Роль вирусной инфекции в дебюте и развитии псориатической эритродермии: подходы к комплексной терапии

С целью определения возможного участия различных герпесвирусов в формировании тяжелых форм псориаза обследовано 149 больных псориазом. Разработанный и апробированный метод комплексной терапии больных псориатической эритродермией с включением отечественног




Role of viral infection in debut and development of psoriatic erythroderma — approaches to complex therapy

In order to determine the possible involvement of different herpes viruses in the formation of severe psoriasis, 149 psoriasis patients were examined. Method of complex therapy of patients with psoriatic erythroderma was designed and tested, with inclusion of domestic immunotropic drug with antiviral effect, which was recognized effective and safe.

РЕКЛАМА

Псориаз является одним из наиболее распространенных хронических дерматозов, которым страдает до 3% населения земного шара [1, 2], а в последние годы рядом исследователей отмечается рост заболеваемости псориазом в молодом возрасте, увеличение удельного веса тяжелых, резистентных к традиционной терапии форм (псориатическая эритродермия и др.), нередко приводящих к инвалидизации [3, 4].

Псориатическая эритродермия развивается у 2,5–3,0% больных псориазом, составляя более половины случаев осложненных форм заболевания, часто рецидивирующих, нередко угрожает жизни больного, требует системной терапии на госпитальном этапе [5, 6]. Среди причин развития тотального поражения кожи при псориатической эритродермии обсуждаются такие, как нерациональная терапия, сопутствующие вирусные или бактериальные инфекции, алкоголизация и активное курение, механические повреждения, применение некоторых лекарственных средств и эмоциональный стресс [2, 7]. Однако окончательный спектр триггеров псориатической эритродермии не определен и является предметом научных исследований [8, 9].

С этих позиций изучается возможность участия вирусов в этиопатогенезе псориаза и при формировании его тяжелых форм. Рассматриваются вирусы семейства Herpesviridae (ВГЧ 6-го типа, ВГЧ 8-го типа, ВЭБ), что теоретически обосновывается хронической персистенцией вирусов в иммунокомпетентных клетках (Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах), при которой активируется продукция цитокинов «псориатического фенотипа»: ФНО-α, ИЛ-1α, ИФН-γ [10, 11].

Кроме того, обсуждается возможная роль вирусного персистирования в развитии аутоиммунных заболеваний, когда специфический антиген (вирус) рассматривается как запускающий фактор прямого или опосредованного взаимодействия с иммунокомпетентными клетками; возможна репликация вирусов в иммунокомпетентных клетках (Т- и В-лимфоцитах или макрофагах), как это имеет место при инфицировании вирусами семейства Herpesviridae. Установлено, что вирусы вызывают дисрегуляцию в иммунной системе, в том числе могут модулировать продукцию цитокинов, например ИЛ-6 и ИЛ-8. Нуклеарный фактор, контролируемый ИЛ-6 (НФ-ИЛ6), вовлечен в транскрипторную регуляцию генов белков острой фазы и распознает элементы капсидной оболочки вирусов как ИЛ-6. Вирусы семейства Herpesviridae синтезируют белки, служащие ловушками для хемокинов, что ведет к снижению их концентрации и противодействию развития защитных реакций [12]. Показано, что одновременный синтез ИФН-γ и других цитокинов, например ФНО-α, усиливает экспрессию МНС I класса, которая в связи с формированием аутореактивных Т-клеток может приводить к расширенному повреждению ткани, вызванному CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами [13]. Также существует механизм запуска вирусами аутоиммунного процесса, заключающийся в синтезе антивирусных антител, которые, являясь основной защитой организма, при определенных ситуациях могут оказывать повреждающее действие по отношению к клеткам хозяина. Согласно одной из гипотез, имеет место структурное сходство детерминант HLA с антигенами некоторых патогенных микроорганизмов, в частности вирусов, благодаря чему усугубляется иммунопатологический процесс в организме [1]. Воздействие вирусов на функционирование клеток иммунной системы заключается в увеличении активности NK-киллерных клеток, индукции синтеза и освобождении провоспалительных цитокинов: ИЛ-1α, ИЛ-15, ФНО-α и ИФН-α, а также формировании вторичного иммунодефицита при персистирующей герпетической инфекции [14, 15].

Данные о наличии лимфотропных вирусов у пациентов с хроническими дерматозами в отечественной и зарубежной литературе немногочисленны. Не исключают возможность герпесвирусов в гиперактивации лимфоцитов при псориазе и участия вирусных частиц в модификации кератиноцитов, способствующей формированию аутоиммунных нарушений. Длительное персистирование инфекции и стимуляция ею иммунокомпетентных клеток при наличии генетической предрасположенности приводят, вероятно, к инициации псориатического процесса, его непрерывно-рецидивирующему течению, формированию тяжелых форм. Так, S. Samoud обнаружил в 4 раза превышающую распространенность ВГЧ 8-го типа в биоптатах больных псориазом, чем в контрольной группе относительно здоровых лиц [16].

