Спорные и нерешенные вопросы в терапии кашля у детей в амбулаторной практике

Рациональный выбор терапии кашля у детей и ее применение предполагают знание причин кашля, особенностей механизма формирования кашлевого рефлекса в детском возрасте и, конечно, особенностей препаратов, используемых для лечения кашля [1, 2]. В подавляющем большинстве случаев кашель у детей связан с острой респираторной вирусной инфекцией. Одной из важнейших характеристик кашля является его продуктивность, т. е. наличие мокроты. В зависимости от количества и качества мокроты различают сухой (непродуктивный, малопродуктивный) и влажный (продуктивный) кашель [4]. Продуктивность кашля зависит как от характера заболевания, так и от фазы воспалительного процесса [2].

Защитная реакция в виде увеличения количества бронхиальной слизи проявляется сразу, в первые минуты заболевания, когда вирусы (или бактерии) попали на слизистую оболочку бронхиальной стенки. В условиях воспаления развивается гиперсекреция вязкой слизи с повышенными адгезивными свойствами, в результате уменьшается функциональная активность реснитчатого эпителия, приводя к нарушению мукоцилиарного транспорта. В итоге нарушается дренажная функция дыхательных путей, создаются условия для бронхиальной обструкции, инвазии микроорганизмов и колонизации бронхов условно-патогенной микрофлорой [1, 9]. В этих условиях кашель становится единственным эффективным механизмом санации трахеобронхиального дерева [1, 10]. Неэффективность кашля у детей, особенно раннего возраста, может быть связана с большой вязкостью мокроты, слабой выраженностью кашлевого рефлекса, поверхностным дыханием ребенка, а также нарушением бронхиальной проходимости [4].

Подходы к терапии кашля при острой респираторной инфекции (ОРИ) по-прежнему неоднозначны и зависят от многих факторов [5, 11]. В зависимости от основной причины кашля применяются этиотропное лечение, отхаркивающие и муколитические препараты, противовоспалительная терапия, бронхолитические препараты [12]. Сохраняется много спорных или нерешенных вопросов по выбору мукоактивных препаратов (отхаркивающих средств рефлекторного действия, муколитиков, секретолитиков, мукорегуляторов, комбинированных и других препаратов) [22].

Существует несколько вариантов систематизации мукоактивных препаратов, однако разделение их на группы весьма условно: один и тот же препарат может оказывать мукорегуляторное, муколитическое, мукокинетическое и экспекторирующее действие [24].

Среди применяющихся при кашле у детей мукоактивных препаратов в настоящее время наиболее часто назначают амброксол, ацетилцистеин и карбоцистеин, а также другие препараты, влияющие опосредованно на свойства мокроты (бронхолитики, ингаляционные глюкокортикостероиды, макролиды и пр.).

Сравнительные клинические исследования эффективности и безопасности муколитических препаратов свидетельствуют о преимуществе ацетилцистеина и амброксола по сравнению с бромгексином как при острых, так и при хронических бронхолегочных заболеваниях [30]. В отличие от отхаркивающих препаратов муколитики не вызывают увеличения объема мокроты, не усиливают рвотный рефлекс [4, 23].

В сравнительных исследованиях по эффективности и безопасности ацетилцистеина, амброксола и бромгексина у детей с острым бронхитом показано, что ацетилцистеин обладал самым быстрым клиническим эффектом, регистрируемым уже на вторые сутки от начала заболевания [30]. Наличие свободной сульфгидрильной группы обусловливает развитие муколитического, антиоксидантного и противовоспалительного эффектов ацетилцистеина [4, 31–35]. При воспалительных заболеваниях дыхательных путей резко повышается активность окислительных процессов, вызывающих повреждение клеток легочной ткани, следствием чего является существенное снижение содержания глутатиона, что в свою очередь ведет к увеличению образования медиаторов воспаления. Установлено, что ацетилцистеин — мощный антиоксидант, оказывающий как прямое, так и непрямое действие даже в очень низких концентрациях [20, 27, 40, 41]. Противовоспалительное действие ацетилцистеина реализуется в основном опосредованно, за счет подавления образования свободных радикалов и активных кислородсодержащих веществ, ответственных за развитие воспаления в легочной ткани. Однако известны и другие пути: снижая высвобождение тиоредоксина и глутаредоксина, ацетилцистеин может уменьшать связывание провоспалительного ядерного фактора kB (NF-kB) с ДНК клетки, подавляя воспалительный ответ. Помимо NF-kB изучается влияние ацетилцистеина и на другие провоспалительные пути, такие как p38, ERK1/2, SAPK/JNK, c-Jun и c-Fos [42, 43]. Карбоцистеин и амброксол, возможно, также обладают антиоксидантными свойствами [36, 37], однако эти свойства пока мало изучены.

