Альфакальцидол в профилактике и лечении эндокринного остеопороза у детей и подростков

Альфакальцидол в профилактике и лечении эндокринного остеопороза у детей и подростков

Альфакальцидол — активный синтетический препарат витамина D, характеризующийся высокой биодоступностью и широкими фармакологическими свойствами. В статье обосновываются возможности широкого применения альфакальцидола у детей и подростков с остеопорозом эн




Alfacalcidol in prevention and treatment of osteoporosis of endocrine genesis in children and adolescents

Alfacalcidol is an active synthetic preparation of vitamin D, characterized by high bioavailability and broad pharmacological properties. The article substantiates the possibility of widespread use of alfacalcidol in children and adolescents with osteoporosis of endocrine genesis.

РЕКЛАМА

В основе патогенеза любого варианта остеопении и остеопороза (ОП) лежит дисбаланс процессов костного ремоделирования. Снижение костной массы влечет за собой нарушение механической прочности, что вызывает повышенную ломкость костей. В детском возрасте остеопения и ОП протекают скрытно и длительно не диагностируются. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что наибольшая частота переломов приходится на периоды ростовых скачков (возраст 5–7 и 12–14 лет) и при отставании накопления костной массы. Установлено, что риск развития ОП у взрослых определяется состоянием кости в детском и подростковом возрасте [1].

Уменьшение костной массы при ОП, с одной стороны, может протекать с активной резорбцией и недостаточностью процессов остеогенеза, с другой — процессы резорбции могут быть на нормальном уровне, но активность костеобразования снижена.

Патоморфологической основой ОП является истончение трабекул и нарушение их структуры. Образование резорбционных полостей ведет к истончению кортикального слоя, что вызывает порозность кости с возможным развитием переломов.

В костной ткани в течение всей жизни происходят взаимосвязанные процессы разрушения и созидания, которые объединены понятием ремоделирования. Кость представлена клетками, которые погружены в твердое вещество (костный матрикс), состоящий из коллагеновых волокон. К неколлагеновым белкам костного матрикса относятся остеокальцин и другие отдельные протеины (остеопонтин, фибронектин).

Молодые остеообразующие клетки — остеобласты — синтезируют межклеточное вещество — костный матрикс. Одной из функций остеобластов является участие в процессе отложения солей кальция в межклеточном веществе. Остеобласты также секретируют специфический белок — остеокальцин, который является маркером метаболизма костной ткани. Остеобласты имеют рецепторы к паратиреоидному гормону (ПТГ), кальцитриолу, глюкокортикостероидам (ГКС), половым гормонам, соматотропному гормону (СТГ), тиреоидным гормонам, интерлейкинам (ИЛ), инсулиноподобному фактору роста (ИФР), простагландинам, которые влияют на ремоделирование кости.

В детском возрасте формирование костной ткани преобладает над ее разрушением. Рост костей в организме человека прекращается с завершением периода полового созревания. Но костная ткань в течение всей жизни постоянно обновляется в результате процессов разрушения старой кости и образования новой. У взрослых ежегодно обновляется от 2% до 10% костной массы. Если нарушается процесс остеогенеза, то снижается масса костной ткани и, следовательно, и ее плотность. Основным патогенетическим звеном в развитии остеопении и ОП у детей является дефицит кальция [2].

Процессы резорбции и ремоделирования костной ткани регулируются системными и общими факторами. Основными системными регуляторами являются паратиреоидный гормон, витамин D и кальцитонин. На метаболизм костной ткани влияют и другие гормоны: соматотропин, глюкокортикоиды, тиреоидные и половые гормоны. Местное воздействие оказывают цитокины и простагландины.

Функция ПТГ заключается в поддержании постоянного уровня ионизированного кальция в крови, которая опосредуется через влияние его на кости, почки, кишечник. В костной ткани находятся рецепторы к паратгормону, влияние которого на костную ткань опосредуется соматотропным гормоном и ИФР-1. Результирующим эффектом паратгормона является повышение содержания кальция в крови путем мобилизации его из глубоких, стабильных зон кости.

Воздействие паратгормона на костную ткань происходит только в присутствии витамина D3 (холекальциферола), в то время как влияние паратгормона на почки и кишечник не зависит от витамина D3. Механизм действия паратгормона в почечных канальцах прямо противоположен механизму действия витамина D. Первый подавляет реабсорбцию и усиливает секрецию фосфора, витамин D усиливает реабсорбцию [3].

Витамин D поступает в организм с растительной и животной пищей. Наиболее активными из них являются эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3). Но достаточное обеспечение организма витамином D связано не только с поступлением его с пищей, но и с образованием в коже под влиянием ультрафиолетовых лучей с длиной 280–310 ммк. При этом из эргостерола (предшественник витамина D2) образуется эргокальциферол, а из 7-дегидрохолестерола (предшественник витамина D3) — холекальциферол. В печени он активно гидроксилируется до 25-гидроксивитамина D3(25)(ОН)D3). Этот метаболит витамина D отражает насыщенность им организма, и его определяют в сыворотке крови.