Лечение герпесвирусных инфекций человека на сегодняшний день представляет собой трудную задачу. Ведущее место среди этиотропных подходов занимает противовирусная химиотерапия, представленная большой группой ациклических аналогов нуклеозидов. Иммунотропная терапия герпесвирусных инфекций включает препараты интерферонов и иммуноглобулинов, является дополнительной, однако важной составляющей комплексного лечения [17, 18].

Одним из наиболее часто встречающихся вирусов, имеющих тенденцию к ускоренной репликации и длительной персистенции в организме человека, является потенциально онкогенный представитель семейства Herpesviridae — вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ). Пожизненная персистенция вируса связана с тропностью ВЭБ к иммуноцитам, в частности, к лимфоцитам. Проникновение ВЭБ в B-лимфоциты осуществляется через рецептор этих клеток CD21 — рецептор к C3d-компоненту комплемента. Он способен инфицировать другие клетки: T-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов [19].

Вирус герпеса человека 6-го типа (ВГЧ 6-го типа) репродуцируется в Т-, В-лимфоцитах и макрофагах, в большей степени поражая Т-лимфоциты. ВГЧ 6-го типа инфицирует CD3+, CD4+, CD5+, CD8+ лимфоциты человека, способен «убивать» инфицированную им Т-клетку. Доказана иммуносупрессивная активность, которая связана с подавлением синтеза ИЛ-2 Т-лимфоцитами и ингибированием клеточной пролиферации. При этом один ВГЧ 6-го типа не вызывает иммунодефицита в организме человека [13].

Вирус герпеса человека 8-го типа (ВГЧ 8-го типа) выделен от больных с саркомой Капоши. Инфицирует CD19+ B-лимфоциты, может персистировать в организме здоровых людей и активироваться в условиях сниженного иммунитета, является этиологическим фактором некоторых В-клеточных лимфом и ряда других лимфопролиферативных заболеваний [1, 20].

Приведенные данные послужили обоснованием обследования пациентов с распространенным вульгарным псориазом, в том числе с упорным, резистентным к традиционным методам лечения кожным процессом и больных псориатической эритродермией на наличие лимфотропного герпесвирусного инфицирования.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 149 человек, среди них 92 пациента с псориатической эритродермией и 57 больных распространенным вульгарным псориазом. При проведении клинико-анамнестического исследования у наблюдаемых больных оценивался спектр выявленных триггерных факторов дебюта и обострений псориатической эритродермии, длительность заболевания, выраженность клинических симптомов — распространенность, степень тяжести (Psoriasis Area and Severity Index — PASI), характер течения и активность псориатического процесса. Комплекс лабораторных исследований включал общий анализ крови и иммунологические исследования. Методом ПЦР в лимфоцитах периферической крови больных псориатической эритродермией и распространенным вульгарным псориазом нами проведена детекция ДНК вирусов семейства Herpesviridae (ВЭБ, ВГЧ 6-го типа, ВГЧ 8-го типа).

Результаты исследования

При обследовании у больных распространенным вульгарным псориазом ДНК лимфотропных герпесвирусов выявлялись в 21,1%, тогда как у пациентов с псориатической эритродермией в 41,9%, что в 2,0 раза чаще (рис. 1), чем у больных распространенным вульгарным псориазом, и в 3,8 раза чаще, чем у лиц контрольной группы (11,1%). У пациентов с псориатической эритродермией чаще всего детектировался ВГЧ 6-го типа (17,6% от числа обследованных), ВЭБ — у 6,8%, ВГЧ 8-го типа — у 4,1% больных, а также сочетанное присутствие ДНК герпесвирусов у 13,5%, при этом ВГЧ 6-го типа и ВЭБ — у 10,8% пациентов. У больных распространенным вульгарным псориазом ДНК ВГЧ 8-го типа и ВЭБ детектировались у единичных больных, а сочетания вирусов лишь у 7,9% обследованных.