Весьма ценным свойством ацетилцистеина является способность уменьшать адгезию бактерий к эпителиальным клеткам слизистой оболочки дыхательных путей, снижая микробную колонизацию респираторного тракта и повышая эффективность антибактериальной терапии. Прием препарата приводит к уменьшению образования биопленок грамположительными, грамотрицательными бактериями и грибами; уменьшает продукцию экстрацеллюлярного полисахаридного матрикса, что способствует разрушению зрелых биопленок [15, 16, 23]. Уменьшается колонизация бактерий в дыхательных путях при хроническом бронхите во время лечения ацетилцистеином, что нашло поддержку в ряде работ и обзоров [51, 52]. Исследование по оценке влияния разных мукоактивных препаратов на состояние биопленок Staphylococcus aureus показало, что наибольшее уменьшение синтеза матрикса было вызвано ацетилцистеином (72%), а амброксол и бромгексин показали меньшее влияние (20%) [53]. Исследованиями E. Suer и соавт. установлено, что лечение карбоцистеином инфекции, вызванной Streptococcus pneumoniae, снижало адгезивные свойства бактерии. Это связано с изменением поверхностной структуры данного возбудителя, что привело к уменьшению адгезии, но не влияло на вирулентность бактерий [54].

В исследованиях in vitro ацетилцистеин снижал продукцию IgE и IgG4 мононуклеарами периферической крови и тонзиллярными В-лимфоцитами человека, но не влиял на выработку этими клетками IgA и IgM [58]. На моделях in vivo доказана способность ацетилцистеина за счет антиоксидантного действия восстанавливать выработку секреторного IgA [59] и сывороточных IgA, IgM и IgG [60]. Кроме того, получены данные, что ацетилцистеин обладает иммуномодулирующими свойствами, также как молекула амброксола [41, 55]. В частности, у больных ВИЧ-инфекцией он блокировал экспрессию NF-kB и стимулировал образование колоний Т-клеток. Тем не менее дефицит клинических исследований иммуномодулирующих эффектов ацетилцистеина не позволяет сделать однозначное заключение в этом отношении.

В 2013 г. был опубликован обновленный Кохрановский систематический обзор, посвященный оценке эффективности и безопасности ацетилцистеина и карбоцистеина при лечении острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей у детей без хронических бронхолегочных заболеваний [74]. Метаанализ включал данные клинических исследований и системы фармаконадзора. Большая часть работ (6 рандомизированных контролируемых исследований с участием 497 больных) была посвящена оценке эффективности ацетилцистеина. Анализ продемонстрировал эффективность препаратов при лечении респираторных инфекций, в частности достоверное сокращение продолжительности кашля у детей и положительное воздействие на качество жизни пациентов. Также была проанализирована безопасность ацетилцистеина и карбоцистеина по результатам 34 исследований с участием более 2 тыс. пациентов. Анализ показал, что в целом профиль безопасности препаратов при использовании у детей является высоким. Возможность усиления бронхореи и, следовательно, необходимость применять препараты с осторожностью оговариваются лишь при использовании муколитиков у детей до 2 лет. Данные исследования, опубликованные в июне 2014 г., свидетельствуют об эффективности и безопасности применения ацетилцистеина через небулайзер при лечении острого бронхиолита у детей в возрасте от 2 до 24 мес [75]. В нашей стране были также проведены исследования по оценке эффективности и безопасности ацетилцистеина у детей [76, 77].

Результаты нескольких открытых исследований не только указывают на хорошую клиническую эффективность ацетилцистена, но и позволяют провести статистическую оценку рисков, связанных с лечением ацетилцистеином. В открытых исследованиях с участием 5088 пациентов с заболеваниями легких (в основном острый и хронический бронхит) только небольшое число пациентов (1,5–1,6%) жаловались на нежелательные явления, которые обычно были умеренными и временными. Они включали обратимое раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт, аллергические реакции (примерно 0,1%), утомляемость, головную боль и несколько других неспецифических реакций [78, 79]. Согласно результатам сравнительного пострегистрационного наблюдательного исследования с участием более 3 тыс. пациентов с острым бронхитом, общая частота развития нежелательных реакций при применении ацетилцистеина составляет 4,3% [80].