Синтез активной формы витамина D3 (α,25дигидроксивитамина D3(1α,25(ОН)2D3; D-гормона; кальцитриола) происходит при участии фермента 1a-гидроксилазы, под контролем паратгормона, в проксимальных отделах почечных канальцев. В синтезе этого ключевого фермента (1a-гидроксилазы) необходимы также половые гормоны, тиреоидные, соматотропный, пролактин, кальцитонин.

Основная физиологическая функция витамина D (его активных метаболитов) в организме — регуляция и поддержание на необходимом уровне фосфорно-кальциевого гомеостаза, обеспечение минерализации костей. В костях 1α,25(ОН)2D3 связывается с рецепторами на остеобластах, повышая экспрессию активатора ядерного фактора RANKL.

Это ускоряет созревание преостеокластов и их превращение в зрелые остеокласты [4].

В костной ткани кальциферол мобилизует кальций и использует его для процессов минерализации вновь образовавшейся кости. Наряду с этим он влияет на синтез коллагена, участвующего в образовании матрикса костной ткани. Механизм всасывания кальция в кишечнике связан с синтезом энтероцитами кальций-связывающего белка (СаСБ), одна молекула которого транспортирует 4 атома кальция.

Третьим регулятором кальциевого обмена является кальцитонин — гормон, вырабатываемый С-клетками парафолликулярного аппарата щитовидной железы. По действию на гомеостаз кальция он является антагонистом паратгормона. Паратгормон и витамин D, мобилизуя кальций и фосфор из костей, влияют на углеводный обмен, приводя к образованию повышенного количества цитрата.

ГКС повышают резорбцию костной ткани, снижают активность остеобластов и скорость остеогенеза, а также повышают экскрецию кальция и снижают реабсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте.

Соматотропный гормон активирует остеобласты и минерализацию образующейся костной ткани, увеличивает активность остеокластов и деминерализацию в ранее образовавшейся кости. Гормон роста усиливает экскрецию кальция с мочой. Это влияние опосредовано ИФР-1.

Избыток гормонов щитовидной железы стимулирует резорбцию костной ткани и повышает выделение кальция почками. Дефицит этих гормонов задерживает образование и созревание костной ткани.

Андрогены влияют на минеральный обмен, способствуя отложению кальция на костной белковой матрице. Эстрогены повышают включение кальция и фосфора в основное вещество кости и способствуют увеличению ее массы. В пубертатном возрасте эстрогенам принадлежит ведущая роль в процессе дифференцировки костного скелета. Основные эффекты андрогенов на костную ткань опосредованы их периферической конверсией в эстрогены. Половые стероиды оказывают непосредственное влияние на ростовые зоны, кроме того, способствуют повышению секреции СТГ, вызывая пубертатное ускорение роста (до 10–15 см в год) [5].

В период пубертата окончательно формируется минерализация костной ткани. Пик костной минерализации достигается после достижения ростового скачка: у девочек в 14–16 лет, у мальчиков к 17–18 годам. Степень минерализации костной ткани в этот период обусловлена, главным образом, влиянием половых гормонов.

У подростков с задержкой пубертата и гипогонадизмом имеется значительное снижение минеральной плотности костной ткани. Об этом свидетельствуют данные, что позднее менархе у женщин являлось фактором риска ОП. У подростков с конституционной задержкой роста и полового созревания (КЗРП) даже после наступления пубертата сохраняется сниженная минеральная плотность костной (МПК) ткани. Причины нарушения прироста костной массы при отсроченном пубертате остаются недостаточно изученными.

ОП у детей (ювенильный), также как и у взрослых, бывает первичным (идиопатическим) и вторичным. О, выявленный без сопутствующей патологии или приема препаратов, отрицательно влияющих на метаболизм костной ткани, относят к идиопатическому ювенильному ОП. Доля идиопатического ювенильного ОП от общего числа составляет 85%. К вторичному ювенильному ОП относят все случаи ОП у детей, которые выявляются на фоне других патологических состояний, отрицательно влияющих на метаболизм костной ткани [6]. К ним относятся заболевания эндокринного генеза.

Наиболее распространенной формой вторичного ОП является стероидный ОП. Это обусловлено тем, что ГКС активно используются в терапевтических целях для лечения широкого спектра патологических состояний у детей: аутоиммунных, болезней желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы, а также для иммуносупрессии при трансплантациях органов и лечении злокачественных новообразований. По данным многочисленных источников, остеопороз при эндогенном гиперкортицизме (болезни или синдроме Иценко–Кушинга) развивается у 50–90% больных, а при экзогенном гиперкортицизме при приеме ГКС в терапевтических целях этот показатель составляет 30–50%. В присутствии избытка ГКС активирующие каспазу-3 клетки-предшественницы остеобластов и остеоцитов либо прекращают дифференцировку, либо они превращаются впоследствии в адипоциты. Под действием стероидных гормонов увеличивается продукция ИЛ-6, положительно влияющего на функцию остеокластов, и снижается продукция ИФН-b, имеющего противоположный эффект, к тому же стероиды увеличивают продолжительность жизни остеокластов [7].