Спектр лимфотропных герпесвирусов у больных псориатической эритродермией

Сравнительный анализ клинико-анамнестических особенностей течения псориатической эритродермии у больных псориатической эритродермией с лимфотропным герпесвирусным инфицированием выявил, что преимущественными триггерами развития тяжелой формы псориаза являлись герпесвирусная инфекция или острые респираторные вирусные инфекции, перенесенные перед обострением псориаза, и длительный психоэмоциональный стресс. Генерализованное поражение кожи псориатическим процессом происходило в ранние сроки от появления первых высыпаний (в 80,0% случаев от 1 до 3 месяцев). Наблюдались активные кожные проявления (выраженная эритема, инфильтрация, шелушение, чувство стягивания кожи, поражение ногтевых пластинок в виде онихогрифоза, подногтевого гиперкератоза и кожи волосистой части головы — «псориатической короны»), наличие длительного субфебрилитета и лимфаденопатии в 100% случаев. У пациентов без лимфотропного герпесвирусного инфицирования основными триггерными факторами развития псориатической эритродермии были злоупотребление алкоголем и обострения хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Наблюдались более длительные сроки развития генерализованного поражения кожного покрова — 3–6 месяцев. Пациенты данной группы характеризовались выраженными субъективными жалобами на зуд, шелушение, болезненность и жжение в местах высыпаний, чувство стягивания кожи, различной сочетанной коморбидной патологией желудочно-кишечного тракта.

Основываясь на полученных данных, пациентам c псориатической эритродермией с наличием лимфотропного герпесвирусного инфицирования проведена стандартная терапия, включающая короткий курс системных глюкокортикостероидов (ГКС) в дозе, не превышающей 30 мг преднизолона в сутки, дезинтоксикационные, гипосенсибилизирующие и антигистаминные препараты, метотрексат 15–20 мг/нед, топические ГКС сильного действия, средства по уходу за кожей. В составе комплексной терапии назначался препарат Панавир (регистрационный № 000229/02–2008), обладающий противовирусным, иммунотропным действием, назначался по 5,0 мл (0,2 мг) в/в струйно с интервалом 48 часов, последующие 3 инъекции в/в струйно с интервалом 72 часа. Дополнительными факторами, обосновывающими назначение препарата Панавир, были: наличие в анамнезе герпесвирусной инфекции, связь обострений псориаза с респираторными вирусными заболеваниями, активация фокальной инфекции, детекция ДНК вирусов семейства Herpesviridae в лимфоцитах периферической крови, повышение абсолютного числа CD4+ лимфоцитов.

После окончания терапии у больных с псориатической эритродермией с установленным лимфотропным инфицированием клиническое выздоровление (PASI 90) достигнуто у 13 больных (65,0%), значительное улучшение (PASI 75) — у 5 пациентов и у двух больных (PASI 50) улучшение кожного процесса. Наблюдалось снижение среднегруппового индекса PASI в 3,6 ± 1,6 раза (63,1 ± 5,8/16,8 ± 1,8), сроки стационарного лечения составили в среднем 25,0 ± 2,0 дня. Период ремиссии больных продолжался в течение в среднем 8,0 ± 2,9 месяца, а частота повторных госпитализаций за последующий 3-летний период наблюдения составила 4,1 ± 0,9.

Анализ иммунологических параметров до назначения лекарственной терапии выявил у больных псориатической эритродермией с лимфотропным герпесвирусным инфицированием достоверно повышеными общее количество лейкоцитов, абсолютное и относительное число ФАН, эозинофилов, абсолютное число нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, в том числе CD3+ лимфоцитов и CD4+ лимфоцитов, абсолютное и относительное число CD16+ лимфоцитов и CD19+ лимфоцитов, уровень комплемента в сыворотке крови, концентрация сывороточных иммуноглобулинов A, M, G, общего E.

Результаты лабораторных тестов после проведенного комплексного лечения с включением иммунотропного препарата Панавир выявили достоверные изменения иммунологических параметров в сторону нормализации показателей (рис. 2).

Медианные значения кинетики иммунологических параметров пациентов с псориатической эритродермией

Так, достоверно снизился уровень общего числа лейкоцитов, абсолютное число нейтрофилов, CD4+ лимфоцитов; повысился уровень IgM в сыворотке крови. На уровне тенденции наблюдалось снижение абсолютного числа лимфоцитов, в том числе CD3+ лимфоцитов, что свидетельствует о снижении активности воспалительного процесса, коррекции нарушений факторов иммунитета у больных псориатической эритродермией с лимфотропным герпесвирусным инфицированием.