Критический анализ данных периодических отчетов по безопасности лекарственных средств показал, что общая оценка пользы и риска применения ацетилцистеина, в том числе у детей, остается благоприятной. Ацетилцистеин широко используют в стационарах и амбулаторных условиях, при этом длительность его курсового применения варьирует в зависимости от клинической ситуации. Применяют препарат коротким курсом при острой ситуации и пролонгированными курсами — при хронических бронхитах на фоне пороков развития бронхов, при муковисцидозе и синдроме Картагенера [31, 86]. В настоящее время не известно каких-либо временных ограничений по длительности приема муколитических препаратов (при наличии показаний).

Таким образом, в настоящее время ацетилцистеин является хорошо изученным в ходе многочисленных клинических международных и российских исследований эффективным препаратом комплексного действия с благоприятным профилем безопасности [81]. Применение муколитиков в первые дни заболевания оправдано с целью профилактики развития мукостаза, осложнений в виде бронхиальной обструкции, а также быстрого перевода сухого непродуктивного и малопродуктивного кашля во влажный и продуктивный. Кроме того, раннее назначение ацетилцистеина способствует уменьшению адгезии вирусов и бактерий к слизистой оболочке бронхов и препятствует развитию оксидативного стресса и интоксикации [31].

Ацетилцистеин предпочтителен при сочетанном поражении верхних и нижних дыхательных путей, наличии симптомов риносинусита (так как разжижает не только бронхиальный, но и вязкий назальный секрет, а также уменьшает воспаление благодаря антиоксидантному действию), в группе часто и длительно болеющих детей, а также при наличии кашля на фоне выраженных симптомов интоксикации при ОРИ (лихорадка, потеря аппетита, вялость и т. д.). При риносинуситах рекомендуется также применение карбоцистеина, однако выраженного антиоксидантного и противовоспалительного действия он не оказывает. Для детей младше 2 лет, детей с бронхообструктивным синдромом на фоне острых, а особенно хронических болезней органов дыхания, включая бронхиальную астму (БА), бронхоэктатическую болезнь, респираторный дистресс-синдром у новорожденных, можно рекомендовать препараты амброксола [1, 30]. Таким образом, выбор муколитического препарата должен быть строго индивидуальным, с обязательным учетом механизма его фармакологического действия, характера патологического процесса, преморбидного фона и возраста ребенка.

Основные пути введения ЛС у детей — энтеральный (пероральный) и ингаляционный. Некоторые препараты из группы муколитиков имеют несколько лекарственных форм, обеспечивающих разные способы доставки лекарственного вещества (пероральный, ингаляционный, эндобронхиальный), что чрезвычайно важно в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей, как острых (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (хронический бронхит, БА, врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в том числе муковисцидоз). Ингаляционный способ введения позволяет доставить лекарственное вещество непосредственно в дыхательные пути, реализовать местное действие на мерцательный эпителий, обеспечить более быстрое и интенсивное всасывание вещества, а также минимизировать побочные эффекты [87].

Одним из возможных побочных эффектов при ингаляционном способе доставки муколитиков является бронхоспазм, особенно у больных, уже имевших бронхиальную обструкцию [87]. В литературе имеются указания, что ацетилцистеин рекомендуют с осторожностью использовать у больных БА, так как некоторые авторы иногда отмечали усиление бронхоспазма у взрослых астматиков. Ингаляции — лишь один из способов доставки препарата, однако существуют и другие. Поэтому при инфекциях нижних дыхательных путей целесообразно рассмотреть пероральный прием препарата в удобной для ребенка форме (сиропы, растворы, шипучие таблетки и др.). Преимущество жидких форм перед таблетированными: препарат действует быстрее за счет более быстрого всасывания, оказывает меньше раздражающего действия, обычно имеет достаточно широкий спектр назначения и диапазон возраста пациента, в рамках которого препарат может применяться.

Что касается сочетанного применения разных муколитиков (например, ацетилцистеин + амброксол или амброксол + карбоцистеин), то у пациентов с хроническими заболеваниями легких, особенно с выраженным мукостазом (как при муковисцидозе), сочетание разных муколитиков возможно и довольно часто применяется [89], но в рутинной практике у детей с ОРИ и острыми бронхитами оно нецелесо­образно [31].

«Золотым правилом» муколитической терапии является одновременное выполнение элементов кинезитерапии. Это означает, что разжиженную мокроту обязательно нужно эвакуировать с помощью специальных дыхательных упражнений, массажа грудной клетки и откашливания [91]. Последнюю суточную дозу любого муколитика рекомендуется принять не позже чем за 3–4 ч до сна (ориентировочно до 18:00), чтобы перед сном успеть эвакуировать мокроту. Для усиления гидратации и муколитического эффекта желательно выпивать достаточное количество жидкости [31, 92].