Стероидные гормоны вызывают распад в энтероцитах кальцитриола до неактивных метаболитов, которые не могут всасываться ввиду отсутствия к ним чувствительности клеток кишечного эпителия. Воздействие ГКС на почечные канальцы сходно по их влиянию на энтероциты — происходит усиленная потеря ионов кальция с мочой путем ионной диффузии. ГКС оказывают катаболическое действие на скелетную мускулатуру, что, в свою очередь, снижает минерализацию костной ткани и повышает риск развития остеопороза согласно механостатической теории [8].

Нельзя забывать и о том, что заболевания, при которых назначена гормонотерапия, могут отрицательно влиять на развитие ОП и повышать риск переломов. Так, при ревматоидном артрите имеется хронически повышенный уровень провоспалительных цитокинов, которые нарушают нормальный процесс костеобразования и усиливают резорбцию костной ткани.

Более ранние исследования уже продемонстрировали, что альфакальцидол предотвращает потерю кости у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, получающих ГКС. Альфакальцидол был достоверно более эффективен по сравнению с нативным витамином D [9].

Хотя переломы костей могут случаться уже на ранних стадиях глюкокортикоидной терапии, есть прямая корреляция между длительностью и дозой приема стероидных гормонов. При ежедневном приеме 2,5–7,5 мг эквивалентов преднизолона риск переломов позвоночника (компрессионных) увеличивается в 2,5 раза. При ежедневном приеме 10 мг и более эквивалентов преднизолона в день в течение более чем 90 дней риск переломов бедренной кости и тел позвонков увеличивается в 7 и 17 раз соответственно [7].

Степень выраженности варьирует от небольшого ОП костей до исчезновения костной структуры. В телах позвонков выявляют повышенную контрастность замыкательных пластинок и вертикальную исчерченность за счет утолщения остаточных, наиболее загруженных трабекул. Возможны также изменение высоты тел позвонков за счет их уменьшения, а также компрессионные переломы. В детском возрасте стероидный ОП имеет длительное бессимптомное течение и манифестирует преимущественно задержкой роста.

Нарушения обмена паратгормона являются одной из частых причин эндокринного ОП у детей. Гиперпаратиреоз проявляется избыточной активностью остеокластов, фиброзом и образованием кистоподобных полостей (фиброзно-кистозный остеит). Это классический вариант изменения костей, однако, ввиду все более широкого применения современных диагностических методик и ранней диагностики, такие изменения обнаруживаются все реже. Чаще встречают диффузную деминерализацию костной ткани, сходную с таковой при старческом ОП [10]. У пациентов изменяется походка по типу «утиной». Клиника характеризуется множественными деформациями осевого скелета: уменьшается высота тел позвонков, они деформируются по типу «рыбьих», вследствие компрессионных переломов развиваются кифозы и кифосколиозы. Первичный гиперпаратиреоз встречаетчся редко. При первичном гиперпаратиреозе показано хирургическое лечение.

Вторичный и третичный гиперпаратиреоз наблюдаются чаще. Вторичный развивается в ответ на снижение уровня кальция в крови при заболеваниях печени, почек, кишечника, а также при дефиците витамина D. Третичный гиперпаратиреоз формируется у тех больных, у которых длительное время существует вторичная форма, и к ней впоследствии присоединяется автономный синтез ПТГ, даже при устранении фактора, стимулировавшего его избыточную секрецию.

Псевдогипопаратиреоз является генетической патологией с аутосомно-доминантным типом наследования, проявляющейся нарушением фосфорно-кальциевого обмена, обусловленным резистентностью к ПТГ. Возможен фенотип, обусловленный мультигормональной резистентностью. Это связано с нарушением активности α-субъединииы G-белка вследствие дефекта гена GNAS и эпигенетических сдвигов. Механизм развития этой формы заболевания очень сложен и до конца не изучен.

При псевдогипопаратиреозе типа 1а (остеодистрофия Олбрайта) наблюдается дефект клеточного рецептора, который связывает паратгормон. Активность GSA в 2 раза ниже, чем у здоровых людей. Псевдогипопаратиреоз типа 1б обусловлен повреждением белка, связывающего клеточный рецептор с аденилатциклазой. Экспрессия GSA-протеина в большинстве тканей нормальная, лишь некоторые ткани к нему не чувствительны. У части больных выявлена недостаточность фермента аденилатциклазы. Для псевдогипопаратиреоза 2-го типа характерными особенностями фенотипа являются ожирение, задержка роста, луно­образное лицо, подкожные кальцификаты, брахидактилия, умственная отсталость на фоне нарушения фосфорно-кальциевого обмена (гипокальциемия, гиперфосфатемия). Отсутствие адекватного ответа на введение экзогенного ПТГ (повышение кальция крови и увеличение экскреции фосфора), высокий уровень ПТГ в крови пациентов — все это свидетельствовало о наличии резистентности органов-мишеней к ПТГ.