Выводы

  1. Лимфотропное герпесвирусное инфицирование у пациентов с псориатической эритродермией встречалась в 2,0 раза чаще (у 41,9% обследованных), чем у больных распространенным вульгарным псориазом (21,1%), при этом наиболее часто детектировалась ДНК ВГЧ 6-го типа (17,6% от числа обследованных), ВЭБ — у 6,8%, ВГЧ 8-го типа — у 4,1% больных, а также сочетанное присутствие ДНК герпесвирусов у 13,5%, при этом ВГЧ 6-го типа и ВЭБ — у 10,8% пациентов, тогда как у больных распространенным вульгарным псориазом ДНК ВГЧ 6-го и 8 го типа, ВЭБ детектировались у единичных больных, а сочетания вирусов у 7,9%.
  2. Разработанный и апробированный метод комплексной терапии с включением отечественного иммунотропного препарата с противовирусным действием у больных псориатической эритродермией с установленным наличием лимфотропного герпесвирусного инфицирования позволил добиться клинического выздоровления с регрессом индекса PASI на 90% от исходного у 65,0% больных, значительного улучшения с уменьшением индекса PASI на 75% — у 25,0% больных; удлинения сроков клинической ремиссии до 8,0 ± 2,9 месяца, профилактирования формирования ятрогенных осложнений; достигнутая клиническая результативность терапии сочеталась с позитивными сдвигами лабораторных критериев активности системного иммунного воспаления, в том числе показателей клеточного иммунитета.
  3. Установлена рациональность детекции ДНК герпесвирусов 6-го, 8-го типов и ВЭБ в лимфоцитах периферической крови (методом ПЦР) у больных псориатической эритродермией, а при выявлении целесообразно включение препарата иммунотропного противовирусного действия для предотвращения развития и рецидивирования эритродермического состояния у больных псориазом.

Литература

  1. Молочков В. А. и др. Псориаз и псориатический артрит. М., 2007. 300 с.
  2. Gudjonsson J. E., Elder J. T. Psoriasis: epidemiology // Clin. Dermatol. 2007; 25 (6): 535–546.
  3. Кубанова А. А., Мартынов А. А., Бутарева М. М. Стационарзамещающие технологии в оказании специализированной медицинской помощи больным дерматозами // Вестник дерматологии и венерологии. 2011; 2: 8–12.
  4. Ramin T. Prevalence of psychiatric disorders in psoriatic patients: A survey study/2-nd World psoriasis & Psoriatic arthritis conference 2009, Stockholm, June 24–28, abstracts. P. 12.
  5. Клинические рекомендации. Дерматовенерология / Под ред. А. А. Кубановой. М.: Дэкс-Пресс, 2007. 300 с.
  6. Fraga N. A. et al. Refractory erythrodermic psoriasis in a child with an excellent outcome by using etanercept // An Bras. Dermatol. 2011; 4 (1): 144–147.
  7. Elder L. et al. The association between smoking and the development of psoriatic arthritis among psoriasis patients // Ann. Rheum. Dis. 2012; 71 (2): 219–224.
  8. Rosenbach M. et al. Treatment of erythrodermic psoriasis: from the medical board of the National Psoriasis Foundation // J. AM. Acad. Dermatol. 2010; 62 (4): 655–662.
  9. Wang T. S., Tsai T. F. Clinical experience of ustekinumab in the treatment of erythrodermic psoriasis: A case series // J. Dermatol. 2011; 38 (11): 1096–1099.
  10. Хамаганова И. В. Современные подходы к диагностике и терапии псориаза // Лечащий Врач. 2006; 5: 50–54.
  11. Neimann A. L. et al. Prevalence of cardiovascular pisk factors in patients with psoriasis // Br. J. Dermatol. 2006; 55 (5): 829–835.
  12. Finlay B., McFadden G. Antiimmunology: evasion of the host immune system by bacterial and viral pathogens // Cell. 2006; 124: 767–782.
  13. Исаков В. А., Архипова Е. И., Исаков Д. В. Герпесвирусные инфекции человека. СПб, 2006. 150 с.
  14. Соколова Т. Ф., Минаков Е. Ю., Долгих Т. М. Изучение иммунофенотипа лимфоцитов у пациентов с микст-инфекцией, вызванной вирусами семейства Herpesviridae // Медицинская иммунология. 2005; 6: 433–436.
  15. Kitra-Roussou V. Human herpesvirus 6, 7, 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8) in haematopoietic stem cell transplantation // Haema. 2004; 7 (1): 76–81.
  16. Samoud S. High prevalence of human herpes virus 8 infection in psoriasis/10 th International Congress of Dermatology 2009, Prague, May 20–24, abstracts. P. 358.
  17. Кунгуров Н. В. и др. Алгоритмы терапии больных псориазом различной степени тяжести // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2013; 27 (VIII): 20–29.
  18. Казмирчук В. Е., Мальцев Д. В. Рекомендации по лечению герпесвирусных инфекций человека // Украин. мед. журн. 2012; 5 (91): 37–43.
  19. Lünemann J. D. Epstein-Barr virus in multiple sclerosis: A continuing conundrum // Neurology. 2012; 78 (1): 11–12.
  20. Махнева Н. В., Косяков Н. П., Мезенцева М. Б., Потапова Л. А. Вирус герпеса 8-го типа и его роль в патологии человека // Вопросы вирусологии. 2009; 6: 18–23.

Я. В. Кащеева1, кандидат медицинских наук
Н. Н. Филимонкова, доктор медицинских наук
М. М. Кохан, доктор медицинских наук, профессор

ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург

1 Контактная информация: yan-kashheeva@yandex.ru