Согласованное мнение экспертов

1. Заболевания органов дыхания занимают ведущие позиции во всех возрастных группах, воспалительный процесс при инфекциях респираторной системы, как правило, вызывает нарушения в системе мукоцилиарного клиренса, с развитием секреторной гиперреактивности, изменением слизистой оболочки и возникновением кашля.
2. Кашель является маркером нарушений в респираторной системе при ОРИ. Необходимо оценивать основные характеристики кашля перед назначением мукоактивной терапии: характер, длительность, продуктивность, взаимосвязь с другими симптомами.
3. Муколитические препараты, применяемые у детей при разных заболеваниях респираторной системы, включены в стандарты терапии и клинические рекомендации по ведению детей с респираторной патологией.
4. Для практических целей, научных исследований необходима систематизация мукоактивных средств, с включением новых препаратов, а также пересмотром актуальных данных по механизмам действия, побочным эффектам, возрастным ограничениям уже известных мукоактивных средств (табл.).
   
5. Мукоактивные препараты, применяемые у детей при ОРИ, являются важным звеном комплекса медикаментозной коррекции, направленной на восстановление мукоцилиарного клиренса, эффективной экспекторации и купирование кашля.
6. Ацетилцистеин является мукоактивным препаратом комплексного действия с благоприятным профилем безопасности, хорошо изученным в ходе многочисленных клинических международных и российских исследований. Не подавляет местную иммунную защиту и не нарушает синтез секреторного IgА и лизоцима, оказывает антиоксидантное действие и, будучи предшественником глутатиона, способен уменьшать воспаление слизистой дыхательных путей и защищать ее от повреждающего действия свободных радикалов. При этом нет известных ограничений по длительности приема препарата.
7. Анализ современных данных по безопасности и эффективности показывает, что ацетилцистеин может применяться в качестве стартового муколитика с первого дня кашля на фоне ОРИ у детей с 2-летнего возраста.
8. Все муколитики (амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин и др.) усиливают проникновение антибактериальных препаратов в бронхиальный секрет и слизистую оболочку бронхов, поэтому в случае необходимости их назначение совместно с антибактериальными препаратами возможно и рационально. Необходимо соблюдать временной интервал между приемами этих лекарственных средств, если это предусмотрено инструкцией по применению.
9. Оценка эффективности мукоактивной терапии в исследованиях проводится с использованием стандартных опросников и шкал, позволяющих унифицировать тактику ведения детей с кашлем.
   Критерии оценки:
   • динамика и характеристика кашля (продолжительность в днях);
   • изменение сухого, малопродуктивного кашля на продуктивный (в днях);
   • сроки исчезновения симптомов бронхообструкции;
   • снижение интенсивности кашля;
   • исчезновение хрипов в легких (аускультативные изменения в днях);
   • частота бактериальных осложнений;
   • продолжительность болезни.
10. Основные пути введения ЛС у детей — энтеральный (пероральный) и ингаляционный. Выбор формы доставки препарата должен в каждом случае рассматриваться индивидуально в зависимости от заболевания, возраста и предпочтений ребенка (сиропы, растворы, шипучие таблетки и др.).
11. Муколитические средства назначаются чаще всего как компонент комплексной терапии ОРИ и хорошо сочетаются с любыми препаратами, за исключением лекарств, подавляющих кашлевой рефлекс. Сочетание ацетилцистеина и жаропонижающих средств, например парацетамола и ибупрофена, не противопоказано.
12. «Золотым правилом» муколитической терапии является одновременное выполнение элементов кинезитерапии.

Материал впервые был опубликован в журнале «Педиатрия» (прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 4: 40–45.

Литература

1. Геппе Н. А., Дронов И. А., Баяндина Г. Н. Терапевтическая тактика при острых респираторных инфекциях у детей // Доктор.Ру. 2017; 4 (133).
2. Захарова И. Н., Дмитриева Ю. А. Дифференцированный подход к терапии кашля у детей // РМЖ. 2013; 24: 1153.
3. Worrall G. Acute cough in children // Can Fam Physician. 2011; 57 (3): 315–318.
4. Косенкова Т. В. Особенности муколитической терапии в педиатрической практике. Лекция // Вопр. практической педиатрии. 2016; 4 (11).
5. Shields M. D., Thavagnanam S. The difficult coughing child: prolonged acute cough in children // Cough. 2013; 9 (1): 11.
6. Chang A. B. et al. Use of Management Pathways or Algorithms in Children With Chronic Cough: CHEST Guideline and Expert Panel Report // Chest. 2017; 151 (4): 875–883.
7. Kantar A. Update on Pediatric Cough // Lung 2016; 194 (1): 9–14.
8. Chang A. B. Cough: are children really different to adults? // Cough Lond Engl. 2005; 1: 7.
9. Дворецкий Л. И. Муколитические и мукорегулирующие препараты в лечении хронического бронхита // РМЖ. 2005; 15: 1012.
10. Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей. Практическое руководство для врачей / Под ред. Н. А. Геппе, А. Б. Малахова. М., 2012.
11. Goldman R. D. Treating cough and cold: Guidance for caregivers of children and youth // Paediatr Child Health. 2011; 16 (9): 564–566.
12. Колосова Н. Г., Шахназарова М. Д., Шаталина С. И. Диагностика и лечение кашля у детей // Мед. совет. 2017; 1: 140–3.
13. Зайцева О. В. Муколитические препараты в терапии болезней органов дыхания у детей: современный взгляд на проблему // РМЖ. 2003; 1: 49.
14. Сорока Ю. А., Прохорова И. Н. Муколитическая терапия в педиатрической практике // Здоровье ребенка. 2010; 1: 73–8.
15. Самсыгина Г. А., Зайцева О. В., Корнюшин М. А. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и муколитическая терапия. М., 1999.
16. Василевский И. В. Иммунологические аспекты оздоровления часто болеющих детей // Мед. панорама. 2003; 1: 43–6.
17. Илькович М. М., Гембицкая Т. Е., Панина Н. Т. Фармакологическая коррекция нарушений мукоцилиарного клиренса у больных острыми и хроническими заболеваниями легких // Пульмонология. 2009; 6: 101–106.
18. Кобылянский В. И., Окунева Е. Ю. Коррекция мукоцилиарной недостаточности: возможности и перспективы // Тер. архив. 2006; 3: 74–84.
19. Козлов В. С., Шиленкова В. В., Азатян А. С., Крамной А. И. Мукоцилиарный транспорт и двигательная активность цилиарного аппарата слизистой оболочки носа у больных хроническим полипозным риносинуситом // Вестн. оториноларингологии. 2008; 2: 10–3.
20. Озерская И. В., Геппе Н. А., Малявина У. С. Мукоцилиарная система респираторного тракта при бронхиальной астме и аллергическом рините // Лечащий Врач. 2011; 9: 17–20.
21. Рачинский С. В., Таточенко В. К. Болезни органов дыхания у детей. М.: Медицина, 1987.
22. Мельникова И. М., Мизерницкий Ю. Л., Батожаргалова Б. Ц., Логиневская Я. В. Современные принципы муколитической терапии у детей с острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2011; 2 (56): 45–50.
23. Симонова О. И. Муколитики в педиатрической практике: рациональный выбор, лечебные эффекты и особенности терапии // Вопр. соврем. педиатрии. 2013; 12 (4): 136–141.
24. Новикова Л., Баранова О., Илькович Ю. Применение ацетилцистеина в клинической пульмонологии // Врач. 2014; 2: 13–16.
25. Braga P., Ziment I., Allegra L. Classification of agents that act on bronchial mucus. Drugs in Bronchial Mucology. New York: Raven Press, 1989; p. 59–67.
26. Государственный реестр лекарственных средств. http://sites.reformal.ru/grls.rosminzdrav.ru/.
27. Малахов А. Б., Колосова Н. Г. и др. Терапевтические эффекты амброксола: новые свойства знакомого препарата // Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum.). 2016; 2: 33–36.
28. Беседина М. В. Ацетилцистеин — новый «старый знакомый» // Практика педиатра. 2007; 5: 64–66.
29. Livingstone C. R. et al. Model systems for the evaluation of mucolytic drugs: acetylcysteine and S-carboxymethylcysteine // J Pharm Pharmacol. 1990; 42 (2): 73–78.
30. Зайцева О. В. Рациональный выбор муколитической терапии в лечении болезней органов дыхания у детей // РМЖ. 2009; 19: 1217–1222.
31. Симонова О. И. Простые ответы на сложные вопросы о муколитиках для детей // Вопр. современ. педиатрии. 2015; 14 (4): 509–13.
32. Ушкалова Е. А. Ацетилцистеин в клинической практике: настоящее и перспективы // Фарматека. 2007; 17: 30–36.
33. Aruoma O. L., Halliwell B., Hoey B. M., Butler J. The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide and hypochlorous acid // Free Radic Biol Med. 1989; 6 (6): 593–597.
34. Biscatti G., Bruschelli M., Damonte G., Capozzi F. Controlled studies of the clinical effects of acetylcysteine in oral administration in respiratory infections in pediatrics // Minerva Pediatrica. 1972; 24: 1075–1084.
35. Kelly G. S. Clinical applications of N-acetylcysteine // Alt Med Rev. 1998; 24 (2): 114–127.
36. Macci A., Madeddu C., Panzone F., Mantovani G. Carbocysteine: clinical experience and new perspectives in the treatment of chronic infammatory diseases // Exp Opin Pharmacother. 2009; 10 (4): 693–703.
37. Malerba М., Ragnoli В. Ambroxol in the 21 st century: pharmacological and clinical update // Exp Opin Drug Metab Toxicol. 2008; 4 (8): 1119–1129.
38. Овсянников Д. Ю., Духанин А. С. Мукоактивная терапия у детей: взгляд педиатра и фармаколога // Вопр. практической педиатрии. 2016; 11 (4): 24–32.
39. Rubin B. K. The pharmacologic approach to airway clearance: mucoactive agents // Paediatr Respir Rev. 2006; 7 (Suppl. 1): S215–219.
40. Erzurum S. C. et al. In vivo antioxidant gene expression in human airway epithelium of normal individuals exposed to 100% O2 // J Appl Physiol Bethesda Md. 1993; 75 (3): 1256–1262.
41. Samuni Y., Goldstein S., Dean О., Berk М. The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine // Biochim Biophys Acta. 2013; 1830 (8): 4117–4129.
42. Zafarullah M. et al. Molecular mechanisms of N-acetylcysteine actions // Cell Mol Life Sci CMLS. 2003; 60 (1): 6–20.
43. Gillissen A. Anti-inflammatory efficacy of N-acetylcysteine and therapeutic usefulness // Pneumologie. 2011; 65 (9): 549–557.
44. Sadowska A. M. N-Acetylcysteine mucolysis in the management of chronic obstructive pulmonary disease // Ther Adv Respir Dis. 2012; 6 (3): 127–135.
45. Linden M., Wieslander E., Eklund A. et al. Effects of oral Nacetylcysteine on cell content and macrophage function in bronchoalveolar lavage from healthy smokers // Eur Respir J. 1988; 1: 645–650.
46. Kharazmi A., Nielsen H., Bendtzen K. Recombinant interleukin 1 α and β prime human monocyte superoxide production but have no effect on chemotaxis and oxidative burst response of neutrophils // Immunobiology. 1988; 177: 32–39.
47. Eklund A., Eriksson O., Hakansson L. et al. Oral N-acetylcysteine reduces selected humoral markers of inflammatory cell activity in BAL fluid from healthy smokers: correlation to effects on cellular variables // Eur Respir J. 1988; 1: 832–838.
48. Bergstrand H., Bjornson A, Eklund A. et al. Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar macrophages from smokers: modulation by Nacetylcysteine treatment in vivo // J Free Radic Biol Med. 1986; 2: 119–127.
49. Piperno E, Berssenbruegge D. Reversal of experimental paracetamol toxicosis with N-acetylcysteine // Lancet. 1976; 2 (7988): 738–739.
50. Dear J. W., Antoine D. J. Stratification of paracetamol overdose patients using new toxicity biomarkers: current candidates and future challenges // Expert Rev Clin Pharmacol. 2014; 7 (2): 181–189.
51. Van Herwaarden C. L., Bast A., Dekhuijzen P. N. The role of N-acetylcysteine in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // Neth J Med. 1995; 47 (2): 45–48.
52. Decramer M, Janssens W. Mucoactive therapy in COPD // Eur Respir Rev. 2010; 19 (116): 134–140.
53. Roveta A., Debbia E., Schito G., Marchese A. Comparison of the activity of N-acetylctsteine, ambroxol, bromexine and sobrerol on Staphylococcus aureus biofilms // GIMMOC. 2004; 8: 1–12.
54. Suer E., Sayrac S., Sarinay E. et al. Variation in the attachment of Streptococcus pneumoniae to human pharyngeal epithelial cells after treatment with S-carboxymethylcysteine // J Infect Chemother. 2008; 14 (4): 333–336.
55. Kupczyk M., Kuna P. Mucolytics in acute and chronic respiratory tract disorders. II. Use for treatment and antioxidant properties // Pol Merkuriusz Lek. 2002; 12 (69): 248–252.
56. Aylward M., Maddock J. et al. Clinical evaluation of acetylcysteine in the treatment of patients with chronic obstructive bronchitis: a balanced double-blind trial with placebo-control // Eur J Respir Dis. 1980; 61 (111): 81–89.
57. Köhler D. Acetylcystein // Dtsch Med Wschr. 1996; 121 (46): 1550.
58. Jeannin P. et al. Thiols decrease human IL-4 production and IL-4-induced immunoglobulin synthesis // Int Arch Allergy Immunol. 1997; 113 (1–3): 329–330.
59. Wang J. et al. Cigarette smoke inhibits BAFF expression and mucosal immunoglobulin A responses in the lung during influenza virus infection // Respir Res. 2015; 16: 37. DOI: 10.1186/s12931– 015-02-01.
60. Ercal N. et al. A role for oxidative stress in suppressing serum immunoglobulin levels in lead-exposed Fisher 344 rats // Arch Environ Contam Toxicol. 2000; 39 (2): 251–256.
61. Trastotenojo M. S., Harsoyo N., Sachro A. D. et al. Use of acetyl cysteine in respiratory tract disease in children // Paediatrica Indonesiana. 1984; 24: 1–10.
62. Bellomo G., Giudice S. Controlled study on the efficacy of a combination «thiamphenicolacetylcysteine» in oral administration in respiratory infections in pediatrics // Clin Pediatrics. 1972; 54: 30–51.
63. Bellomo G. Comparative study of the efficacy of acetylcysteine by the oral and intramuscular routes in acute respiratory affections in pediatrics // Minerva Pediatr. 1973; 25: 844–849.
64. Caramia G., Bizzarri V., Compagnoni L., Gregorini S. Combined anti biotic plus mucolytic treatment in broncho-pulmonary disease: cefuroxime plus acetylcysteine // Curr Ther Res Clin Exp. 1984; 36: 658–663.
65. Ramenghi M., Sabayini G., Mengoni M. Combined antibiotic plus mucolytic treatment for recurrent bronchial diseases in infancy // Curr Ther Res. 1984; 36: 664–667.
66. Santangelo G., Lombardo S., Giannotti G. A combination of сefuroxime and N-acetylcysteine for the treatment of lower respiratory tract infections in children // Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1985; 23: 279–281.
67. Fiocchi A., Vignati B., Sala M. et al. A new N-acetyl­cysteine formulation in acute bronchopneumopathy in children // Giornale Italiano Delle Malattie del Torace. 1989; 43: 327–334.
68. Camurri S., Marenco G. Clinical evaluation of the safety and efficacy of a new pharmaceutical formulation of bromhexine compared to N-acetylcysteine in pediatric patients with acute bronchitis // Gazzetta Medica Italiana. 1990; 149: 45–48.
69. Amir J., Wilunsky E., Zelikovic I., Reisner S. H. Acetylcysteine for severe atelectasis in premature infants // Clin Pharm. 1985; 4: 255.
70. Мayaud C., Lentschner C., Bouchoucha S., Marsac J. Thiamphenicol glycinate acetylcysteinate in the treatment of acute respiratory infections with mucostasis // Eur J Res Dis Suppl. 1980; 61 (111): 70–73.
71. Szekely E., Farkas E. Treatment of chronic bronchitis with oral acetylcysteine in children // Eur J Res Dis Suppl. 1980; 61 (111): 142.
72. Volkl V. K. P., Schneider B. Treatment of airway diseases with N-acetylcystein. An open therapeutic observational study involving 2512 patients // Fortsch Med. 1992; 10: 346–350.
73. Zens V. M. Clinical trial with a mucolytic agent, acetylcysteine, in children with bronchitis // Fortsch Med. 1967; 85: 206–207.
74. Chalumeau M., Duijvestijn Y. C. M. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in pediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013, Issue 5. Art. No.: CD003124. DOI: 10.1002/14651858.CD003124.pub4.
75. Naz F., Raza A. B., Ijaz I., Kazi M. Y. Effectiveness of nebulized N-acetylcysteine solution in children with acute bronchiolitis // J Coll Physicians Surg Pak. 2014; 24 (6): 408–411. DOI: 06.2014/JCPSP.408411.
76. Пикуза О. И., Закирова А. М. Роль ацетилцистеина в лечении бронхолегочной патологии у детей // РМЖ. 2009; 2: 82–84.
77. Локшина Э. Э., Зайцева С. В., Зайцева О. В. Новые возможности муколитической терапии у детей с острыми респираторными заболеваниями // Вопр. практ. педиатрии. 2011; 6 (1): 67–72.
78. Vоlkl K. P., Schneider B. Therapy of respiratory tract diseases with N-acetylcysteine. An open therapeutic observation study of 2,512 patients // Fortschr Med. 1992; 110 (18): 346–350.
79. Gerards H. H., Vits U. Therapy of bronchitis. Successful single-dosage treatment with N-acetylcysteine, results of an administration surveillance study in 3,076 patients // Fortschr Med. 1991; 109 (34): 707–710.
80. Ernst E. et al. Adverse drug reactions to herbal and synthetic expectorants // Int J Risk Safety Med. 1995; 7: 219–225.
81. Локшина Э. Э., Зайцева О. В. Эффективность и безопасность ацетилцистеина в педиатрической практике // Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2012; 1: 72–76.
82. Bailey B. et al. Management of allergoid and anaphylactoid reactions to IV N-acetylcysteine (ACC) // AACCT Abstracts. 1996; 585–586.
83. PSUR 2015. Periodic Safety Update Report 3 (PSUR 3) for acetylcysteine — containing products Sandoz International GmbH, Holzkirchen Germany. 01 Oct 2012–13 Sep 2015, of 06.11.2015.
84. Demoulin-Alexikova S., Plevkova J. et al. Impact of Air Pollution on Age and GenderRelated Increase in Cough Reflex Sensitivity of Healthy Children in Slovakia // Front Physiol. 2016; 7: 54.
85. Ioan I., Poussel M. et al. What is chronic cough in children? // Front Physiol 2014; 5: 322.
86. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. Изд. 4-е, перераб. и доп. / Под ред. Н. И. Капранова, Н. Ю. Каширской. М.: МГНЦ, 2011.
87. Чикина С. Ю. Флуимуцил: разнообразие лекарственных форм и способов доставки. Пульмонология и аллергология. 2007; 3: 42–6.
88. Holdiness M. R. Clinical pharmacokinetics of N-acetylcysteine // Clin Pharmacokinet. 1991; 20 (2): 123–134.
89. Сорока Н. Д. Муколитическая терапия затяжных вариантов течения заболеваний органов дыхания у детей // Вопр. современ. педиатрии. 2008; 7 (4): 111–114.
90. Симонова О. И. Особенности применения и эффективность N-ацетилцистеина при респираторной патологии у детей // Врач. 2010; 2: 56–61.
91. Симонова О. И. Особенности применения муколитиков прямого типа действия в практике педиатра // Вопр. современ. педиатрии. 2011; 1 (10): 153–159.
92. Муколитики в борьбе с кашлем. Материалы ХVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Эффективная фармакотерапия // Пульмонология и оториноларингология. 2011; 3.

RU1802780971

Н. А. Геппе*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
А. Б. Малахов*, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Зайцева**, доктор медицинских наук, профессор
М. В. Дегтярева***, доктор медицинских наук, профессор
Н. А. Ильенкова****, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Калюжин*, доктор медицинских наук, профессор
Е. П. Карпова^#, доктор медицинских наук, профессор
Е. С. Ковригина***, кандидат медицинских наук
Н. Г. Колосова*, кандидат медицинских наук
О. И. Симонова*, доктор медицинских наук, профессор
Н. Д. Сорока^##, кандидат медицинских наук
И. П. Шуляк^###
Э. И. Эткина^####, доктор медицинских наук, профессор

* ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
*** ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
**** ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ, Красноярск
^# ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Москва
^## ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург
^### ГБУЗ СО ОДКБ № 1, Екатеринбург
^#### ФГБОУ ВО БГМУ МЗ РФ, Уфа

¹ Контактная информация: geppe@mail.ru

Спорные и нерешенные вопросы в терапии кашля у детей в амбулаторной практике/ Н. А. Геппе, А. Б. Малахов, О. В. Зайцева, М. В. Дегтярева, Н. А. Ильенкова, О. В. Калюжин, Е. П. Карпова, Е. С. Ковригина, Н. Г. Колосова, О. И. Симонова, Н. Д. Сорока, И. П. Шуляк, Э. И. Эткина

Для цитирования:  Лечащий врач № 3/2018; Номера страниц в выпуске: 61-66

Теги: респираторные заболевания, бронхолитики, муколитики, комплексная терапия