Витамин-D-зависимый рахит типа I (псевдовитамин-D-дефицитный рахит) редкое заболевание, наследуется аутосомно-рецессивно, для него характерен очень низкий уровень 1,25(OH)2D3 при нормальном уровне кальцидола. Причиной считают недостаточность 1α-гидроксилазы в почечных канальцах, что клинически проявляется как авитаминоз D. Заболевание проявляется до двух лет задержкой роста и симптомами рахита. Уровни кальция и фосфатов в сыворотке снижены, щелочная фосфатаза (ЩФ) повышена. Всасывание кальция в кишечнике и его экскреция с мочой снижены. Из-за гипокальциемии повышен уровень ПТГ, поэтому с мочой теряются фосфаты. Генетический дефект состоит в неактивности 25-гидроксивитамин-D-1α-гидроксилазы, конвертирующей 25-гидроксихолекальциферол в кальцитриол. Ген локализован на длинном плече 12-й хромосомы (12q14) и клонирован несколькими группами ученых. На настоящий момент идентифицировано более 30 различных мутаций [11].

Нарушено превращение 25(ОН)D3 в 1,25(ОН)2D3, поэтому уровень 1,25(ОН)2D3 в сыворотке снижен. Для лечения с успехом используют кальцитриол или альфакальцидол внутрь в дозах 0,5–3 мкг/сут. Витамин-D-зависимый рахит типа I напоминает рахит, вызванный дефицитом витамина D в пище, но для лечения требуются более высокие дозы D-гормона [12].

Гипопаратиреоз может развиваться как при недостаточной секреции ПТГ, так и при нарушении структуры гормона или рецепторов к нему. Это постоперационный, радиационный, идиопатический, аутоиммунный гипопаратиреоз. Функциональный гипопаратиреоз может быть вызван недостатком магния. Гипомагниемия тормозит секрецию ПТГ. Считается, что избыток или недостаток магния действуют на работу цАМФ, что нарушает синтез и секрецию ПТГ.

При длительном течении гипопаратиреоза дети отстают в росте, у них нарушается образование зубов, развивается кариес. Повышается нервно-рефлекторная возбудимость. Вследствие пониженной мобилизации кальция из костей его содержание в сыворотке крови остается пониженным. Тонический спазм скелетных и гладких мышц вызывает боль в грудной клетке, расстройства дыхания, ангинальные боли в сердце. Нарушение функции почек является наиболее распространенным осложнением, наблюдаемым у пациентов c гипопаратиреозом. Это связано с возрастом пациента, продолжительностью заболевания и уровнем гиперкальцемии во время лечения. Отсутствие ПТГ приводит к неспособности почечных канальцев реабсорбировать кальций, приводя к гиперкальци­урии и нефрокальцинозу.

Кроме того, пациенты с основным заболеванием почек, таким как дискинезия почек при синдроме ДиДжорже, особенно подвержены повышенному риску развития нефролитиаза. Отсрочка лечения гипопаратиреоза активными препаратами витамина D (кальцитриолом, альфакальцидолом) и препаратами кальция может привести к почечнокаменной болезни, поэтому необходим мониторинг экскреции почечного кальция. В одном из исследований было показано, что хронические заболевания почек на стадии 3 встречались в 2–3 раза чаще у пациентов с гипопаратиреозом, чем в общей популяции, наблюдение происходило в течение 7 лет [13].

Лабораторные исследования выявляют снижение уровня кальция, особенно его ионизированной фракции. Проба Сулковича отрицательная. Рентгендиагностика и определение МПК указывает на снижение содержания кальция в костях [14].

Пациенты с гипопаратиреозом требуют ежедневного постоянного потребления кальция и активного витамина D, необходимого для достижения целевого содержания минералов в крови. Для лечения с успехом используют альфакальцидол внутрь в дозах 0,5–3 мкг/сут [12].

Частота выявления ОП у больных сахарным диабетом составляет, по данным разных авторов, от 60% до 70%. Потери костной плотности у больных с сахарным диабетом 2-го типа более выражены, колебание составляет от 10% до 26% и зависит от возраста, длительности и тяжести заболевания, массы тела. Согласно данным института детской эндокринологии у каждого пятого ребенка или подростка с длительностью заболевания более 5 лет выявляется снижение костной массы [15].

Дефицит инсулина, являющегося анаболическим гормоном, приводит к уменьшению выработки остеобластами коллагена и щелочной фосфатазы, необходимых для образования костного матрикса и его минерализации. Кроме того, недостаток инсулина вызывает нарушение образования активных метаболитов витамина D, вследствие чего снижается всасывание кальция в кишечнике и усиливается выведение его с мочой [16].

В эксперименте у крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетом продемонстрировано снижение содержания неминерализованного матрикса и остеокластов [17]. Способствует развитию остеопении и высокая концентрация глюкозы в крови, а также осложнения сахарного диабета: микроангиопатиии (нарушение микроциркуляции в кости), ацидоз (кислая среда способствует резорбции кости), гипогликемия и другие осложнения. Все это приводит к гипогонадизму и соматотропной недостаточности. Со стороны костной системы развивается ОП и значительно запаздывает появление ядер окостенения [6].

Основой лечения остеопении при сахарном диабете 1-го типа является хорошая компенсация заболевания. В диету следует включать продукты, богатые кальцием (молочные). Из препаратов широко используются комбинации витамина D c кальцием.

Показано, что у больных сахарным диабетом, принимавших 1α(ОН)D3 ежедневно, индекс ∑GS/P, характеризующий содержание минеральных веществ в костной ткани, увеличивается. Такая тенденция более характерна для сахарного диабета 1-го типа [18].

Дефицит тиреоидных гормонов грубо нарушает процессы роста и дифференцировки всех тканей и систем организма. При гипотиреозе в 2–3 раза снижается скорость ремоделирования как костной резорбции, так и костеобразования. Пролонгированное костеобразование приводит к замедлению минерализации кости и возрастанию риска переломов. Больные резко отстают в росте. Пропорции тела у детей без лечения приближаются к хондродистрофическим, отстает развитие лицевого скелета (широко расставленные глазницы, широкая запавшая переносица). Запаздывает прорезывание молочных зубов, а позднее и их смена постоянными.

При рентгенографии костей отмечается зернистая структура верхних эпифизов бедренных костей, которые окостеневают с опозданием. Ядра окостенения появляются неравномерно, окостенение эпифизов начинается из разных хаотично разбросанных по площади эпифизарного хряща фокусов. Часто обнаруживается гипоплазия первого поясничного позвонка или перелом его тела с деформацией. При гипотиреозе в более позднем возрасте у детей отмечается ОП, повышенная хрупкость костей, возрастает риск патологических переломов [19].

Патофизиологические основы развития ОП и патологических переломов при тиреотоксикозе прямо противоположны таковым при гипотиреозе. Воздействие избытка тиреоидных гормонов приводит к отрицательному минеральному балансу с потерей кальция, что проявляется усиленной резорбцией костной ткани. Одновременная активация остеосинтеза не компенсирует усиленной резорбции, в связи с этим за один цикл обновления кости теряется до 10% ее массы.

У больных с гипертиреозом обнаруживаются низкие уровни кальцитриола. Клинически это приводит к развитию диффузной остеопении и даже ОП. Возможны боли в костях, патологические переломы, коллапс позвонков, формирование кифоза. Артропатия при гипертиреозе развивается редко, по типу гипертрофической артропатии с утолщением фаланг пальцев и периостальными реакциями. У детей возможно развитие низкорослости и раннее заращение швов черепа [20]. При гипотиреозе отмечается пониженное содержание кальция в сыворотке крови в сочетании с пониженной экскрецией его с мочой, повышается уровень ПТГ и кальцитриола. При гипертиреозе ситуация прямо противоположная.

В детском возрасте СТГ, стимулируя развитие эпифизарного хряща, влияет на рост кости в длину, а также активирует периостальный рост, т. е. увеличивает ширину и толщину кости. Гормон роста оказывает прямое стимулирующее действие на хондроциты и остеобласты, действуя через ИФР-1. Под влиянием СТГ усиливается рост соединительной ткани, мышц и внутренних органов.

Наряду с половыми стероидами и основными модуляторами фосфорно-кальциевого обмена 1,25(OH)2D3, паратгормоном, кальцитонином, СТГ является одним из важнейших компонентов регуляции метаболизма костной ткани и поддержания ее минеральной плотности.

СТГ активирует 1α-гидроксилазу почек, увеличивает превращение транспортной формы витамина D в его активный метаболит — кальцитриол, тем самым способствуя абсорбции кальция и фосфора в кишечнике. Также гормон роста увеличивает реабсорбцию фосфора в почках [21].

Дефицит СТГ у детей приводит к снижению костной массы. Одновременно отмечается низкое содержание остеокальцина, 1,25(OH)2D3 и проколлагена 1-го типа. Костный возраст у этих детей значительно отстает от паспортного. Следствием дефицита СТГ является сниженная минеральная плотность длинных трубчатых костей и позвоночника, а также слабость скелетной мускулатуры.

Связи между половыми гормонами и костной тканью сложны и окончательно не изучены. Начиная с пубертатного периода, когда повышается секреция половых стероидов, последние активно принимают участие в моделировании костной ткани. Они важны для формирования и поддержания на достаточном уровне костной массы.

В основе гипогонадизма у девочек лежит недостаточность функции гонад, которые синтезируют половые стероиды. Классической формой гипергонадотропного гипогонадизма у девочек является синдром Шерешевского–Тернера (СШТ), для которого у детей характерна остеопения, а у взрослых больных отмечают более частые переломы костей запястья, позвоночника, шейки бедра. Остеопения, выявленная в пубертатном периоде, сохраняется во взрослом состоянии. ОП костей, вызванный дефицитом половых стероидов при СШТ, может возникать в связи с активностью остеокластов в костях, нарушенным моделированием матрикса и уменьшением отложения кальция и фосфатов.

Эффективность и безопасность применения альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут и комбинации витамина D 880 МЕ/сут с Са2+ 1000 мг/сут в терапии пациенток белой расы с постменопаузальным ОП и отсутствием дефицита витамина D оценены в многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании. Через 12 месяцев от начала лечения в группе пациенток, принимавших 1 мкг/сут альфакальцидола, произошло увеличение МПК поясничного отдела позвоночника на 2,33% (от исходного уровня), а через 18 мес — на 2,87% (р < 0,001); в группе, принимавшей витамин D и Са2+, — только на 0,7%. Причем межгрупповые различия были статистические значимы (р = 0,018; 0,005) [22].

Наиболее частой причиной гипергонадотропного гипогонадизма у мальчиков является синдром Кляйнфельтера. Андрогены стимулируют пролиферацию и дифференцировку остеобластов и их предшественников и усиливают синтез коллагена. Влияние на кость опосредовано ростовыми факторами. Снижение андрогенов при синдроме Кляйнфельтера приводит к росту конечностей, соотношение верхнего и нижнего сегментов тела уменьшается, формируются евнухоидные пропорции тела. Костный возраст отстает от паспортного. Конечный рост больных выше генетически детерминированного. Проводят рентгенографию черепа, позвоночника, трубчатых костей, выявляют признаки остеопении.

У пациентов с синдромом Кляйн­фельтера обнаруживается повышенный риск развития ОП и остеопении: в 25–48% случаев сопровождается снижением костной массы, а в 6–15% случаев ОП. Ежегодная убыль костной массы составляла 1,18 ± 0,53% в позвоночнике и 1,03 ± 0,43% в шейке бедренной кости [23].

Гиперпролактинемия у взрослых является распространенным нейроэндокринным нарушением. У подростков гиперпролактинемия диагностируется реже и в большинстве случаев обнаруживается случайно. У подростков может отмечаться задержка полового развития. У девочек гиперпролактинемия вызывает нарушения менструальной функции: первичную или вторичную аменорею.

Остеопения, вызванная гиперпролактинемией, затрагивает как трабекулярную, так и кортикальную структуру кости. У девушек с повышенным содержанием пролактина отмечается снижение минеральной плотности кости (на примере позвоночника) на 20–25% по сравнению с возрастной нормой. Ежегодно уровень минеральной плотности при длительно существующей гиперпролактинемии понижается на 3,8%. Чаще снижение МПК остается на уровне остеопении, остеопороз развивается сравнительно нечасто. Заболевание сопровождается болями в позвоночнике, чаще в поясничном отделе, крупных суставах, однако они быстро проходят после нормализации уровня пролактина при приеме агонистов дофамина, и остеопения обычно требует дополнительной коррекции лишь в случаях значительного снижения минеральной плотности костной массы [24].

Лечение и профилактика ОП при эндокринной патологии в первую очередь должны быть направлены на достижение максимальной компенсации основного заболевания, поскольку начальные проявления остеопении в большей степени обратимы.

Патогенетическая терапия ОП предполагает нормализацию костного метаболизма, уменьшение потери костной массы, купирование болевого синдрома, предотвращение переломов костей, улучшение качества жизни.

Лечение остеопении и ОП включает дозированную физическую нагрузку, диету и препараты, устраняющие дефицит костной ткани. Мышечная активность является обязательным компонентом лечения ОП, так как полный покой увеличивает потерю костной массы. Коррекция только препаратами кальция проводится для профилактики и на начальных стадиях остеопении.

При более выраженных проявлениях ОП показана лекарственная терапия, действующая на костный метаболизм. Среди них базовыми являются препараты кальция и активные метаболиты витамина D.

Среди последних уже в течение многих лет с успехом применяется альфакальцидол. Это синтетический аналог естественных активных метаболитов витамина D. В отличие от нативного витамина D он превращается в D-гормон (1,25(ОН)2D3) за одну метаболическую стадию (минуя почки) с помощью печеночного фермента 25-гидроксидазы. Альфакальцидол (Альфа Д3-Тева, Этальфа) — синтетический аналог естественных активных метаболитов витамина D. Часть препарата метаболизируется в костной ткани. В отличие от природного витамина D3 биотрансформация препарата не происходит в почках, что позволяет использовать его у пациентов с почечной патологией. Скорость образования кальцитриола из альфакальцидола намного выше, чем из нативного витамина D, поэтому эффект первого проявляется быстрее. И нативный витамин D3, и пролекарство D-гормона — альфакальцидол (1α,25(ОН)D3) действуют через общий биологически активный метаболит — кальцитриол (1α,25(ОН)2D3; D-гормон). Причем в организме альфакальцидол (Альфа Д3 Тева) превращается в кальцитриол в обход эндогенной регуляции и без участия почечного фермента 1α-гидроксилазы.

Альфакальцидол воздействует на обе части процесса костного ремоделирования (резорбцию и синтез), увеличивает минерализацию костной ткани, повышает ее упругость за счет стимуляции синтеза белков матрикса кости и костных морфогенетических белков. Сравнительное изучение альфакальцидола с витамином D3 показало достоверное увеличение плотности костной ткани и снижение частоты переломов позвонков [25].

Ключевым элементом патогенеза различных форм ОП является снижение активности 1α-гидроксилазы и нарушение образования D-гормона из витамина D. В этой связи восстановление уровня кальцитриола является важнейшим направлением в профилактике и лечении ОП, предусматривающее обязательное применение витамина D или его активных форм (кальцитриола, альфакальцидола) [26]. В настоящее время для лечения остеопороза используют широкий арсенал препаратов.

К основным эффектам альфакальцидола относятся: усиление абсорбции кальция из желудочно-кишечного тракта, как следствие, повышение кальциемии; понижение гиперпродукции ПТГ и благодаря этому подавление костной резорбции; стимуляция костного ремоделирования; усиление репарации и синтез костного матрикса дифференцирующимися остеобластами; снижение риска падений в результате повышения мышечной силы [27].

У больных с лекарственным глюкокортикоидным ОП с развившимся отрицательным балансом кальция, повышенным ПТГ, подавленной экспрессией гена VDR, кодирующего рецептор витамина D и мышечной слабостью альфакальцидол оказывал более выраженный эффект на минеральную плотность кости и снижал риск перелома позвонков, чем лечение нативным витамином D. В исследовании J. D. Ringe и соавт. (2004) участвовало 204 больных, которые постоянно получали ГКС и которым был поставлен диагноз «глюкокортикоидный остеопороз». В течение трех лет пациенты получали альфакальцидол в дозе 1 мкг/сут и витамин D3 в дозе 1000 МЕ/сут. В результате более выраженное повышение минеральной плотности кости было в группе альфакальцидола по сравнению с группой витамина D3: в шейке бедра — на 1,8%, в позвоночнике — на 3,2%. Кроме того, у больных, получавших альфакальцидол, отмечено более значимое снижение риска всех типов переломов — на 48% [28].

В другом исследовании также было показано снижение риска переломов позвонков при глюкокортикоидном ОП в 1,8 раза при лечении активными метаболитами витамина D по сравнению с плацебо или нативным витамином D [29].

У 201 больного ребенка в возрасте от 4 до 15 лет с системной красной волчанкой, дерматомиозитом, склеродермией была проведена оценка эффективности различных препаратов для лечения стероидного ОП. У всех пациентов при денситометрии выявлено снижение минеральной плотности костей в разной степени. Самый быстрый эффект в отношении исчезновения боли и увеличения МПК выявлен при лечении кальцитонином, однако через год от начала лечения у больных прекращалось увеличение минеральной плотности, несмотря на продолжение приема препарата. Альфакальцидол вместе с кальцием вызвал увеличение МПК на 1,8% через 12 месяцев приема препарата. Альфакальцидол без карбоната кальция повышал МПК на 1,2%. Также существуют данные длительного использования (до 4 лет) альфакальцидола, при котором эффективность его не снижалась. МПК продолжала увеличиваться в среднем на 0,3% в год у детей, продолжающих получать ГКС [30].

Важная цель лечения ОП при различных эндокринных заболеваниях — снижение риска падений, который значительно повышается на фоне сахарного диабета, хронической почечной недостаточности и при применении больших доз ГКС. В ряде исследований акцентировано внимание на положительном влиянии альфакальцидола на мышечную силу, равновесие и координацию тела [31]. Для пациентов с вторичным гиперпаратиреозом или почечной остеодистрофией альфакальцидол — это препарат выбора. У пациентов с почечной недостаточностью, в том числе терминальной стадией хронической болезни почек на гемодиализе, терапия альфакальцидолом в дозах от 0,5 мкг в сутки повышает уровень сывороточного кальция, снижает уровень паратиреоидного гормона и увеличивает минеральную плотность кости, уменьшая таким образом проявления остеопении и остеомаляции [32].

Итак, благодаря активной форме альфакальцидол демонстрирует хорошую клиническую эффективность по сравнению с аналогами естественных метаболитов витамина D, так как он метаболизируется до D-гормона уже в печени. Все это открывает широкие возможности для терапии данным препаратом при ОП в детском и юношеском возрасте.

Литература

  1. Cooper C., Dennison E. M., Leufkens H. G., Bishop N., van Staa T. P. Epidemiology of Childhood Fracrures in Britain: A Study Using the General Practice Research Database // J. Bone Miner. Res. 2004. Vol. 19 (12). 1976–1981.
  2. Коровина Н. А., Творогова Т. М., Гаврюшова Л. П., Захарова И. Н., Тупикина Н. В. Остеопороз у детей. Учебное пособие. М., 2002.
  3. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М, Креминская В. М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). М.: Медицина, 2002. 752 с.
  4. Forman J. P., Giovannucci E., Holmes M. D. et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D level and risk of incidents hypertension // Hypertension. 2007. Vol. 49. P. 1063–1069.
  5. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М.: Колор Ит Студио, 2002. 232 с.
  6. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клинические рекомендации / Под. ред. О. Лесняк, Л. Беневоленской, 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 272 с.
  7. Canalis E., Mazziotti G., Giustina A., Bilezikian J. P. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiology and therapy. Published online 14 june 2007.
  8. Актуальные проблемы остеопороза / Под ред. В. И. Струкова. Типография «Ростра», 2009. С. 342.
  9. Scharla S. H., Minne H. W., Lempert U. G. et al. Bone mineral Density and calcium regulang hormones in patients with inflammatory bowel Diseast (Crohn?n Disease and ulcerative colitis) // Exp Clin Endocrinology. 1994, 102: 44–49.
  10. Benson M., Fixsen J., Macnicol M., Parsch K. Children’s Orthopaedics and Fractures. Оriginally published by Churchill Livingstone, 2002, 2009, XVI, 868 p.
  11. Маказан Н. В., Орлова Е. М., Карева М. А. Псевдогипопаратиреоз // Проблемы эндокринологии. 2015, № 3. С. 47–56.
  12. Дедов И. И., Петеркова В. А. Справочник детского эндокринолога. М.: Литтерра, 2014. 528 с.
  13. Mitchell D. M., Regan S., Kuli M., Lauter K. B., Vrla M. K., Becker S. B. et al. Long-term follow-up of patients with hypoparathyroidism // J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97 (12): 4507–4514.
  14. Смирнов И. И., Баканов М. И., Кукса В. П. Гипопаратиреоз у детей // Вопросы современной педиатрии. 2002, № 3, с. 63–65.
  15. Дедов И. И., Кураева Т. Л., Петеркова В. А., Щербачева Л. И. Сахарный диабет у детей и подростков. М.: Универсум Паблишинг, 2002. 391 с.
  16. Seino Y., Ishida H. Diabetic osteopenia: pathophysiology and clinical aspects // Diabetes and Clinical Reviews. 1995. V. 11, № 1, p. 21–35.
  17. Goodman W. G., Hori M. T. Diminished bone formation in experimental Diabttes: relationship to osteoid maturation and mineralization // Diabetes. 1984. V. 33, № 7, p. 825–883.
  18. Ishida H., Ikada M. et al. Diabetic osteopenia and circulating levels of vitamin D metabolites in type 11 (njn-insulin Dependent)diabetes // Metabolism. 1985. V. 34. № 6, p. 797–980.
  19. Mosekilde L., Eriksen E. F., Charles P. Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism // Endocrinol Metab Clin North Am. 1990; 19: 35–63.
  20. Benson J., Fixsen M., Macnicol K. Parsch «Children’s Orthopaedics and Fractures», Оriginally published by Churchill Livingstone, 2002, 2009, XVI, 868 p.
  21. Дедов И. И., Тюльпаков А. Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность. М.: Индекс Принт, 1998, 312 с.
  22. Larsen E. R., Mosekilde L., Foldspang A. Vitamin D and calcium supplementation prevtnts osteoporotic fractures in elderly community Dwelling residents: A pragmatic population-based 3-year intervention study // J. Bone Miner Res. 2004; 19: 270–278.
  23. Breuil V., Euller-Ziegler L. Gonadal Dysgenesis and bone metabolism // Joint Bone Spine. 2001, 68: 26–33.
  24. Смирнов В. В., Морозкина А. И., Утев М. Д. Синдром гиперпролактинемии у детей и подростков: причины, диагностика, лечение // Лечащий врач. 2014, 12, 58–60.
  25. Haussler M. R., Whitfield G. K., Kaneko I. et al. Molecular mechansms of vitamin D action // Calcif Tissue Int. 2013; 92 (2): 77–98.
  26. Шварц Г. Я. Витамин D, D-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 3. С. 2–7.
  27. Дамбахер М. А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову // EULAR. Switzerland, 1996.
  28. Ringe J. D., Dorst A., Faber H. et al. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis // Rheumatol. Int. 2004. Vol. 24. № 2. P. 63–70.
  29. De Nijs R. N., Jacobs J. W., Algra A. et al. Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with active vitamin D3 analogues: a review with meta-analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies // Osteoporos. Int. 2004. Vol. 15. № 8. P. 589–602.
  30. Никитинская О. А., Беневоленская Л. И., Демин А. С. и др. Влияние альфакальцидола на показатели минеральной плотности костной ткани и переломы у больных с остеопорозом. Тезисы конгресса ревматологов России. 2003. С. 193.
  31. Dukas L., Schacht E., Bischoff H. A. Better functional mobility in community Dwelling elderly is related to D-hormone and a minimal calcium intake of more than 512 mg/day // Osteoporos. Int. 2003. Vol. 14. P. S34.
  32. Rapoport J., Mostoslavski M., Ben-David A. et al. Successful treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients with oral pulse 1-alpha-hydroxy-cholecalciferol therapy // Nephron. 1996. Vol. 72. № 2. P. 150–154.

В. В. Смирнов1, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Мирошниченко

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: smirnov-web@mail.ru

 

Альфакальцидол в профилактике и лечения эндокринного остеопороза у детей и подростков/ В. В. Смирнов, С. А. Мирошниченко

Для цитирования:  Лечащий врач № 4/2018; Номера страниц в выпуске: 59-65

Теги: костное ремоделирование, костная масса, кальций