьей в pdf




Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: